Желудочно-кишечная микрофлора представлена различными прокариотами и эукариотами, которые поселяются в пищеварительном тракте вскоре после рождения человека. Они колонизируют не только толстую кишку, но также и дистальный отдел подвздошной кишки. Все млекопитающие, включая человека, находятся в симбиозе с микробами. Примерами местной микрофлоры пищеварительного тракта у людей являются Bifidobacterium, Bacteroides fragilis и Bacteroides thetaiotaomicron. Во многих случаях они имеют важное значение для жизни хозяина. Поскольку желудочно-кишечная среда фактически существует без кислорода, то там отсутствует окисление, а для выживания в желудочно-кишечной среде бактерии выполняют биохимические реакции, и главным образом, - гидролиз. Микроорганизмы также способны разрушать коньюгированные метаболиты типа глюкуронидов, сульфатов, глутатионов и других форм коньюгатов. Другие эффекты микрофлоры пищеварительного тракта - сокращение кишечного времени транзита, гидролиз макромолекул, а также диетических полимеров в толстой кишке.
Тонкая кишка свободна от бактерий до дистального отдела подвздошной кишки, где микрофлора начинает увеличиваться в числе и разнообразии форм. В том случае, если бы активный компонент формы дозировки препарата не полностью абсорбировался перед достижением дистального отдела подвздошной кишки, то микрофлора метаболизировала бы его и переработанные продукты были бы полностью абсорбированы. Рассматривая разнообразие микрофлоры и их метаболических побочных продуктов, которые могут изменяться
от человека к человеку, следует иметь в виду, что тем самым они могут снижать биодоступность, эффективность и безопасность ЛС.
Желудочно-кишечный метаболизм посредством изоферментов цитохрома Р-450 (СУР3А4)
Среди важнейших ферментов, ответственных за метаболизм ксенобиотиков в организме человека, изозимы цитохрома Р-450 (СУР) - самая важная и исследованная группа ферментов. Их роль, классификация и функции будут обсуждены в отдельной главе. Подсемейство СУР, известное как СУР3А, наиболее изучено, поскольку СУР3А вовлечён в метаболизм более чем 50% всех ксенобиотиков. Член подсемейства СУР3А, изофермент СУР3А4 - основной цитохром Р-450 в человеческой печени. Его количество составляет в среднем около 30% от всех печёночных цитохромов Р-450 и это соотношение, возможно, возрастёт до 60% в индуцированной печени. В эпителиальном барьере тонкой кишки количество CУP3A4 составляет приблизительно 70% от общего числа цитохромов Р-450, представленных в тонкой кишке. Поэтому они играют важнейшую роль в кишечном метаболизме первичного прохождения препаратов, и эти препараты следует считать субстратами для СУР3А4. На системную доступность этих препаратов значимо влияет присутствие этого фермента не только в кишечнике, но также и в печени. Очевидно, присутствие ингибиторов или индукторов ферментативной системы увеличили бы или, наоборот, уменьшили бы соответственно доступность ЛС.
Эффект гликопротеина-Р
Гликопротеин-Р принадлежит к большой белковой группе мембранных активных транспортёров, которые существуют в различных областях организма человека, и известный как АТФ-транспортёр. В пищеварительном тракте этот белок присутствует на мембране эпителиальных клеток, обращённых в просвет тонкого кишечника, где выполняет функции транспортёра выведения или эффлюкса. Он является универсальным мембранным транспортёром, который действует в широком диапазоне эндогенных и экзогенных компонентов. Гликопротеин-Р структурирован таким образом, что играет определяющую роль в прохождении препарата сквозь мембрану клетки. Гликопротеин-Р - часть защитного механизма, который способствует вытеснению множества структурно разнообразных
ксенобиотиков из эпителиальных клеток. Таким образом, путём переноса ксенобиотиков из клеток этот белок уменьшает системную доступность ЛС, введённых в организм пероральным путём. В химиотерапии рака гликопротеин-Р является фокусом для стимулирования области множественного лекарственного сопротивления. В большом количестве исследований in vitro и in vivo было показано, что этот трансмембранный белок влияет на утечку числа структурно несвязанных ЛС, включая широко используемые противоопухолевые препараты (антрациклинр), блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил) и химиотерапевтических агентов (тамоксифен). Самая главная функция этого гликопротеина заключается в том, что он вызывает увеличение вытеснения химиотерапевтических агентов из опухолевых клеток. Такая точка зрения была предложена из-за близости гликопротеина-Р к СУР3А4, подобию их взаимодействию с различными веществами в тонком кишечнике и то, что их функции в кишечном барьере не только равны по значимости, но также дополняют друг друга.