Научная обоснованность исследования

Проект исследования не может быть этичным, если он не явля­ются научно обоснованным. Плохо спланированное исследование подвергает участников риску или по крайней мере причиняет им некоторое неудобство без какой-либо явной пользы. Это означает, что всякое предложение по проведению исследования должно про­ходить научную оценку. Такая оценка должна установить, имеется ли ясная и на первый взгляд полезная гипотеза, подлежащая про­верке, а также убедиться, что предложенная схема исследования позволит получить искомый результат. Если проект поддерживает­ся солидными фондами, финансирующими исследования, такая оценка в обязательном порядке проводится перед присуждением гранта. Если же исследование финансируется на коммерческой ос­нове (например, фармацевтическими компаниями), должна быть произведена независимая оценка исследовательской заявки, в ходе которой должно быть определено, будет ли в ходе исследования получена какая-либо полезная и новая информация, а также то, не предлагается ли в качестве «исследования» фактическое проведе­ние маркетинга (направленное, например, на привлечение внима­ния врачей общей практики к конкретной марке лекарств). В том случае, когда исследовательский проект осуществляется отдельным индивидом без обращения к какой-либо сторонней финансирую­щей организации, научная оценка будет составной частью решения о том, есть ли какие-либо этические возражения против его реали­зации. В лучшем случае плохо спланированное исследование при­водит к пустым тратам времени его участниками, а в худшем под­вергает людей неоправданному риску. Нет сомнений, что плохая наука — это и плохая этика.

Даже если исследовательский проект научно обоснован, он мо­жет быть неоправданным. В некоторых случаях исследование мо­жет быть лишь повторением уже известного. В других случаях мо­жет быть неочевидно, получит ли какое-то применение и принесет ли кому-нибудь пользу искомая информация. Поэтому в отноше­нии каждого предлагаемого исследования нужно задаваться вопро­сом: что мы потеряем, если данный проект не будет осуществлен? Этот вопрос не следует понимать в слишком узком, прагматичес­ком смысле. Многие исследования вносят вклад в фундаменталь­ное научное понимание процессов, не принося немедленно ника­кой очевидной выгоды. Тем не менее именно на подобных хорошо изученных основаниях будут строиться в дальнейшем практичес­кие приложения науки. Однако всегда, когда речь идет об участии людей, важно избегать исследований, которые будут тривиальны­ми, не имеющими в перспективе никакой значимости, и бесцель­ными. Отметим еще раз, что надлежащая научная оценка может определить соотношение предлагаемого исследования с другими работами в этой области и с перспективными направлениями развития науки.

Областью, в которой особенно трудно определить научную обо­снованность, являются качественные исследования. В таком иссле­довании может и не быть гипотезы как таковой. Тем не менее име­ется обширная литература о природе качественного подхода, которая может быть использована, чтобы сформулировать принципы оцен­ки обоснованности предлагаемого исследования.

Литература:

1.Биоэтика: учебник/под ред. П.В. Лопатина. – 4-е изд. – М., 2009. – 272 с.

2. А. Кэмпбелл, Г. Джиллетт, Г. Джонс, Медицинская этика: Пер. с англ.:Учеб.пос./Под ред. Ю.М. Лопухина, Б.Г. Юдина. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2007. – 400с.

Контрольные вопросы:

1. Исследовательская этика.

2.. Научная обоснованность исследования.

Лекция № 2.

Тема: смерть и умирание.

Цель: Формирование представления о смерти и умирании.

Большинство западных стран сейчас принимают в качестве кри­териев смерти человека критерии смерти мозга. Эти критерии вклю­чают отсутствие движения век, отсутствие вербальной или мотор­ной реакции на боль, потерю стволовых рефлексов {реакции зрачка, роговичных рефлексов, тепловых реакций на вестибулярную сти­муляцию, рефлекторного кашля и гиперкапнии — реакции на по­тушенное содержание двуокиси углерода в крови) (см. главу И). Эти критерии указывают не только на отсутствие у пациента ум­ственной или сознательной активности, но и на утрату значимых функций на всех уровнях активности мозга. Полное отсутствие вы­шеперечисленных реакций в сочетании с убедительными свидетель­ствами необратимых структурных повреждений мозга означает, что данный человек больше никогда не придет в сознание. Мы прини­маем ту точку зрения, что цель медицинского вмешательства и ле­чения, направленного на спасение жизни, состоит в том, чтобы принести пользу пациенту (т.е. вызвать в состоянии пациента такие изменения, которые теперь или в будущем он сочтет имеющими смысл). Очевидно, что человеку, который находится в состоянии, описанном выше, не может принести пользу ничто происходящее с его телом. На самом деде поддержание существования пациента в таком состоянии подразумевает, что нет существенной разницы между обезглавливанием (или полной утратой мозговых функций) и ампутацией конечности или какого-либо другого органа тела, а этому никто из нас не верит. Из этого следует, что после смерти мозга пациента мы можем прекратить усилия по поддержанию его существования. Однако клинические ситуации не всегда так одно­значны, как те, где мы диагностируем смерть мозга.

