Механизм чрезкожной абсорбции ксенобиотиков, хотя и базируется на диффузии, но отличается от вышеупомянутых путей введения препаратов из-за сложности этого барьера. Кожа состоит из следующих слоёв.
• Эпидермис, состоящий из рогового, зернистого, шиповатого и зародышевого (базального) слоя.
• Дерма представлена соединительной тканью, жировой тканью, капиллярами и железистой тканью.
• Придатки кожи включают: потовые железы, сальные железы и волосяные фолликулы.
Внешний роговой слой (stratum corneum) ограничивает абсорбцию. Роговой слой представлен плотно упакованным кератином, поэтому он предотвращает всасывание. Возможность прохождения через кожу ксенобиотиков обеспечивают придатки кожи, которые составляют приблизительно 1% от общей площади поверхности тела. Передача препаратов через эти открытые доступы быстра, но не представляет существенной важности, по сравнению с абсорбцией через 99% оставшейся площади поверхности. Поэтому два главных механизма, чрезкожная абсорбция и абсорбция через придатки кожи, участвуют во всасывании препаратов через кожу. Дерма или собственно кожа - слой выше подкожной области. Когда препараты достигают дермы,
то они могут свободно диффундировать в капилляры подкожной области и попасть в системное обращение. Уровень и степень трансдермальной абсорбции зависят от следующих факторов:
• Факторы, связанные с кожей:
- целостность кожи и её состояние;
- частота применения (нанесения) препаратов;
- место нанесения препарата;
- площадь нанесения препарата;
- кожная биотрансформация из-за присутствия на ней ферментов.
? Изоферменты цитохрома Р-450:
- СУР1А1;
- СУР2А1;
- СУР1В1;
- СУР2В1.
|
|
? Ферменты II фазы метаболизма.
? UDP-глюкуронозил трансфераза:
- рибизозимы трансферазы глутатиона;
- катаболические ферменты:
- протеазы;
- липазы;
- гликозидазы;
- фосфатазы.
• Факторы, связанные с препаратом:
- коэффициент разделения (разведения) препарата;
- частица и молекулярный размер;
- вязкость;
- коэффициент диффузии препарата в лекарственной форме;
- коэффициент диффузии препарата в коже.
• Экологические факторы:
- температура;
- влажность;
- скорость воздушного потока.
• Дополнения, усиливающие проникновение агентов в лекарственной форме:
- алкоголь или другие органические растворители;
- сурфактанты (сульфат лаурила натрия);
- запрещенные составы, такие, как диметилсульфоксид (dmso), диметилформамид (dmf), диметилацетамид (dma).
Традиционно накожные аппликации применяли для местных воздействий, в последние годы трансдермальный путь введения при- обрёл большое значение и для системного введения ЛС. Например, в кардиологии для профилактики приступов стенокардии широко используют нитроглицериновую мазь, пластыри. Дерма проницаема как для жирорастворимых, так и для полярных водорастворимых соединений. Через эпидермис хорошо проникают только жирорастворимые соединения, а ионы, не растворимые в липидах, проникают медленно, минуя липидный барьер эпидермиса через волосяные луковицы и сальные железы.
Таким образом, знание особенностей всасывания ЛС при различных способах введения помогает врачу правильно назначать препарат, определять дозу ксенобиотика и схему его приёма.
