По химическому строению анксиолитики разделяют на:
• производные бензодиазепина - адиназолам*, алпразолам, бро- мазепамгидазепам*, диазепам, клобазам*, клоназепам, клоразепат*, клотиазепин*, лоразепам, лоразепат*, медазепам, нитразепам, оксазепам, темазепам*, тофизопам, триазолам*, феназепам*, флунитразепам, эстазолам*, хлордиазепоксид и многие другие;
• производные эфиров замещённого пропандиола - мепробамат;
• производные триметоксибензойной кислоты - триоксазин*;
• производные азаспиродекандиона - буспирон;
• производные 2-меркаптобензимидазола - афобазол*;
• производные дифенилметана - бенактизин (амизил*);
• производные различной химической структуры - альпидем*, гидроксизин, глютетимид*, мебикар*, мексидол*, метилпентинол*, оксилидин* и другие.
В клинической практике традиционно выделяют группу «дневных транквилизаторов», у которых наименьшим образом выявляются сопутствующие анксиолитическому эффекты, такие, как седативный, снотворный, миорелаксантный. К этой группе относятся следующие препараты: мезапам, триоксазин*, тофизопам (грандаксин*), гидазепам*. Все дневные транквилизаторы, в том числе и новый анксиолитик афобазол*, можно назначать амбулаторно и в дневное время.
Фармакокинетика
Бензодиазепины при пероральном приёме хорошо всасываются и быстро проникают в кровь. Максимальная концентрация в плазме крови для большинства препаратов достигается через 1-2 ч после введения. Вместе с тем оказалось, что диазепам и хлордиазепоксид значительно лучше всасываются и проникают в ЦНС при приёме внутрь, чем при внутримышечном введении, что важно для быстрого контроля острой тревоги. Внутривенное введение диазепама является одним из наиболее эффективных методов купирования судорожного синдрома,
среди бензодиазепинов быстрее всасывается клоразепат*, а наиболее медленно - празепам* и оксазепам. При в/м введении наиболее быстрое и пропорциональное всасывание имеет лоразепам. Пик концентрации в крови при пероральном приёме варьирует у отдельных препаратов и достигается в среднем за 1-4 ч (см. табл. 28-16), что также имеет важное клиническое значение. Например, для быстрого достижения анксиолитического эффекта лучше применять диазепам или клоразепат*, а не хлордиазепоксид или оксазепам.
Бензодиазепины связываются с альбуминами крови, уровень связывания у отдельных препаратов колеблется от 80 до 95% (например, у диазепама он составляет 95%, у оксазепама - 90%, у алпразолама - около 85%). Ещё большее клиническое значение имеет период полувыведения препарата (см. табл. 28-16), в соответствии с которым все бензодиазепиновые производные можно разбить на 3 категории:
• длительного действия (период полувыведения вместе с метаболитом составляет более 25 ч) - хлордиазепоксид, диазепам, клоназепам, нитразепам, флунитразепам и медазепам;
• средней длительности действия (период полувыведения от 10 до 25 ч) - лоразепам, бромазепам, оксазепам, и др.
• короткого действия (период полувыведения около 10 ч) - триазолам*, мидазолам.
Увеличение длительности элиминации у многих препаратов связано с периодом полувыведения их активных метаболитов (см. табл. 28- 16), что может вызвать явления кумуляции. К ним, например, относятся диазепам, клоразепат*, празепам*, галазепам*, деметилированный метаболит (дезметилдиазепам) которых выводится за 50-100 ч. Следует отметить, что такие анксиолитики, как алпразолам, диазепам, золпидем, клоназепам, мидазолам, и триазолам*, метаболизируются через систему цитохромов CYP3A3/4, а диазепам дополнительно и CYP2C19, что следует учитывать при их назначении с другими ЛС, чтобы избежать нежелательного лекарственного взаимодействия. Некоторые бензодиазепины (оксазепам, лоразепам, бромазепам) не образуют активных метаболитов, они сразу связываются с системой ферментов глюкуронилтранфераз (UGT2В7), ацетилируются или сульфатируются и быстрее выводятся из организма. Метаболический путь этих препаратов значительно короче и они не оказывают чрезмерной нагрузки на печень и, как следствие, значительно легче переносятся больными, даже в случае снижения функциональной активности печени (например, при алкоголизме или у лиц пожилого возраста) или при конкурентном взаимодействии с другими ЛС. Выводятся бензодиазепины, в основном, с мочой или с калом (10%) в виде конъюгатов и около 0,5-2% - в неизмённом виде.
Скорость элиминации бензодиазепинов зависит также от их липофильности. Более липофильные препараты, прежде всего диазепам, интенсивнее проникают через гемато-энцефалический барьер и, следовательно, их непосредственное психотропное действие наступает через меньший промежуток времени после введения. Оно, однако, быстрее и истощается, так как происходит перераспределение препарата в периферические жировые ткани. Препараты с низкой липофильностью, такие, как лоразепам и оксазепам, действуют медленнее, но более длительно, так как концентрация в мозге поддерживается дольше. С возрастом, а также при заболеваниях печени период полувыведения бензодиазепинов может возрастать в 2 и более раз, что приводит к развитию кумуляции. В этих случаях более предпочтительным является применение оксазепама и лоразепама, не подвергающихся деметилированию или гидроксилированию в печени.