Гораций, студент, 22 года, серьезно пострадал во время дорожно-транспортного происшествия. Со времени травмы прошло 3 месяца, и Гораций до сих пор нахо­дится в устойчивом вегетативном состоянии (УВС; Persistent Vegetative State — PVS). Он может глотать, дышит, усваивает питательные вещества, моргает, иногда открывает глаза и вращает ими (но синхронизации и фокусировки взгляда нет). Жизнь в нем поддерживается посредством назогастральной трубки и периодического лече­ния антибиотиками для предотвращения инфекции дыхательных путей. Но нет ни электроэнцефалографических, ни клинических признаков активности коры его го­ловного мозга.

УВС — это клиническое проявление смерти высшего мозга. У пациентов в этом состоянии нет никакой умственной активности, они не видят снов, не думают, не воспринимают впе­чатления от внешнего мира, потому что у них не функционирует необходимый для этого неврологический базис [Президентская ко­миссия по изучению этических проблем в области медицины и био­медицинских и поведенческих исследований (President's Commission for the Study of Ethical Problems in Medicine and Biomedical and Behavioral Research), 1983; Gillett, 1990]; это означает, что они пол­ностью отрезаны от мира и от других людей. Они в буквальном смысле «не присутствуют здесь». Кроме того, существуют надеж­ные свидетельства того, что если диагноз УВС поставлен правиль­но, то выздоровление невозможно. Поэтому точность в постановке диагноза здесь чрезвычайно важна; были случаи, когда пациенты, которым ошибочно был поставлен этот диагноз, будучи подвергну­ты интенсивной реабилитации, через несколько недель, месяцев или лет все же «пробуждались».

Многосторонняя группа специалистов по УВС (Multi-Society Task Force for PVS, 1994) выдвинула следующие критерии для диагнос­тики вегетативного состояния:

• отсутствие свидетельств осознания себя или окружающего мира и неспособность взаимодействовать с другими людьми;

• отсутствие свидетельств устойчивого, воспроизводимого, це­ленаправленного или произвольного поведения в ответ на визуальные, слуховые, тактильные или болевые стимулы;

• отсутствие свидетельств понимания или использования речи;

• перемежающееся бодрствование, проявляющееся в наличии циклов сон-бодрствование;

• достаточная сохранность гипоталамических и стволовых ав­тономных функций, позволяющая поддерживать существова­ние в условиях врачебного вмешательства и сестринского ухода;

• недержание кала и мочи;

• различная степень сохранности черепно- и спинномозговых рефлексов.

Хотя эти критерии указывают на очень тяжелое состояние, па­циенты в УВС могут двигать туловищем или конечностями бес­смысленным образом, а иногда у них на лице появляется улыбка или текут слезы. Они способны даже издавать ворчание или крики. За этой моторной активностью, однако, нет сознания в психологи­ческом смысле этого слова. У многих пациентов в вегетативном состоянии сохраняется нормальная регуляция зрительных рефлек­сов, так же как и врожденные рефлексы: рвотный рефлекс, кашель, сосание и глотание, а также функционирование желудочно-кишеч­ного тракта. Сохранение последней функции во многих случаях позволяет поддерживать существование пациентов в УВС в течение длительного времени. Достаточно распространено пребывание в УВС на протяжении 5, 10 или 20 лет; наиболее длительный срок из изве­стных случаев — 37 лет.