3.ВЛИЯНИЕ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ И АНТИДЕПРЕССАНТОВ НВ ПОВЕДЕНИЕ
|
|
ервое, что сделали антидепрессанты в психиатрии - позволили нам “проанатомировать”, глубоко исследовать сложные психотические синдромы. В первую очередь, это синдромы, включающие в себя аффективные расстройства. Дело в том, что после лечения нейролептиками, редукции бреда, галлюцинаций возникало состояние вялости, апатии, которое месяцами воспринималось как апато-абулический дефект. И вдруг после назначения антидепрессантов оказалось, что это не дефект, а затяжная депрессия. Я никогда не забуду, как удивлялись врачи-психиатры старшего поколения (по отношению к нам, тогда молодым), когда эти инвалидизированные больные вдруг оживали, поправлялись настолько, что трудно было сказать, что они вообще были больны. Оказалось, что антидепрессанты могут влиять на такие сложные для терапии явления как психопатоподобное поведение. У детей и подростков в основе психопатоподобного поведения часто лежит депрессия. Детские и подростковые депрессии чаще всего проявляются в психопатоподобном поведении. Антидепрессанты позволили сгладить эти состояния. Также и при психопатоподобном поведении у взрослых. Я никогда не забуду своих впечатлений от того, как я первый раз попал на спектакль по пьесе А.П.Чехова “Иванов”. Это одна из самых загадочных пьес Чехова. Все психологические трактовки поведения главного героя непонятны: почему он мучает людей, почему сам мучается, почему пьет? Когда я посмотрел, то увидел: “Это же маниакально-депрессивный больной!” Чехов, благодаря своей гениальности, и актеры (первый раз я видел Е.Леонова, а второй раз - И.Смоктуновского), по-видимому, интуитивно, совершенно гениально сыграли варианты депрессии. Леонов играл гневливую депрессию, а Смоктуновский ѕ тоскливую, меланхолическую депрессию. Я даже подумал, что надо рекомендовать молодым психиатрам этот спектакль, чтобы они увидели, как больные живут в затяжной, хронифицированной депрессии, когда все его поступки зависят от неё. На депрессии же примерно в 20% случаев базируется и вторичный алкоголизм. Если не применять антидепрессанты, то алкоголизм не вылечить. Также, соответственно, и токсикоманию и наркоманию.
|
|
Второе, что сделали антидепрессанты - усилили возможности амбулаторного лечения психически больных. Антидепрессанты внедрились очень широко и в психотерапию. Фактически, сейчас редко грамотные врачи-психотерапевты обходятся без тех или иных антидепрессантов. Антидепрессанты позволили психиатрии широко влиться в соматическую медицину. Оказалось, что 30% больных с не установленными диагнозами, по сути дела, ѕ наши больные. Во всем мире сразу, где-то в 70-х годах, появился диагноз: “маскированная депрессия”, “ларвированная депрессия” (от фр. lauvraut - “маска”), где на первом месте была не ясная соматическая патология: как правило, вегето-сосудистые дистонии (ВСД), алгические синдромы и пр. Несчастные больные ходили от врача к врачу, им делали даже диагностические лапоротомии, стоматологи выдирали здоровые зубы и т.д. Потом, когда от них все открещивались, они попадали к психиатрам и становилось ясно, что за всеми этими соматическими масками находится депрессия. Начинали давать антидепрессанты и больной поправлялся. Эти маскированные состояния занимают большое место в соматической медицине, и роль антидепрессантов здесь очень велика. Антидепрессанты работают таким образом, что оказывают действие не только на центральные, но и на периферические механизмы, поэтому они применяются и при лечении ВСД, и при бронхиальной астме, и при различных неврологических заболеваниях, при синдроме раздражения толстого кишечника, при пептических язвах, нервной анорексии или, наоборот, булимии, при энурезе и т.д.
Последнее: антидепрессанты: позволили уточнить механизм депрессии. По сути дела, только когда появились антидепрессанты, стало понятно, каков интимный механизм депрессии и, соответственно, какие препараты нужно изобретать дальше.
Когда появились психотропные препараты, то начался бум создания новых лекарств. Психофармакология как с цепи сорвалась; она стала наверстывать упущенное, так как раньше у психиатров практически не было активных лекарств. Началась эра психофармакологии. Буквально каждый год появлялись все новые и новые лекарства. И к настоящему времени в мире существует более 80 антидепрессантов с оригинальными названиями (как я выражаюсь, с “девичьими фамилиями”), а уж “замуж” они выходили многократно. Если их всех сложить, то получатся сотни. Попробуйте определить, какое лекарство нужно применять? По образному выражению академика М.Д. Машковского (это наш ведущий фармаколог, по справочникам которого учились и работали несколько поколений врачей) “наступила эра джунгли-терапии”. Лучше не скажешь! Россия сейчас как пылесос, как воронка: она втягивает препараты со всего мира. В западных странах, в Америке ѕ предпочитают лечить только своими лекарствами. А в России поступают препараты со всего мира. Иногда видишь препарат, который активно лоббируют, проталкивают, конечно, а оказывается, что он давным-давно известен, только здесь у него какое-то экзотическое название. Поэтому, надо знать принцип действия лекарств и тогда будет легко выбрать то, что необходимо.
Я хочу построить сегодняшнюю лекцию именно по этому принципу. Для того, чтобы понять механизм работы антидепрессантов, мы должны понять нейрохимический механизм самой депрессии.