Таблица 28-16. Фармакокинетические параметры анксиолитиков и их активных метаболитов
Все бензодиазепины обладают сходным по выраженности анксиолитическим эффектом и спектром нежелательных лекарственных реакций. Основные различия между препаратами, определяющие их клинический выбор, заключаются в фармакокинетических свойствах (коротко-, средне- и длительнодействующие препараты) и мощности
действия, которое коррелирует с силой связывания с ГАМК-А-рецепторами и уровнем эффективной дозы (табл. 28-17).
Таблица 28-17. Основные фармакокинетические различия, обусловливающие клинический выбор анксиолитика
Особенности фармакокинетики афобазола*: это «коротко живущее» средство с периодом полувыведения при приёме внутрь - 0,82+0,54 ч, поэтому кратность применения разовой дозы - 3 раза в сутки. Средняя величина максимальной концентрации (Сmах) - 0,130+0,073 мкг/мл; среднее время удержания препарата в организме (МRТ) - 1,60+0,86 ч. Для афобазола* характерен высокий клиренс, обеспечивающий быстрое перераспределение из плазмы крови в ткани и органы, поэтому с первых дней (5-7 день) терапии в суточной дозе 30 мг начинает проявляться анксиолитическое и активизирующее действие препарата, достигая максимального терапевтического эффекта к 4 нед. При длительном применении афобазола* не выявлено ослабления его анксиолитическоно эффекта и признаков синдрома отмены.
Показания. Различные тревожные синдромы непсихотического уровня как острые, так и хронические, развивающиеся в рамках различых пограничных состояний.
Особо отметим перспективы, которые открывает перед врачом использование в лечебной практике нового транквилизатора афобазола*:
• ГТР;
• тревожные расстройства при заболеваниях соматической сферы: сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, органов пищеварения;
• неврастения;
• расстройства адаптации.
Кроме того, применение афобазола* особо показано людям с преимущественно астеническими личностными чертами в виде тревожной мнительности, неуверенности, повышенной ранимости и эмоциональной лабильности, склонных к «пассивному» фенотипу эмоциональнострессовой реакции.
Противопоказания - индивидуальная непереносимость, миастения, порфирия, декомпенсированная лёгочная недостаточность, повышенная чувствительность к бензодиазепинам, злоупотребление алкоголем или лекарственными препаратами, тяжёлые нарушения функций печени и почек, I триместр беременности.
Режим дозирования
При подборе адекватной дозы анксиолитика необходимо руководствоваться правилом «минимальной достаточности», т.е. подобрать такую дозу, чтобы обеспечить нормальный режим функционирования больного (контроль тревоги при минимуме побочных эффектов). Помимо профиля психотропной активности, при выборе ЛС необходимо руководствоваться приведёнными выше его индивидуальными фармакокинетическими параметрами и прежде всего скоростью всасывания и периодом полувыведения (см. табл. 28-16).
Средние дозы основных анксиолитиков, применяемых для купирования состояний острой тревоги и при проведении длительной терапии, приведены в табл. 28-19.
Таблица 28-19. Уровень доз основных анксиолитиков при лечении состояний тревоги
Прекращение применения, особенно коротко действующих анксиолитиков, следует проводить постепенно с целью предотвращения развития синдрома отмены.
В последние годы значительные успехи в лечении панического расстройства были достигнуты с помощью применения новых анксиолитиков: альпразолама*, адиназолама* и клоназепама (ривотрил*). При этом рекомендуемые дозы обычно выше, чем при лечении других тревожных состояний.
Имеются данные о том, что некоторые анксиолитики (диазепам, лоразепам, феназепам*, клоназепам) способны купировать психотическую тревогу. Нередко в сочетании с нейролептиками и солями лития их используют при купировании тяжёлого психомоторного возбуждения у маниакальных и психотических больных. Особое значение применение анксиолитиков приобретает при явлениях нейролептической интолерантности, которая достаточно часто встречается у больных шизофренией с признаками органической недостаточности ЦНС.
Помимо тревожных состояний, другим, наиболее частым показанием к применению анксиолитиков бензодиазепинового ряда являются нарушения сна. В этих случаях выбирают быстродействующие и коротко живущие препараты, с тем, чтобы предотвратить дневную сонливость (триазолам*, флунитразепам, темазепам* и др.). При сочетании бессонницы с тревогой желательно разовое (перед сном) применение более длительно действующих препаратов (диазепам, клоразепат*). Более детально вопросы применения анксиолитиков для лечения расстройств сна освещены в разделе о снотворных средствах.
Анксиолитики с успехом применяются также для купирования явлений абстиненции и делириозных нарушений при хроническом алкоголизме и наркомании. В этих целях обычно применяют хлордиазепоксид, феназепам* или диазепам. Дозы и способ введения зависят от тяжести состояния. Другие фармакологические свойства бензодиазепинов используются при лечении больных эпилепсией (клоназепам, диазепам) и столбняка (диазепам в/в из расчёта 3-10 мг/кг в сутки), в анестезиологической практике - в качестве премедикации при проведении эндоскопических исследований или оперативных вмешательств; в акушерской практике - с целью премедикации и для ускорения раскрытия шейки матки во время родов; при некоторых неврологических расстройствах, протекающих с повышением мышечного тонуса (миорелаксирующее действие), включая резистентную к корректорам экстрапирамидную неврологическую симптоматику (акатизия, дистония, мышечная ригидность). Нередко эти препараты применяют также в качестве вегетостабилизаторов при вегетососудистых дистониях
и диэнцефально-кризовой симптоматике (диазепам, тофизопам), а в сочетании с другими средствами - для облегчения кардиалгий и нарушений ритма.