УВС существенно отличается от coma vigilante, бодрствующей комы или синдрома «запертости», при котором кора головного мозга не повреждена. Эти пациенты способны воспринимать окружаю­щий мир, понимают речь, но у них утрачен произвольный контроль над всеми моторными функциями (кроме, как правило, движений глаз). В состоянии «запертости» мозг проявляет активность, регист­рируемую ЭЭГ по типу бодрствования; у пациента происходит ак­тивная корковая обработка поступающей информации, иногда па­циент может вступать в эффективное общение с окружающими посредством движений глаз. Жертва такого состояния, Жан-Доми­ник Боби (Jean-Dominique Bauby), выразительно описал свой опыт В книге «Водолазный колокол и бабочка» («The Diving-bell and the Butterfly»), надиктованной исключительно движениями глаз: «Сознание парализованного от головы до пят пациента сохранно, он заточен в своем теле, не способен шевелиться или говорить. Для меня единственный способ общения — моргать левым глазом... Мои ноги болят, голова весит тонну... Какой-то огромный невидимый водолазный колокол держит меня в плену...» (Bauby, 1997).

Ясно, что «запертого» пациента следует воспринимать как нахо­дящегося в состоянии трагической беспомощности в отличие от пациента в УВС, про которого трудно говорить, что его личность (в отличие от просто биологического организма) все еще здесь. Дей­ствительно, родственники пациентов в УВС часто спрашивают: «Но ведь его же тут уже нет, не правда ли?» Представляется поэтому, что мы не несем моральной обязанности продлевать жизнь пациен­та в УВС, так как живыми сохраняются только биологические остатки личности и нет того субъекта, которому могла бы быть полезна наша забота. В настоящее время общепринятая юридическая позиция состоит в том, что если диагноз УВС поставлен с определенностью, то не будет противозаконным прекращение использования искус­ственных средств поддержания жизни, в частности, назогастрального зонда. Именно это следует из решения палаты лордов по делу Энтони Блэнда, который оказался в УВС после трагедии на фут­больном стадионе Хиллсборо 15 апреля 1989г. Спустя 3,5 года па­лата лордов признала, что поддержание существования Блэнда не является соблюдением его лучших интересов, и было принято ре­шение прекратить введение воды и пищи. Однако необходимо от­метить, что каждый из аналогичных случаев требует отдельного судебного решения.

Случай Энтони Блэнда и подобные ему подкрепляют ту точку зрения, что следует принять неокортикальное, а не стволовое опре­деление смерти (см. главу 11). Согласно этому определению, смерть считается наступившей тогда, когда кора головного мозга повреж­дена настолько, что человек никогда не выйдет из глубокой комы, наблюдаемой, в частности, при УВС (Gillett, 1985, 1986). Утвержда­ется, что мы можем считать жизнь человека закончившейся, если он вошел в состояние необратимой комы, даже несмотря на то, что иллюзия, будто он все еще жив, может сохраняться и поддержи­ваться в течение некоторого времени.

Важную роль сыграло дело мистера Л., рассматривавшееся судом в Новой Зеландии. Суд решил, что тот же аргумент об отсут­ствии пользы для пациента в УВС применим и к пациенту, кото­рый находился в сознании и предположительно мог видеть предметы, но был постоянно и полностью не способен взаимодействовать с окружающими и не мог жить без искусственной вентиляции (Gillel et al., 1995). На основании некоторых высказываний, сделанных пациентом, когда он еще был дееспособен, судья решил, что не будет нарушением закона, если бригада, обслуживающая пациента, отключит аппарат искусственной вентиляции и позволит ему уме­реть. Этот прецедент существенно расширил круг ситуаций, в кото­рых возможно принятие решений о прекращении лечения, хотя по одной из интерпретаций решающим фактором при этом осталась оценка с точки зрения существенной пользы для пациента.

Позднее в Новой Зеландии рассматривалось дело мистера Г. Ему дали возможность умереть путем прекращения искусственной по­дачи воды и пищи. Основанием послужило то, что суд счел продол­жение жизни в состоянии, близком к УВС, в котором пациент ока­зался после тяжелой травмы головы и недостатка кислорода, не несущим ему никакой пользы (Peart, Gillett, 1998). Это решение основывалось на 3 доводах:

1) эксперты — неврологи и нейрохирурги — единодушно засви­детельствовали, что у мистера Г. нет шансов на заметное улуч­шение, и прекращение лечения представляется разумным (ра­циональные практические соображения);

2) ни один человек в здравом уме не захотел бы продолжать жить в подобном состоянии (объективная оценка наилучших инте­ресов);

3) такое решение представлялось наиболее совпадающим с его пожеланиями и установками до получения травмы, когда он говорил, что ему не хотелось бы, чтобы его жизнь в таком состоянии продлевалась (субъективное решение о наилучших интересах).