Сначала несколько слов о норме. Мозговая клетка называется нейроном. Нейроны общаются между собой. Бывает так, переходя один в другой, общаются с соседями. Как они общаются? Они общаются через устройство, которое называется синапсом (демонстрируется схема синаптической передачи). Синапс состоит из трех основных частей: пресинаптическая мембрана, постсинаптическая мембрана и расстояние между ними - синаптическая щель. Что здесь есть еще? В пресинаптической части нейрона имеются микроскопические пузырьки, которые заполнены нейромедиаторами (т.е. посредниками). Какими? Они известны. Это дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин и ацетилхолин. Бывают нейроны только с одним нейромедиатором, а бывают - с полным набором. Как работает синапс? По нейрону идет информация, электрический сигнал; он доходит до синапса и возбуждает пресинаптическую часть. При этом лопаются пузырьки и нейромедиаторы выливаются в синаптическую щель. У каждого нейромедиатора имеется свой приемник (рецептор), который сидит на постсинаптической мембране. Для дофамина - свой, для серотонина - свой. Нейромедиатор воздействует на эти рецепторы, они раздражают суперчувствительную постсинаптическую мембрану и она передает сигнал в следующий нейрон.
Если оставить в синаптической щели все нейромедиаторы, то тогда они так и будут раздражать рецепторы, возникнет перевозбуждение мембраны, что очень плохо скажется на состоянии: у больного возникнет психическое возбуждение, будут сложности с сердечно-сосудистой системой и т.д. Надо их убрать после того, как они воздействовали на рецепторы. Каким образом они убираются? Пресинаптическая мембрана их захватывает, и в ней они уничтожаются, происходит окислительное дезаминирование. Кто это делает? Фермент моноаминоксидаза. Это цикл работы синапса: сигнал - освобождение нейромедиаторов - воздействие на постсинаптическую мембрану - захват обратно в пресинаптическую мембрану - уничтожение. Далее приходит такой же следующий цикл и т.д. Это норма.
По каким-то непонятным причинам постсинаптические рецепторы становятся малочувствительными. Соответственно, малочувствительной становится и постсинаптическая мембрана. Возможно, это происходит и потому, что теряют активность сами нейромедиаторы. А может быть и то, и другое; это пока не совсем ясно. Но факт остается фактом: не возбуждается постсинаптическая мембрана. И тогда происходит торможение передачи сигнала с одного нейрона на другой. Результат - депрессия. Когда мне надо объяснить больному механизм депрессии, я иногда пользуюсь таким психотерапевтическим сравнением. Я говорю: “Представьте, что работает электронный прибор. Импульс бежит по проводничкам и, с одного проводничка перескакивает на другой. Потом между ними возник окисл. Свободно импульс уже не бежит, и прибор начнет работать с помехами. Примерно то же самое происходит в центральной нервной системе. Что надо сделаь, когда возникнет окисл? Зачистить контакты. Роль наждачков выполняют антидепрессанты.
Два первых антидепрессанта появились в 1957 году почти одновременно. Первый препарат назывался ипраниазид (ипразит), сильный ингибитор моноаминоксидазы (МАО). При обратном захвате нейромедиатор не уничтожался. Препарат оказался сильным антидепрессантом, но при этом очень токсичным и быстро сошел на нет. Второй препарат - имипрамин, который потом получил название мелипрамин, широко применяющийся до сих пор. Он ингибировал обратный захват нейромедиаторов. Его нашли случайно. Создавали новый нейролептик, производное фенотиазина; основное ядро которых состояло из трех бензольных колец. Изменили только один компонент в химической формуле и оказалось, что это не нейролептик, а антидепрессант. Фармакологи вцепились в это дело, и пошло-поехало.
Следующим препаратом был амитриптилин, тоже трициклическое соединение. Мелипрамин, амитриптилин оказались мощными антидепрессантами, которые до сих пор являются среди них главными. Они блокировали реаптейк (обратный захват) всех нейромедиаторов приблизительно равномерно. Но оказалось, что эти препараты, обладая мощным антидепрессивным действием, вызывали одновременно и довольно сильные побочные явления. Что больше всего беспокоило больных и врачей? Атропиноподобное действие: сухость во рту, нарушение зрения, задержка мочеиспускания, нарушение перистальтики кишечника, сонливость. Больные переносили эти препараты тяжело. Все это за счет холинолитического эффекта. Пояснение: если вы увидите на конце структурной формулы психотропного препарата две СН3 группы, знайте, что он обязательно имеет холинолитическое действие и будут побочные эффекты. Даже если будет одна группа - все равно будут такие эффекты.
