Связь между фармакологической активностью, электронными свойствами и константами ионизации.
Существенную роль в способности соединений проникать к биологической мишени и связываться с ней играют их кислотность и основность. В составе молекул многих БАВ есть кислотные и основные центры. Как правило, это слабые кислоты и основания, равновесие между ионизированной и неионизированной формами которых характеризуется константой ионизации Ка. Экспериментально Ка определяют, используя методы потенциометрического титрования, кондуктометрию, рН-метрию, ИК и ЯМР спектроскопию.
Ф1 Константа Ка для равновесий типа
АН = А- + Н+ для ионизации кислот НА
(константа ионизации кислот) Ка = [Н+] [А-] / [АН]
AcOH = H+ + AcO- Ka = [H+] [AcO-] / [AcOH]
Ф2 Для ионизации оснований А АН+ = А + Н+
(константа ионизации оснований) Ка = [А] [Н+] / [АН+]
CH3NH3+ = CH3NH2 + H+ Ka = [H+] [CH3NH2] / [CH3NH3+]
Ф3 Для удобства кислотность и основность выражаются величиной
рКа = - lgКа
pH = - lg [H+]
pKa = pH + lg[AcOH] – lg[AcO-]
pKa = pH + lg[CH3NH3+] – lg[CH3NH2]
Введение в молекулу органической кислоты электроноакцепторных заместителей приводит к увеличению ее кислотности, а электронодонорных заместителей – к снижению кислотности. Для оснований картина обратная. Электроноакцепторы дают снижение, а электронодоноры повышение основности. Т.о., варьируя заместители в кислотах и основаниях, можно управлять степенью их ионизации, что весьма важно для проявления биологической активности, в частности, за счет различного взаимодействия с мембранами нейтральных и ионизированных молекул.
Ф4 Важной характеристикой кислот и оснований является степень их ионизации при определенных значениях рН раствора, которая рассчитывается по уравнениям:
Для кислот 100/1+10(рКа –рН)
Для оснований 100/1+10(рН – рКа)
Попытки связать степень ионизации с биологической активностью привели к выводу, что 1) существует множество факторов, определяющих биологическое действие, и 2) что связь фармакологической активности с а) липофильностью, б) электронными эффектами заместителей, в) стерическими факторами, зависящими от объема молекулы, можно выразить в виде следующего уравнения:
Ф5
lg (1/С) = K1lgP - K2(lgP)2 + K3σ + K4 Es + K5
где
С – концентрация препарата, вызывающая стандартную биологическую реакцию;
Р – коэффициент распределения препарата между жировой и водной фазами (в настоящее время принято измерять коэффициенты распределения с использованием октанола в качестве жировой фазы);
К1, К2, …К5 – константы;
σ – константы заместителей, определяющие их электронодонорные или электроноакцепторные свойства;
Es – cтерическая константа, зависящая от объема молекулы.
Депонирование ( отложение лекарственных веществ в организме), выведение, метаболизм.
По пути следования лекарственного вещества к месту действия происходит частичная потеря его по различным причинам. Поступающие в организм вещества задерживаются в различных местах – а) депонируются, причем место депонирования зависит от структуры соединения:
Ф6 Нейтральные молекулы депонируются в липидах
1. Катионы, в основном, в рибонуклеиновых кислотах и гликопротеинах
2. Анионы – в альбумине.
Ф7 Одним из путей потерь лекарственных препаратов в организме является его б) выведение. Как правило, в неизменном виде препараты выводятся из организма лишь частично – перед выведением часто имеет место трансформация препаратов за счет 1) гидролиза, 2) окисления, 3) восстановления, 4) различных ферментативных процессов.
Ф8 В очень редких случаях такие процессы протекают лишь в незначительной степени. Например, ноотропный препарат пирацетам (ноотропил), в основном, выводится из организма неизменным.
Ф9 Выведение лекарств происходит различными путями:
Ф10 При выведении с мочой для характеристики процесса употребляется специальный параметр – почечный клиренс
Cl = Cu · v / Cp
где Cu – концентрация вещества в моче, мкг/мл,
Cp - концентрация вещества в крови, мкг/мл,
v - скорость мочеотделения, мл/мин.