Эти соображения полностью соответствуют тому, что мы пред­лагали в качестве стандарта существенной пользы, которому долж­но отвечать любое медицинское вмешательство: оно с наибольшей вероятностью должно приводить к «результату, который пациент в настоящее время или в будущем счел бы полезным».

Проблема результатов приводит к понятию риска неприемлемо тяжелого положения (РНТП). Оно относится к тому, что результат вмешательства, направленного на спасение пациента, перенесшего тяжелый инсульт, может привести его в состояние, которого он сам себе никогда бы не пожелал, будь у него выбор. Понятие РНТП восходит к Гамлету, который рассматривал возможность самоубий­ства как способа избегнуть моральной дилеммы, связанной с убий­ством его отца, последующей женитьбой дяди на его матери и его восхождением на трон. Он, однако, понимает, что самоубийство может и не дать ему желанного забвения, а вместо этого погрузить его в мучительный сон, в котором эта дилемма будет постоянно его преследовать. В случае пациента, который некомпетентен сделать выбор между здоровой жизнью, жизнью в неприемлемом состоя­нии и смертью, понятие РНТП напоминает нам о ложной дихото­мии между жизнью и смертью, которая может привести к мысли, будто любой шанс на жизнь лучше, чем отсутствие шансов. Для многих пациентов риск оказаться в неприемлемо тяжелом положе­нии делает поиск возможностей спасения гораздо менее привлека­тельным, чем могло бы показаться на первый взгляд.

Во многих развитых странах, которые сталкиваются с проблема­ми, порождаемыми современной интенсивной терапией, эти воп­росы стали предметом серьезного обсуждения. Многие коммента­торы полагают, что разрешение прекращать поддерживающее жизнь лечение в описанных нами случаях представляет опасный шаг, по­скольку мы пересекаем границу между прекращением лечения и активной эвтаназией.

Литература:

1.Биоэтика: учебник/под ред. П.В. Лопатина. – 4-е изд. – М., 2009. – 272 с.

2. А. Кэмпбелл, Г. Джиллетт, Г. Джонс, Медицинская этика: Пер. с англ.:Учеб.пос./Под ред. Ю.М. Лопухина, Б.Г. Юдина. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2007. – 400с.

Контрольные вопросы:

1.Устойчиво-вегетативное состояние.

2. Критерии для диагностики вегетативного состояния

Лекция № 3.

Тема: Этические проблемы медицинской генетики и генной инженерии.

Цель: Формирование представления о этических проблемах медицинской генетики.

Генетической инженерии, которая много лет является источником вдохновения для захватывающей научной фантастики и пугающих футуристических сценариев. С генетической инженерией нередко ассоциируются возможности манипулировать самой человеческой природой, и потому на ней концентрируются опасения людей по поводу будущих злоупотреблений достижениями науки. По мне­нию многих, она идет туда, где люди никогда не были и куда им не стоит идти.

Для многих это, возможно, будет неожиданностью, но идея ген­ной терапии не нова. О ее возможности стали говорить еще в 60-е го­ды XXвека, хотя ни техники, ни идей, необходимых для ее развития, тогда еще не было. Необоснованные практики также способствовали тому, чтобы отложить эти теории до лучших вре­мен (Culver, 1993).

По состоянию на сегодняшний день генетика человека не столь монолитна, как кажется. Генетические технологии простираются от генетического скрининга и использования ДНК-зондов, с одной стороны, до преимплантационной диагностики и селективного абор­та - с другой, от генетического консультирования до генной тера­пии соматических клеток и, возможно, в будущем до генной тера­пии зародышевой линии. Сюда же относится и проект «Геном человека», направленный на получение полной нуклеотидной после­довательности человеческого генома. Клонирование, некогда вос­принимавшееся как кошмарная фантазия безответственных ученых, теперь занимает центральное место в серьезных этических дебатах. Напротив, евгеника (усиление желательных задатков и признаков человека генетическими средствами) продолжает играть небольшую роль в серьезных дискуссиях о развитии генетики.