Тогда решили освободиться от них. Взяли и отняли у мелипрамина СН3 группы. Получился препарат петилил (дезаминированный мелипрамин). Но сразу же упало его антидепрессивное действие. Оказывается, побочное действие - это приоритет сильного препарата. Такое уж свойство: или одно, или другое.
После того, как появились эти два препарата, фармакологи, по заказу врачей, стали искать лекарства, которые бы были сильными антидепрессантами, но при этом не имели бы побочных действий. Так стали появляться другие антидепрессанты.
Группа препаратов, ингибирующих МАО, делится на обратимые и необратимые (в инструкции к ним об этом всегда написано: необратимый ингибитор МАО или обратимый ингибитор МАО). Дело в том, что если заблокируется моноаминоксидаза необратимым ингибитором, то нужно потом ждать 2 недели, пока этот фермент опять появится. Фармакологи говорят, что деново фермент появляется. А если препарат не пошел. Надо теперь ждать 2 недели и нечем лечить. А почему нечем лечить? Вначале пробовали скомбинировать ингибитор МАО и ингибитор обратного захвата - получили смертельные осложнения, потому что потенциировались два действия. Трициклики блокировали обратный захват медиаторов, а ингибитор МАО блокировал их разрушение. Возникало гипервозбуждение постсинаптической мембраны, а поскольку это происходит не только в ЦНС, но и во всем теле, появились тяжелые сердечные осложнения. Так возникло железное правило, запрещающее совмещать эти препараты. Поэтому, если не пошел необратимый ингибитор МАО, а состояние больного требует назначение препаратов другой группы, то приходится ждать 10-14 дней, что очень неудобно. Тогда стали искать обратимые ингибиторы моноаминоксидазы. И нашли. Что из себя представляет обратимый ингибитор? Он «придавит» моноаминоксидазу и «отпустит». Его действие измеряется часами, может быть днями. Какие есть препараты этой группы? У нас, в свое время, был отечественный препарат пиразидол. Мы долго с ним работали, но он вдруг раз ѕ и исчез (после распада Советского Союза). И сейчас из обратимых ингибиторов МАО существует только аурорикс. Правда, у нас есть информация о возобновлении производства препарата пиразидол в России.
Итак, первое поколение, включающее в себя препараты, о которых я сказал, а также ряд других: анафранил, петилил, коаксил и др. Второе поколение: обратимые ингибиторы МАО. Фармакологи присоединили еще одно бензольное кольцо к трицикликам - получились тетрациклические антидепрессанты и препараты другой химической структуры: тразадон, леривон (миансерин), мапротилин (людиомил), кофедрин. Это все препараты второго поколения. Потом стали думать, а какой же все-таки нейромедиатор главный в депрессии? Решили ѕ серотонин. Надо сделать такой препарат, который заблокирует только обратный захват серотонина. Сделали. И сейчас антидепрессанты третьего поколения, в основном ингибиторы обратного захвата серотонина. А остальные нейромедиаторы такой препарат затрагивают мало. Что получилось? Получилось неплохо: мало побочных явлений. Но и препараты не такие уж мощные: флуоксетин (прозак) (им, кстати, очень долго лечилась принцесса Диана). И вы своим больным в психотерапевтических целях можете говорить: “Я вам назначаю лекарство, которым лечилась принцесса Диана”. Этот препарат имеет несколько названий: прозак, апофлуоксетин, портал, продеп, профлузак. Известны антидепрессанты той же группы паксил, флувоксамин, циталопрам (ципрамил), золофт.
Четвёртое поколение находится в развитии идет по пути усиления селективности реаптейка, чтобы стойко блокировать какой-то один нейромедиатор.
Очень важно в действии антидепрессанта такое понятие как “терапевтическое плато”. Дело в том, что лекарство не всегда начинает работать сразу, как только его дали. Должна накопиться определенная доза. У трициклических антидепрессантов (мелипрамин, амитриптилин, анафранил) плато достигается иногда ко второй неделе. Больному можно сказать: “Потерпите, создастся определенная концентрация препарата, тогда будет и результат. Сначала привыкните к лекарству”. И действительно, он начинает проявляться где-то к концу второй недели.
