Болезни с наследственной предрасположенностью

Исходным фактором, определяющим развитие любого признака, является генотип. Особенности генотипа организма формируются в момент оплодотворения, однако степень последующего развития некоторых признаков в значительной степени зависит от внешних факторов, воздействующих на организм во время его развития.

У человека наследование большинства нормальных и патологических признаков (в том числе заболеваний и врожденных пороков развития) не соответствуют четким менделеевским закономерностям. В медицине давно известен факт, что определенные заболевания, такие как гипертоническая болезнь, шизофрения, некоторые формы сахарного диабета, бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка, атеросклероз, врожденные пороки развития и многие другие чаще возникают у родственников больных, чем в популяции.

При рассмотрении законов Г. Менделя не учитывалось влияние среды, поскольку полагали, что в случаях моногенного наследования быть или не быть признаку зависло только от того, наследует или не наследует организм соответствующую генетическую конституцию. Болезни с наследственной предрасположенностью отличаются от генных болезней тем, что для своего проявления они нуждаются в определенных факторах окружающей среды. Наследственная предрасположенность к различным заболеваниям может иметь различную генетическую основу. В некоторых случаях наследственная предрасположенность определяется одним единственным мутантным геном, в других – формируется при совместном действии нескольких генов. В первых случаях говорят о моногенной предрасположенности; во вторых случаях – о полигенной основе заболевания.

Моногенные болезни с наследственной предрасположенностью характеризуются тем, что предрасположенность к развитию заболевания определяется только одним мутантным геном. К настоящему времени известно более 40 генов, мутации которых могут вызывать болезни при действии «проявляющих» факторов среды, специфичных для каждого гена.

Такие воздействия могут быть связаны с физическими, химическими, в том числе с лекарственными препаратами, и биологическими факторами. Без воздействия специфического (разрешающего) фактора даже при наличии в генотипе мутантного гена заболевание не развивается. Если индивид не обладает подобной мутацией, но подвержен влиянию специфического фактора среды, заболевание также не развивается. Приведенная схема иллюстрирует возможные варианты при моногенной предрасположенности.

Становится понятным, почему у больных с наследственной предрасположенностью удается изменить характер патологического процесса, изменяя условия среды. Например, при наследственном моногенном заболевании – галактоземии – организм ребенка не в состоянии нормально использовать галактозу. В обычных для ребенка условиях внешней среды, т.е. при кормлении материнским или коровьим молоком, ребенок получает галактозу в составе молочного сахара. Именно поэтому обычное вскармливание ребенка с галактоземией приводит к развитию слабоумия, поражению печени и глаз. Если же галактозу исключить из питания, то дети, несмотря на аномальную генетическую конституцию (гомозиготы по мутантному аллелю), могут нормально развиваться. В случае галактоземии, как и в случаях других моногенных заболеваний (например, фенилкетонурии), аномальная генетическая конституция в строгом смысле только предрасполагает организм к заболеванию.

Другим показательным примером является дефицит α₁-антитрипсина. α₁-антитрипсин – это гликопротеин, являющийся ингибитором ряда протеолитических ферментов, в том числе находящихся в лейкоцитах. Синтез данного фермента происходит в печени. Дефицит α₁-антитрипсина обнаруживается у гомозигот по редкому рецессивному аллелю (ZZ). При воспалительных процессах в случаях недостаточности данного фермента протеолитическая активность лейкоцитов значительно повышена, что приводит к поражению тканей легкого (аутолиз). Постепенно стенки альвеол разрушаются, и развивается эмфизема легких. Курение особенно опасно для этих индивидов, поскольку никотин резко снижает активность α₁-антитрипсина. У гомозиготных индивидов, которые воздерживаются от курения и избегают воздействия различных внешнесредовых факторов, раздражающих бронхи, заболевание может и не развиться или проявиться значительно позднее.

Приведенные примеры свидетельствуют, что организм с генетической конституцией, способной реализоваться в болезнь, но не испытывающий влияния соответствующих (разрешающих) факторов среды, не заболевает.

Полигенные болезни с наследственным предрасположением определяются сочетанием аллелей нескольких генов. Любой из генов, входящих в «комплекс предрасположенности», как правило, оказывают малое, но суммирующееся влияние на формирование предрасположенности. Подобное влияние называется аддитивным (англ. аdditive – добавка). Для проявления заболевания необходимо также как и при моногенных заболеваниях с наследственной предрасположенностью воздействие определенных внешних факторов среды. Такие болезни называются мультифакториальными.

В отличие от моногенных заболеваний анализ родословных людей с мультифакториальными заболеваниями не позволяет диагностировать болезни с наследственным предрасположением. Анализ показывает, что соотношение здоровых и больных, как правило, не соответствует менделеевскому расщеплению, так как для возникновения данных болезней необходимо действие факторов внешней среды. Очевидно, что разные индивиды даже в рамках одной родословной подвержены воздействию различных факторов среды.