Молекулярная медицина включает в себя три широкие области: изучение генов и их продуктов, выявление ненормальной экспрессии генов в болезненных состояниях, терапевтическая модификация ненормальной экспрессии генов. ДНК-технологии уже позволили пролить свет на генетические основы ряда моногенных заболева­ний, таких, как муковисцидоз (ген CFTR), синдром Гентингтона (генГП5), синдром ломкой Х-хромосомы (ген FMR1), семейная гиперхолестеринемия (ген рецептора липопротеинов низкой плот­ности), семейная гипертрофическая кардиомиопатия (ген тяжелой цепи миозина), миодистрофия Дюшенна (ген дистрофина). Хотя определение генетической основы мультигенных (полигенных) за­болеваний намного сложнее, тем не менее быстро прогрессируют поиски генов, вызывающих такие болезни, достигнуты успехи в по­иске генов, ответственных за заболевания сердца, гипертонию, диа­бет, остеопороз, особенно болезнь Альцгеймера и некоторые виды рака. Описаны два гена, определяющие восприимчивость к раку груди и раку яичника (BRCA1 и BRCA2), один — к болезни Альц­геймера (АРОЕ) и один — к заболеваниям сердца (AGT). Молеку­лярная диагностика генетической предрасположенности к раку яич­ника и раку груди уже теперь коммерчески доступна в США.

Хотя исходной целью генной терапии были замещение мутиро­вавших генов в герментативных клетках и лечение наследствен­ных генетических болезней, значительно большего можно добить­ся путем замещения недостающих белков в дифференцированных соматических клетках. Испытания в области генной терапии со­матических клеток начались еще в 1990 г., в основном они касались злокачественных клеток, особенно меланомы, рака груди и яични­ка, глиобластомы и различных форм лейкемии. Ведутся также ис­следования по терапии таких болезней, как муковисцидоз, некото­рые опухоли мозга, коронарные заболевания, СПИД и миодистрофия Дюшенна.

Литература:

1.Биоэтика: учебник/под ред. П.В. Лопатина. – 4-е изд. – М., 2009. – 272 с.

2. А. Кэмпбелл, Г. Джиллетт, Г. Джонс, Медицинская этика: Пер. с англ.:Учеб.пос./Под ред. Ю.М. Лопухина, Б.Г. Юдина. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2007. – 400с.

Контрольные вопросы:

1.Медицинская генетика.

2.Генная инженерия.

3.Генная терапия.

Лекция №4.

Тема: генетиЧЕСКИЙ СКРИНИНГ.

Цель: Формирование представления о генетическом скрининге.

Основная цель генетического скрининга — выявление в популяции людей с определенным генотипом, который либо обусловливает заболевание, либо предрасполагает к его возникновению, либо может вызвать заболевание у потомства. Основные принципы генетического скрининга были разработаны в 60-х гг. прошлого века, когда его стали применять для выявления фенилкетонурии среди новорожденных. В 1968 г. группа экспертов ВОЗ по итогам скрининга на фенилкетонурию, проводимого в нескольких странах мира, опубликовала общие требования к программам скрининга новорожденных на наследственные болезни обмена веществ. Эти требования действительны и в настоящее время.

Основные принципы генетического скрининга
К общим требованиям выполнения программ скрининга новорожденных на наследственные болезни обмена относят следующие критерии:
• частота заболевания в популяции должна быть достаточно высокой (это требование не очень строгое, поскольку связано только с экономической эффективностью программы);
• заболевание должно быть хорошо изучено клинически и лабораторно;
• заболевание должно быть тяжелым или даже летальным, так, чтобы польза от применения программы скрининга была больше, чем стоимость ее исполнения;
• лабораторные тесты не должны давать ложноотрицательных результатов, чтобы не пропустить ни одного больного; частота ложноположительных результатов также не должна быть высокой, чтобы не снижать экономическую эффективность программы;
• лабораторные тесты должны быть простыми, безопасными и этически приемлемыми;
• должно быть разработано эффективное лечение скринируемых заболеваний;
• должен быть точно установлен промежуток времени от рождения, когда лечение дает положительный результат;
• скрининг должен быть экономически эффективным.

Исходя из этих требований неонатальный скрининг — это система мероприятий, основными из которых являются выявление новорожденных с определенными заболеваниями на доклинической стадии; раннее патогенетическое лечение, позволяющее дать обществу полноценных индивидуумов; медико-генетическое консультирование семьи, имеющее целью не допустить рождения второго больного ребенка.