Следующая момент: скорость полувыведения лекарства. У радиоактивных изотопов ѕ скорость полураспада, а здесь скорость полувыведения. Сколько живут в организме антидепрессанты? Трициклики живут 15-16 часов. Это не так много. Через сутки их уже и нет. Паксил живет 20 часов, золофт - 25 часов, прозак - за 60 часов, а его метаболит - аж 300 часов (от 7 до 15 дней). Я уже говорил, что необратимые ингибиторы МАО живут 2 недели, а обратимые - часы и дни.
Это всё, что касается фармакологии. Теперь о клиническом действии антидепрессантов.
Первая группа - антидепрессанты-седатики, с успокаивающим действием. Это в основном первое поколение препаратов: амитриптилин (синонимы - саротен и триптизол), миансерин (леривон), триттико… Таких препаратов много, я называю только основные. Вторая группа - «сбалансированные» препараты. Не стимуляторы, и не седатики. Сюда относятся людиомил, коаксил (сейчас широко разрекламированный), золофт, паксил, анафранил, ципрамил. Третья группа ѕ стимуляторы, т.е. активирующие: прозак и все ингибиторы МАО (аурорикс, пиразидол).
Попробуйте дать здоровому человеку таблетку якобы стимулирующего препарата мелипрамина и посмотрите, будет стимуляция? Он заснет. В чем тут дело? А дело, мне кажется, в том, что препараты делятся по их действию на тревожный аффект депрессии. Депрессия, как вы знаете, состоит из двух главных составляющих: меланхолический аффект (ядро депрессии: тоска, подавленность, апатия) и тревожный аффект. Если вы имеете дело с тревожным аффектом, разберитесь, пожалуйста: это первичная тревога или вторичная. Очень важный момент. Что такое первичная тревога? Это ядро тревожной депрессии. Больной проснулся утром - в груди все клокочет, он не может найти себе место: перебирает руками, теребит, мечется из угла в угол, рвет на себе рубашку, возбуждение доходит до неистовства. Это – первичная тревога. Совершенно не мотивированная. Попробуйте дать при первичной тревоге, например, ингибитор МАО, будет ещё хуже! Если первичная тревога находится в структуре депрессии, но не сильно выражена, она обязательно проявится, если вы дадите стимулирующий антидепрессант. Если вы увидели первичную тревогу, не надо назначать препарат со стимулирующим действием. А вторичная тревога, что это такое? Больной тоже тревожен, но его тревога - реакция личности на психическую дезорганизацию, на депрессивную деперсонализацию. Что бывает при депрессии? Брадифрения (заторможеность мышления), брадикинезия (моторная заторможенность), амбивалентность (когда он не может решить элементарный вопрос), пессимистическая оценка будущего, ему все кажется очень плохим и невозможным. Больному завтра идти на работу, а он начинает тревожиться: как же я пойду и не смогу работать, может мне в отпуск уйти и т.д. При вторичной тревоге стимулирующий антидепрессант уберёт меланхолический аффект и тревоги не будет. Я думаю, что термин “сбалансированный препарат” родился от того, что не дифференцировали варианты тревоги. Например, написано, что “пиразидол ѕ сбалансированный препарат”. Да какой же он может быть сбалансированный, когда он - ингибитор МАО! Он обязательно будет стимулирующим. Вот такое отступление по части классического разделения на эти группы, точнее, условности такого разделения.
Что еще очень важно при клиническом делении? Это так называемое собственное антидепрессивное действие: как препарат воздействует на «субстрат» депрессии. Другими словами, это сила, мускулы препарата. То же самое вы встретите и у нейролептиков: собственно антипсихотическое действие. И у транквилизаторов: собственно транквилизирующее действие. Мне нравится делить препараты и по силе, и по их прицельному действию. Я их сравниваю со стрелковым оружием.
Есть препараты, которые можно сравнить с ружьем, стреляющим картечью. Выстрел - и огромная дыра! И никакой депрессии. Но побочных действий полно. Почти все препараты трициклического ряда бьют “картечью”. И любую депрессию пробьете, если ее вообще можно пробить (есть группа депрессий, называющихся резистентными; существуют специальные приемы, как преодолевать такие депрессии). А если лечить этими препаратами слабенькие депрессии? Да, пожалуйста! Возьмите, положите “две картечинки”: малюсенькую дозу (четвертушку таблетки), приучите больного с не очень сильной депрессией к препарату и получите неплохой эффект. По сути дела, вы всегда сможете вылечить депрессию трицикликами.