Скорость выведения лекарств почками существенно зависит от связывания их белками плазмы крови. Из крови многие вещества попадают в печень, где они частично подвергаются биотрасформации, и в неизменном виде и/или в виде метаболитов (в том числе и конъюгатов) выводятся с желчью или возвращаются в кровь. Выделившиеся в кишечник с желчью вещества могут выделяться с калом или метастабилизироваться ферментами кишечника.
Другие пути выведения: с выдыхаемым воздухом, слюной, потом, слезами.
Однако важнейшее направление потерь препаратов – это химическая инактивация – метаболизм. Условно пути метаболизма делят на метаболические процессы I и II фазы.
В I фазе – метаболическая трансформация – в результате различных ферментативных процессов исходные препараты превращаются в более гидрофильные соединения. В числе наиболее значимых процессов находятся 1) окислительные процессы, 2) дезаминирования, 3) гидроксилирования с образованием спиртов и фенолов, 4) О- и N-дезалкилирования.
Примеры.
1) Дезалкилирование под действием окислительных ферментов – моноаминооксидазы (МАО) и диаминооксидазы (ДАО):
RCH2NH2 + H2O + O2 = RCHO + H2O2 + NH3
2) Метаболизм углеводов и липидов. Главная фаза метаболизма углеводов – гликолиз. Гликолизу подвергается гликоген – животный крахмал является основным запасом глюкозы в организме. Гликолиз состоит из 11 стадий, на каждой используется свой фермент. В результате при окислении одной молекулы глюкозы образуется 2 молекулы АТФ – аденозинтрифосфата, являющегося главным аккумулятором химической энергии, ее универсальным переносчиком.
3) Окислению подвергается толуол до бензилового спирта, который затем окисляется до бензойной кислоты, последняя соединяется с глицином, давая бензоилглицин (гиппуровая кислота хорошо растворяется в воде, поэтому хорошо выводится с мочой)
4) Окисление заместителей в барбитурате при С5
5) Окисление этанола
6) Восстановлению подвергаются отдельные лекарственные вещества (левомицетин, нитразепам). Происходит это под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и других ферментов
Левомицетин (антибиотик широкого спектра действия)
7) Гидролизу подвергаются сложные эфиры (новокаин, атропин, ацетилсалициловая кислота) и амиды (новокаинамид) при участии эстераз, карбоксиэстераз, фосфатаз и др.)
После образования в процессе I фазы метаболизма соединений, имеющих активные функциональные группы (OH, NH2, COOH и др.), во II фазе происходит конъюгация с участием этих групп, приводящая к еще более гидрофильным системам, которые быстро выводятся с мочой.
Конъюгация – это биосинтетический процесс, сопровождающийся введением в лекарственное вещество или его метаболиты ряда химических группировок. Так, например, могут происходить процессы
Метилирования (гистамин)
Ацетилирования (сульфаниламиды)
Взаимодействия с глюкуроновой кислотой.
В процессах конъюгации участвуют многие ферменты.
Примеры образования некоторых конъюгатов.
1) Метилирование – введение СН3 - группы
Гистамин N-метилгистамин
2) Ацетилирование (взаимодействие с остатком уксусной кислоты)
Сульфаниламид Ацетилсульфаниламид
3) Взаимодействие с глюкуроновой кислотой
Салициловая β-глюкуроновая о-карбоксифенил- о-оксибензоил-
кислота кислота глюкуронид глюкуронид
Конъюгация следует за предшествующей ей метаболической трансформацией, либо она может быть единственным путем превращения веществ.
При метаболической трансформации и конъюгации вещества переходят в более полярные и более водорастворимые метаболиты и конъюгаты. Это 1) благоприятствует их дальнейшим химическим превращениям, если они необходимы, 2) способствует их выведению из организма. В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарственные средства обычно теряют свою биологическую активность.
Т.о. эти процессы лимитируют во времени действие лекарственных веществ.
В отдельных случаях химические превращения лекарственных средств в организме могут приводить к
1) повышению активности образующихся соединений
2) повышению токсичности
3) изменению характера их действия
4) превращению одного активного вещества в другое.
Пример. Фторафур превращается в известный противоопухолевый препарат – 5-фторурацил
Фторафур 5-фторурацил