Скрининг на наиболее частые и тяжелые наследственные болезни попадает в категорию высокоприоритетных среди прочих проблем здравоохранения, так как он затрагивает мотивацию населения, снижает заметную долю инвалидности и обеспечивает экономию ресурсов. Неонатальный скрининг — принципиально новый подход к профилактике, предложенный медицинской генетикой практическому здравоохранению.
Фенилкетонурия — наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования (больные накапливаются в семье в одном поколении). Средняя частота фенилкетонурии в странах Европы составляет 1:10 000 новорожденных, в Европейской части России — 1:6500-1:7000. Основной диагностический критерий всех форм фенилкетонурии — повышенная концентрация фенилаланина в крови. Гетерогенная группа гиперфенилаланинемий включает ряд наследственных нарушений метаболизма аминокислоты фенилаланина, результатом которых является накопление этой аминокислоты и ее производных в биологических жидкостях. Наиболее частое нарушение — классическая форма фенилкетонурии, обусловленная мутациями в гене фенилаланингидроксилазы на хромосоме 12 (12q22-q24.2).
К настоящему времени в гене фенилаланингидроксилазы идентифицированы многие сотни мутаций, 8 из которых встречаются наиболее часто. Мажорной мутацией, встречаемой с частотой 45%, является R408Q. В результате мутации в гене фермент оказывается дефектным, фенилаланин не может превратиться в тирозин и накапливается в крови. Возникает метаболический блок, в результате которого уровень фенилаланина постоянно растет и достигает таких концентраций, при которых он становится токсичным, в первую очередь для развивающегося мозга ребенка. Без лечения у 95% детей с фенилкетонурией развиваются тяжелая умственная отсталость, задержка моторного развития, судороги, экзема на коже, а в старшем возрасте присоединяются грубые нарушения в поведении.
Если лечение начать рано и проводить его тщательно, клинические симптомы фенилкетонурии у ребенка не проявятся и он будет расти здоровым, практически не отличаясь от сверстников. Смысл лечения заключается в уменьшении содержания фенилаланина в пище, которую получает ребенок. Обычно этого достигают за счет специальных смесей и диеты. У ребенка постоянно контролируют содержание фенилаланина в крови и в зависимости от лабораторных показателей корректируют состав тех продуктов, которые не будут повышать уровень фенилаланина, а обеспечат нормальные рост и развитие ребенка. Семья, в которой есть больной с фенилкетонурией, должна получить медико-генетическую консультацию, при последующих беременностях может быть проведена пренатальная ДНК-диагностика.

Врожденный гипотиреоз проявляется серьезными нарушениями роста и развития ребенка с рождения и обусловлен полным или частичным нарушением функции щитовидной железы, вырабатывающей йодсодержащие гормоны.
В большинстве случаев врожденный гипотиреоз возникает в связи с отсутствием щитовидной железы, либо ее недоразвитием, либо неправильным положением. Если врожденный гипотиреоз не лечить, у ребенка резко замедляется рост, развивается тяжелая необратимая умственная отсталость и появляются другие клинические признаки заболевания. Болезнь все время прогрессирует и может привести к пожизненной инвалидности. Однако если лечение начато в первый месяц после
рождения, в абсолютном большинстве случаев ребенок развивается нормально. Примерно 80-85% случаев врожденного гипотиреоза ненаследственные, они возникают случайно и обычно обусловлены нарушением развития щитовидной железы, причины которого неизвестны. В патогенезе развития транзиторных нарушений функций гипофизарно-тиреоидной системы преимущественное значение могут иметь как повышение активности гипофиза с увеличением синтеза тиреотропного гормона, так и угнетение продукции тиреоидных гормонов.
В группу риска по возникновению транзиторных изменений, сопровождаемых снижением концентрации тиреоидных гормонов, относят:
• новорожденных, родившихся от матерей с осложненным течением беременности, особенно с фетоплацентарной недостаточностью;
• новорожденных, родившихся от матерей с эндокринной патологией, особенно с заболеваниями щитовидной железы;
• новорожденных с функциональной незрелостью вследствие недоношенности или внутриутробной гипотрофии.
В 15-20% случаях врожденный гипотиреоз наследуется, как правило, по аутосомно-рецессивному типу.
Известно по меньшей мере 7 генов, мутации которых ведут к гипотиреозу. Именно поэтому молекулярно-генетический анализ при врожденном гипотиреозе сложен и не всегда эффективен. Однако, поскольку врожденный гипотиреоз как наследственной, так и ненаследственной природы при раннем выявлении хорошо лечится, в таком генетическом анализе нет особой нужды.