Дальше идут “дробовички”. Например, анафранил: хороший, добротный “дробовичок”. Он хоть и трициклический и из той же группы, что и мелипрамин с амитриптилином, но он больше всего тормозит захват серотонина. По идее, он больше направлен на лечение депрессии, чем его предшественники. Активный, хороший антидепрессант, и его можно вводить парэнтерально. При тяжелых депрессиях назначайте с первых же дней уколы, он легко переноситься… Трициклики (особенно сильные, с холинолитическим эффектом) часто способствуют полноте. Анафранил – редко. Мелкая “дробь” - препараты третьего поколения, с избирательным ингибированием реаптейка серотонина: прозак, паксил, золофт, ципрамил. Что вы таким “дробовичком” сделаете? Слабая, мягкая депрессия прекрасно пойдет, особенно, когда важно, чтобы больной не среагировал на побочные действия, чтобы его не напугать. Мы же сейчас говорим и об амбулаторных больных. Больной одну капсулу прозака принял ѕ и свободен. Прозак называется на международном психиатрическом слэнге “антидепрессант бизнесмена”. У него «матовая» депрессия, но ему некогда, он проглотил утром капсулу прозака (или паксила) и достаточно. При сочетанных патологиях (депрессия у алкоголиков или алкоголизм у депрессивных больных) хорошо идут такие препараты как паксил, прозак, людиомил, леривон.
А есть “снайперские винтовки”. К ним я отношу ингибиторы монаминоксидазы. Сколько выстрелов может сделать снайпер? Один (или у него будут неприятности). Если вы попали в цель, в “десятку”, ѕ прекрасный результат. При каких состояниях? При вялой, апатической депрессии, трудно поддающейся терапии. Ингибиторы МАО оказывают неплохое действие. Но если вы заподозрите там первичную тревогу - не советую, будет хуже. Если вы “выстрелили” и попали - все замечательно, но если чуть-чуть “смажете”, то эффекта не будет никакого, тогда придется ждать, чтобы перейти на другой антидепрессант. При лечении обратимым ингибитором МАО аурориксом, если вы «смазали», через 2-3 дня можете назначать другие препараты. Что еще можно сказать по поводу стимуляторов? Хорошо, что сразу есть результат. Если через несколько дней лечения никакого результата нет - снимаете препарат (подняли дозу, например, у аурорикса 2-3 таблетки; а вы больше и не дадите - он дорогой). Сейчас этот фактор цены сильно влияет на назначение препарата. Приходит больная, ты знаешь, что ей надо давать такой-то препарат, но обязательно задаешь вопрос: “А вы можете купить такое лекарство?”. Например, 30 таблеток аурорикса стоят около 1000 рублей, те же ципрамил, паксил - все дорогие. А курс лечения неделей не обойдется. Поэтому, не выписывайте сразу много.
Теперь по поводу комбинации препаратов. В принципе, все препараты, кроме ингибиторов МАО, комбинировать можно. Никаких осложнений вы не получите. Есть ли в этом смысл - другой вопрос. Некоторые врачи очень любят составлять такой “винегрет”. Я к таким не принадлежу. Ну, 2-3 препарата, самое большее. Иногда можно составить такую комбинацию: утром дать таблеточку прозака, а вечером - леривона, обладающего снотворным действием.
Показания… Показания зависят от того, какая депрессия. Что можно прочитать в специальной литературе? Пишут научную статью, что антидепрессант прекрасно помогает, например, при клаустрофобии или агорафобии, или боязни заражения и т.д. Как это происходит? Дают препарат больному с неврозом, не диагностируя, что этот невроз сидит на депрессии. Бывают канцерофобии при депрессиях, особенно, в инволюционном возрасте. Пишут: дали такой-то антидепрессант и пропала канцерофобия. Делают вывод: этот препарат от такой-то навязчивости, этот - от такой-то, и возникает, конечно, нелепица. Никакой специфики при навязчивостях или фобиях нет у антидепрессанта, он действует только на депрессивный фон. Нужно ли лечить антидепрессантами психогенные депрессии? Этот вопрос достаточно сложен. Если мы возьмем все депрессии и расположим их в одном ряду, то окажется, что этот ряд континуален. С левой стороны у нас будет психогенная депрессия (реактивная). Дальше идет так называемая депрессия истощения. Дальше ѕ эндореактивные дистимии. Сначала невротический уровень, который медленно, медленно дрейфует к другому краю. Эндореактивные дистимии Вайтбрехта или эндореактивные депрессии: началось с психогении, а потом выявляется эндогенный радикал и перед вами уже больной с эндогенной депрессией: чувство тоски, появляется ощущение витальности, суточные колебания с типичным суточным ритмом: с утра - хуже, вечером - лучше, специфические расстройства сна. Дальше ѕ к циклотимии. Затем психотический уровень: МДП, шизофрения, бредовые депрессии. Самое интересное, что эндогенный радикал, можете увидеть даже при психогенных депрессиях. Поэтому эти состояния тоже лечатся антидепрессантами. Да, там и транквилизаторы, и мягкие нейролептики могут присутствовать, и, в значительной степени, психотерапия (это как раз тот самый маргинал: вы можете уже видеть, как психотерапевты включают фармакотерапию при этих состояниях).