В отличие от моногенных болезней, при которых ген находит свое фенотипическое выражение в альтернативной характеристике признака, при мультифакториальной патологии наследуемые признаки являются количественными. Они характеризуются непрерывным рядом значений при переходе от здоровых людей к больным. Например нельзя провести резкой границы между значениями величины артериального давления в группе больных гипертонической болезнью и среди здоровых людей. В то же время, распределение индивидуумов в популяции по содержанию фенилаланина, признака контролируемого моногенно, характеризуется как два самостоятельных распределения, то есть является бимодальным. Указанная фундаментальная особенность мультифакториальных болезней обусловливает значительное многообразие клинических проявлений при этой патологии. Заболевания варьируют от субклинических форм до случаев тяжелой патологии. 90% всех хронических неинфекционных заболеваний представлены мультифакториальными болезнями.

По многим признакам в населении отмечается непрерывный ряд переходов от минимальных значений признака до максимальных его величин. Большинство людей относятся к средней части распределения и только очень незначительное число попадают в крайние части (как слева, так и справа от средней части). Признаки, для которых характерен подобный тип распределения, обусловлены совместным действием многих генов и многих факторов среды.

Рис.1. Мультифакториальное наследование в сочетании с пороговым эффектом. Подверженность заболеванию в общей популяции имеет нормальное распределение; индивиды справа от порога поражены болезнью. По оси абсцисс – степень предрасположенности, по оси ординат - число лиц. Заштрихованная часть - больные.

В медицине известен целый ряд аномалий и различных заболеваний, в отношении которых допускают, что они возникают у лиц с мультифакториальным предрасположением, превышающим некоторый порог. Для подобных патологических состояний отмечается более высокая частота у близких родственников по сравнению с общей популяцией, зависимость величины риска заболевания от степени родства с заболевшим и тяжестью заболевания пробанда. Как правило, в родословных пробандов не наблюдается характерного для моногенных заболеваний распределения больных и здоровых (рис. 1).

Для мультифакториальных заболеваний можно утверждать, что индивиды, расположенные левее от линии порога, распределены по отдельным генетическим классам (в зависимости от генетической конституции). Если в классах, расположенных в левой части кривой, болеет очень небольшая доля лиц, то мере сдвига вправо частота больных увеличивается вплоть до подавляющего большинства в крайней правой части кривой. Это означает, что при низкой генетической предрасположенности для развития заболевания необходимо очень неблагоприятное сочетание многих средовых факторов. При высокой генетической предрасположенности заболевание способно развиваться как бы без видимых предрасполагающих воздействий среды (рис. 2).

Использование близнецового метода является важным условием не только для доказательства значения наследственных факторов в возникновении заболеваний, но и для оценки влияния наследственности и среды на формирование признака или возникновения заболевания. Внутрипарное сходство близнецов (т.е. похожесть друг на друга) в отношении какого-либо признака носит название конкордантности. В таблице приведен перечень некоторых заболеваний, для которых с помощью близнецового метода выявлена генетическая основа.

Признак	Близнецы	Конкордантность (%)	Отношение конкордантностей МЗ/ДЗ
Косолапость	МЗ ДЗ	22,9 2,3	10,0
Расщелина губы и неба	МЗ ДЗ	29,6 4,7	6,4
Ишемическая болезнь сердца	МЗ ДЗ	19,0 8,5	2,4
Диабет	МЗ ДЗ	55,8 11,4	4,9
Псориаз	МЗ ДЗ	61,0 13,0	4,7
Туберкулез	МЗ ДЗ	51,6 22,2	2,3
Корь	МЗ ДЗ	97,4 94,3	1,03

Для всех перечисленных заболеваний конкордантность монозиготных близнецов выше конкордантности дизиготных близнецов, что свидетельствует о мультифакториальной природе, то есть об участии генетических факторов в их возникновении, но сама по себе высокая конкордантность еще не свидетельствует об участии генетических факторов в подверженности. Для подобного вывода необходима значимая разность между показателями конкордантности монозиготных и дизиготных близнецовых пар. Например, конкордантность моно- и дизиготных близнецов по заболеванию корью весьма высоки, однако отношение конкордантностей почти равно единице, что указывает на отсутствие генетической компоненты в предрасположенности к данному заболеванию в отличие от подверженности к другому инфекционному заболеванию – туберкулезу.

Возникновение широко распространенных заболеваний, которые вносят наибольший вклад в заболеваемость, инвалидизацию и смертность населения, определяется взаимодействием наследственных факторов и разнообразных факторов внешней среды. Эту многообразную группу патологий называют болезнями с наследственным предрасположением или мультифакториальной патологией. В основе наследственной предрасположенности к болезням лежит большое генетическое разнообразие (генетический полиморфизм) популяций человека по ферментам, структурным, транспортным белкам и антигенным системам.

Результаты изучения генетических основ болезней с наследственным предрасположением способствовало идентификации (выявлению) главных генов предрасположенности к конкретным заболеваниям и позволило оценить патогенетическую значимость продуктов подобных генов, например, генов, контролирующих рецепторов различных нейромедиаторов, холестерина, иммуноглобулина Е, фактора VIII свертывания крови и другие. Это может оказаться решающим в разработке и внедрении принципиально новых методов профилактики и лечения таких распространенных заболеваний, как онкологическая патология, бронхиальная астма, сахарный диабет, гипертоническая болезнь и многие другие, широко распространенные заболевания.