Галактоземия — одно из наследственных нарушений обмена углеводов. В основе патогенеза заболевания лежит дефект одного из ферментов метаболизма — галактозы, которая образуется в кишечнике при гидролизе дисахарида лактозы. Первая стадия превращений галактозы в клетках организма — ее фосфорилирование, которое осуществляется с помощью фермента галактокиназы. Продукт этой реакции — галактозо-1-фосфат метаболизируется с помощью галактозо-1- фосфатуридилтрансферазы в уридилдифосфогалактозу.
Дальнейшее преобразование последней происходит с помощью уридилдифосфогалактозо-4-эпимеразы. Результат недостаточности любого из трех ферментов — галактокиназы, фосфатуридилтрансферазы или уридилдифосфогалактозо-4-эпимеразы — повышение концентрации галактозы в крови — галактоземия. Как правило, под галактоземией подразумевают дефекты фосфатуридилтрансферазы, наиболее тяжелым из которых является классическая форма галактоземии. Частота классической формы, по лите-ратурным данным, составляет 1:50 000-1:60 000 новорожденных.
Выделяют две формы галактоземии. Классическая галактоземия, обусловленная недостаточностью галактокиназы, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован в локусе 9р13. Начало заболевания острое, в неонатальном периоде появляются рвота, диарея, желтуха, гепатомегалия, катаракта, гипотрофия, задержка психомоторного развития, почечнотубулярная дисфункция.
Галактоземия, обусловленная системной недостаточностью уридилдифосфогалактозо-4-эпимеразы, наследуется также по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован в локусе 1р36-р35. Начало заболевания — в неонатальном периоде. Симптомы заболевания те же, кроме катаракты (отсутствует), но имеется нейросенсорная глухота. Для этих двух форм описан бессимптомный доброкачественный вариант галактоземии (вариант Дуарте), популяционная частота которого выше частоты классической формы.
Если лечение начато рано, клинические симптомы галактоземии у ребенка не проявятся, он будет расти здоровым. Смысл лечения заключается в исключении пищевых продуктов, содержащих галактозу, прежде всего грудного молока и других молочных смесей. Они могут быть заменены специальными смесями, приготовленными на основе сои. Раннее назначение лечения, оптимально — до 10-го дня жизни, позволяет избежать тяжелых кризов, которые нередко приводят к летальному исходу. В медико-генетической консультации возможна пренатальная ДНК-диагностика при последующих беременностях.

Муковисцидоз — одно из наиболее частых наследственных заболеваний, обычно имеющее тяжелое течение и плохой прогноз для жизни. Частота муковисцидоза колеблется среди представителей европейской расы от 1:600 до 1:12 000 новорожденных. Ген муковисцидоза CFTR картирован на длинном плече хромосомы 7.
Ген отвечает за синтез белка, служащего каналом для ионов хлора в клетках. Вследствие нарушения функции этого канала слизь и другие секреты в легких, поджелудочной железе и других органах становятся очень густыми и вязкими. Это приводит к развитию хронической инфекции, повреждению легочной ткани, нарушению переваривания пищи, поскольку ферменты поджелудочной железы не могут попасть в кишечник. Заболевание обычно начинается в раннем возрасте. Различают три основные формы муковисцидоза: легочную, кишечную и смешанную. Самая частая из них — смешанная форма. Она встречается примерно у 80% больных с муковисцидозом. Легочная форма проявляется хроническим обструктивным бронхолегочным процессом. Развивается хронический воспалительный процесс, приводящий к разрушению легочной ткани. Кровь больных плохо насыщается кислородом, из-за чего страдают сердце, печень и другие органы, дети отстают от своих сверстников в росте и по массе тела. Лечение больных с легочной формой муковисцидоза требует применения мощных антибиотиков в больших дозах. При кишечной форме муковисцидоза нарушен процесс переваривания пищи, так как ферменты поджелудочной железы, расщепляющие белки и жиры, не попадают в кишечник вследствие закупорки протоков железы. Основное лечение кишечной формы заключается в приеме ферментов поджелудочной железы. При смешанной форме муковисцидоза кишечные проявления усугубляют поражение легких. Лечение смешанной формы наиболее сложное. У больных с муковисцидозом, не получающих необходимого лечения, продолжительность жизни короткая. Если муковисцидоз выявляют у новорожденного и его начинают лечить уже со 2-го месяца жизни, клинические проявления заболевания значительно легче и ребенок практически нормально развивается физически и умственно. У него увеличивается продолжительность жизни, которая в настоящее время благодаря адекватному лечению составляет в развитых странах более 35 лет.