Думаю, с антидепрессантами можно закончить (в принципе, тема нескончаемая). Несколько слов скажу о нейролептиках. Итак, мы с вами определили, что депрессия проявляется тогда, когда возникает снижение чувствительности рецепторов постсинаптической мембраны или падает активность нейромедиаторов. А когда возникает обратное состояние: не задержка, а ускорение, когда сигнал течет как бурный поток? Что тогда? А тогда - маниакальное состояние: подъем настроения, активность ѕ голова далеко впереди ног, все быстро просчитывается, раздражение на того, кто “не врубается. Потом все это может перерасти и в гиперманиакальное состояние: безумные речи, хаотичные действия (больной может сразу поменять все вещи, выбрасывает новую мебель на помойку и т.д.), которые могут сопровождаться бредовыми расстройствами: все видят какой он гений. В зависимости от того, какой нейромедиатор превалирует, будет разное состояние. Мы должны этот процесс затормозить. И тогда - нейролептики. Что они делают? Они блокируют рецепторы. И все. Какой самый сильный блокатор дофаминэргической передачи? Галоперидол. Самый мощный дофаминоблокатор. Поэтому, галоперидолом вы снимете любое возбуждение, каким бы от природы оно ни было. Белая горячка - снимите, бред преследования - снимите, маниакальное состояние - снимите. Кто идет вслед за галоперидолом по силе действия блокады дофамина? Триседил. Эта группа препартов называется “производные бутирофенонов”. Если мы увидели, что препарат - производный бутирофенонов, значит это сильный препарат. Есть препарат дроперидол; он одноразового действия. Все психические заболевания им, конечно, не вылечишь, но если нужно быстро купировать возбуждение, например, дома - пожалуйста, дроперидол.
Дальше следуют препараты, производные фенотиазина. Первым из них был аминазин. Он и до сих пор есть в практике: мощный тормозный нейролептик, который блокирует целый ряд нейромедиаторов, но уступает галоперидолу и триседилу в силе воздействия на бредовую и галлюцинаторную симптоматику. Следующий препарат, широко распространенный в практике - метеразин. Рекомендую. Маленькие дозы метеразина можно применять и необязательно при бредовых состояниях. Еще один мощный препарат широкого действия - стелазин (трифтазин). Существуют и слабые препараты, например, сонапакс (меллерил). Он широко используюется в детской практике, в геронтологии, немножко для коррекции поведения у психопатов. Дозы там не большие. В принципе, вы можете, “взвинтив” дозы меллерила (сонапакса), снять и бредовое состояние, т.е. будете брать количеством. Его используют в подростковой практике, просто дают иногда как снотворное, когда есть подозрение, что может возникнуть привыкание к снотворным. Очень мягкий препарат тиапридал. Сейчас этот препарат широко применяется в наркологии. Есть даже работы, говорящие о том, что тиапридал воздействует на сферу влечений у алкоголиков и поэтому является чуть ли не специфическим препаратом. На самом деле это преувеличено. Это очень мягкий препарат, не вызывающий почти никаких побочных явлений. Его дозы ѕ 100-300 мг в сутки.
Теперь появились препараты, которые блокируют серотонинэргическую передачу. Это препарат рисполепт (рисперидон). Чем он замечателен? По большому счету, даже не знаю, чем, кроме своей высокой цены. Я читал недавно одну работу по сравнительной эффективности рисполепта и галоперидола при лечении острых бредовых состояний. Между строк было ясно, что статья, может быть и не откровенно заказная, но явно лоббистская. Таких статей сейчас много, поэтому будьте внимательны. Они не то чтобы врут, а по-другому расставляют акценты. Так вот, я прочитал эту статью и, несмотря на то, что там просвечивается “заказ”, тем не менее автор - честный человек, поэтому, как он не изворачивается, а все равно получается, что разницы то особой и нет. А побочные действия у рисполепта тоже достаточно выражены.