В программе скрининга используется в качестве первичного теста исследование содержания иммунореактивного трипсина в образцах пятен высушенной крови. Если первое и второе лабораторные исследования оказались положительными, то, в отличие от других скринируемых наследственных болезней, это еще не означает, что у ребенка есть муковисцидоз, хотя вероятность такого диагноза высока. Для подтверждения диагноза младенцу в возрасте 3-4 нед проводят лотовый тест — измерение концентрации хлора в потовой жидкости. Если лотовый тест отрицателен, ребенка считают здоровым, хотя за ним еще будут наблюдать некоторое время. Если же лотовый тест положителен, диагноз муковисцидоза считается установленным даже до появления каких-либо клинических проявлений заболевания.

Адреногенитальный синдром — группа заболеваний, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе стероидных гормонов надпочечников. Большинство случаев заболевания (около 90-95%) ассоциировано с дефицитом 21-гидроксилазы, 5-10% — с дефицитом 11-р-гидроксилазы.
Ген 21-гидроксилазы (CYP21B) картирован в локусе 6р21.3 вместе с псевдогеном CYP21A. Высокая степень гомологии и тандемное расположение двух генов может приводить к их рекомбинации и нарушению функций активного гена. Идентифицированы десятки мутаций, приводящих к недостаточности 21-гидроксилазы. Точковые мутации составляют приблизительно 80%, на долю делеций приходится около 20% изменений. Наиболее частые точковые мутации — 12splice, далее I172N и др. Частота дефицита 21-гидроксилазы достаточно высока и составляет 1:8000-1:15 000 новорожденных. Поздняя диагностика, несвоевременное и неправильное лечение могут привести к тяжелым последствиям: гибели ребенка от сольтеряющих кризов, ошибкам в выборе половой принадлежности при выраженной вирилизации наружных гениталий у девочек, нарушениям роста, полового созревания, бесплодию. Внедрение неонатального скрининга позволяет своевременно выявить заболевание и избежать диагностических ошибок.

Основные этапы неонатального скрининга
Условно можно выделить 5 этапов проведения скрининга новорожденных на наследственные болезни. 
1-й этап — взятие крови у новорожденных из пятки в родовспомогательных учреждениях на 4-5-е сутки жизни. Для всех методов сбора образцов крови на фильтровальную бумагу должны быть разработаны и опубликованы стандарты. В идеальном варианте учреждения необходимо обеспечивать видеоматериалами. Кроме того, система транспортировки высушенных образцов крови должна быть проста и доступна, что позволит провести анализ и начать лечение в короткие сроки, например при галактоземии и адреногенитальном синдроме в течение 10 дней с момента рождения, до появления кризов.
2-й этап — быстрое проведение первичного скрининга по определению соответствующих лабораторных показателей. Такой анализ проводят в лабораториях, имеющих соответствующее оборудование.
3-й этап — подтверждающая диагностика при положительных результатах, ее необходимо проводить в тех же лабораториях в максимально короткие сроки. ДНК-диагностику и контроль качества лабораторных анализов на 2-м и 3-м этапе проводят в федеральных референтных центрах.
4-й этап — лечение выявленных больных, которое должны проводить врачи-генетики, неонатологи, педиатры и эндокринологи. Лечение необходимо назначать в течение первого месяца жизни. Контроль эффективности лечения проводят с использованием клинических и лабораторных данных.
5-й этап — медико-генетическое консультирование и пренатальная ДНК-диагностика в семьях, где появился больной ребенок. Его проводят в медико-генетических консультациях.

Все этапы должны быть полностью подготовлены, тогда можно приступать к выполнению программы. Для успешного ее развития многие проблемы должны быть обозначены и решены на этапе планирования программы. Прежде всего важны правительственная поддержка и финансовые ресурсы, поскольку в нашей стране, как и в большинстве стран мира, неонатальный скрининг — государственная программа.

Непосредственно с выполнением программы связаны:
• обучение персонала роддомов (сбор образцов крови);
• возможности лабораторий (оборудование) и подготовка персонала;
• наличие нормальных