С самого начала, как только появились нейролептики, психиатры сразу столкнулись с очень сильными побочными действиями. Что появилось сразу? Паркинсонизм. Вы себе представить не можете, что было в первые годы внедрения сильных нейролептиков (еще раз хочу сказать: чем сильнее блокада дофаминовой передачи, тем сильнее нейролептик. Дофаминэргическая передача обеспечивает и моторику через стриопалидарную систему, субстанцию Nigra. Все психиатрические отделения были переполнены больными, которые, шаркая, передвигались еле-еле, тряслись, и у них текла слюна. Зрелище было впечатляющее.
На первом месте был лекарственный паркинсонизм. На втором месте - акатизия и тахикинезия: желание двигаться и постоянно менять положение тела. Больной как волчок вращался в постели, сучил ногами, дрыгал руками, постоянно менял положение тела: встанет - сядет, сядет - встанет. Он не мог съесть тарелку супа, он должен был несколько раз вскочить, потом сесть или стремглав побежать по отделению: туда-сюда, сюда-туда.
Было и сочетание таких расстройств. Такой скованный паркинсоник, да еще и носится. Зрелище было довольно удручающее. Возникали и так называемые кризовые состояния: судорожные расстройства в теле, когда больные выламывались, у них запрокидывалась голова, вылезал язык, закатывались глаза.
Самое страшное, что было у этих больных - это так называемые поздние дискинезии или хронический экстрапирамидный синдром, когда больные превращались в инвалидов, которые даже не могли самостоятельно есть, одеваться. Или все время облизывались, шамкали, язык у них слущивался, особенно у больных в геронтологической клинике. Некоторые больные полностью инвалидизировались, даже молодые. Такую симптоматику не очень грамотные врачи-психиатры принимали за кататонические расстройства и давали еще больше нейролептиков. Самое страшное, что эти состояния почти не лечились и не лечатся; если больной заработал такой хронический синдром, он обречен.
Сразу же появились препараты, которые стали снимать побочные расстройства. Они называются корректоры. Корректоров было много, но в итоге сошлись на 2-3 препаратах. Почему? Просто, например, есть сильные и слабые антибиотики, есть сильные и слабые нейролептики, есть широкого действия, а есть - узкого. Поэтому, вы всегда можете пользоваться препаратами широкого действия. Так же и с корректорами. Оказалось, что самые эффективные корректоры - это циклодол (паркопан), акинетон, которые применяются при лечении паркинсонизма. Дозы: циклодол - от 2 мг до 12 мг в день, больше не советую. Такие же дозы и акинетона.
Потом появились препараты, которые стали называть “атипичные нейролептики”. Почему “атипичные”? Потому что они практически не вызывали побочных эффектов. Фармакологи считали, если препарат вызывает побочные явления, значит, это нейролептик, а если не вызывает - не нейролептик. Но оказалось, что есть и атипичные нейролептики, которые не вызывают побочного действия. К ним относятся, в основном, 2 препарата: азалептин (лепонекс) и эглонил (сульпирид). В чем их атипия? Препарат лепонекс: мощный антипсихотик, не вызывающий экстрапирамидных расстройств. Оказалось, что этот препарат тоже воздействует на дофаминэргическую систему, но очень хитрым образом: совсем не в той части мозга, в которой действуют все классические нейролептики. Он не затрагивает двигательной сферы больного. Применяется он как антипсихотик в дозах от 100 мг в день и выше (до 300 мг, выше не советую поднимать). Побочные действия у него тоже есть: почему-то возникает гиперсаливация, иногда изменяется формула крови, поэтому, если вы лечите азалептином, то надо обязательно периодически смотреть формулу крови. Может применяться и как очень сильное снотворное, поэтому он выпускается в дозе 25 мг. Прекрасное снотворное, если надо “пробить” тяжелую стойкую бессонницу.
Хочу упомянуть еще об одном препарате, который близок к атипичным нейролептикам - это тизерцин. Старый препарат, обладающий мощным седативным действием. Если вы его дадите в качестве снотворного, то человек точно уснет, но завтра, правда, встанет с тяжёлой головой. Также после его приема будет сильная сухость во рту. Итак, азалептин и тизерцин не вызывают выраженных неврологических побочных явлений и очень сильные седатики.