Интервалы средних суточных доз при пероральном и парентеральном введении основных антидепрессантов приведены в табл. 28-27, для лечения тяжёлых эндогенных депрессий в условиях стационара. В амбулаторной и общей терапевтической практике часто оказывается достаточным применение ЛС в более низких дозах.
Обычно клинический эффект антидепрессантов развивается через 2-3 нед их применения в адекватных дозах. Большинство из них могут назначаться 1-2 раза в день (в зависимости от периода их полувыведения из организма). При этом препараты с седативным действием применяются преимущественно на ночь, а со стимулирующими свойствами - утром и днём.
Таблица 28-27. Интервал суточных доз антидепрессантов и периоды их полувыведения
Продолжение табл. 28-27
Окончание табл. 28-27
Сравнительное изучение спектров психотропной активности антидепрессантов показывает, что они различаются, прежде всего, по способности воздействовать на большую или меньшую глубину витально изменённого аффекта, т.е. на депрессии «психотического» или «невротического» уровня. Такие классические антидепрессанты, как кломипрамин, имипрамин, амитриптилин чаще применяют при эндогенной депрессии и поэтому иногда называются «большими» антидепрессанатами. Препараты типа азафена, дезипрамина, трансамина, миансерина, тразодона, цефедрина, вилоксазина более эффективны при депрессиях с менее глубоким аффектом (невротические, реактивные, соматогенные, на почве сосудистых поражений головного мозга и др.) и условно могут быть отнесены к «малым» антидепрессантам. В зависимости от глубины и нозологической принадлежности депрессии часто меняется уровень эффективных дозировок и продолжительность терапии. При тяжёлых стационарных депрессиях следует прибегать прежде всего к «большим» антидепрессантам, обладающим выраженным собственно тимоаналептическим действием и пригодным и для парентерального введения (кломипрамин, амитриптилин, имипрамин, мапротилин).
|
|
Профиль психотропной активности различных антидепрессантов колеблется в значительных пределах: от тимоэретиков (ингибиторы МАО), в действии которых может настолько доминировать стимулирующий компонент, что некоторые из них нередко рассматриваются в классе психостимуляторов (сиднофен, индопан) до седативных тимолептиков, тормозное действие которых сравнимо с нейролептическим.
К группе антидепрессантов с седативной активностью относятся амитриптилин, доксепин (синэкван), миансерин (леривон), трими-
прамин (герфонал, сюрмонтил), азафен, амоксапин, опипрамол (инсидон), тразодон (триттико) и др., к группе антидепрессантов-стимуляторов - ингибиторы МАО, включая моклобемид (аурорикс), дезипрамин (пертофран, петилил), нортриптилин (авентил), цефедрин, имипрамин (имизин, мелипрамин), инказан, бупропион, аминептин (сюрвектор), флуоксетин (прозак) и др. Выделяют и промежуточную группу препаратов с более широким, поливалентным или сбалансированным спектром действия, которые характеризуются тропизмом как к тревожным, так и к заторможенным формам депрессий. К ним относятся мапротилин (лудиомил), пиразидол, дибензепин (новерил), кломипрамин (анафранил), тианептин (коаксил), досулепин (протиаден). Эти антидепрессанты наиболее эффективны при «размытых», недостаточно чётко оформленных или полиморфных депрессивных синдромах, а также при неустойчивых состояниях с колебаниями глубины и структурных особенностей аффекта (табл. 28-28).
|
|
Указанная классификация не учитывает, однако, тимоаналептическую активность препаратов и не разделяет седативный и анксиолитический эффекты. Вместе с тем многие современные антидепрессанты (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) практически лишены собственно седативных свойств (включая сомнолентный эффект), но обладают значительным анксиолитическим действием. В последние годы у ряда препаратов со стимулирующим действием (ингибиторы МАО, кломипрамин) была выявлена способность редуцировать фобические расстройства; у еще более узкой подгруппы препаратов (кломипрамин, серотонинергические антидепрессанты) обнаружен отчётливый антиобсессивный эффект. Причём эти свойства не связаны прямо с основным тимоаналептическим эффектом. В действии антидепрессантов на соматическую сферу принято выделять вегетостабилизирующее, холиноблокирующее и гипотензивное действие, которое также имеет важное значение при выборе того или иного препарата для конкретного больного. Поэтому полностью особенности клинической эффективности того или иного препарата могут быть учтены только в индивидуальных спектрах психотропного действия.
Таблица 28-28. Клиническая классификация антидепрессантов
Окончание табл. 28-28
Одним из наиболее надёжных указаний на благоприятный исход лечения может служить ранняя положительная реакция на применение антидепрессанта или его эффективность в предшествующих обострениях. Несмотря на широко распространённое мнение, что действие антидепрессантов развивается только к концу 2-3-й недели лечения, в некоторых случаях заметное клиническое улучшение наступает уже в первую неделю терапии.
|
|
Подбор эффективной дозы препарата зависит не только от тяжести состояния, но и от индивидуальных особенностей организма, а также от стадии развития депрессивной фазы.
Общее правило для большинства трициклических антидепрессантов заключается в том, что терапию начинают с 25-50 мг/сут и в течение 3-4 дней доводят дозы до 100 мг/сут, при хорошей переносимости и отсутствии эффекта в течение 10 дней при применении половины максимальной дозы (для трициклических антидепрессантов она составляет около 150 мг/сут) дозы быстро увеличивают до максимальных.
Эти положения не действуют при подборе дозы серотонинергических антидепрессантов, которые сразу назначаются в стандартной, фиксированной на весь срок терапии дозе (она не меняется даже при проведении последующей длительной профилактической терапии). Более того, у многих больных более эффективным оказывается применение препаратов именно в низких дозах.
При отсутствии какого бы то ни было эффекта в течение 3-4 нед необходимо переходить к другому антидепрессанту, лучше другой химической структуры и другого механизма действия. В случае некоторого облегчения состояния больного, особенно при применении серотонинергических антидепрессантов, по-видимому, более целесообразно подождать до 6-8 нед терапии, так как эффект у многих больных развивается более постепенно.
Кроме того, следует помнить, что постоянным риском при медикаментозном лечении депрессий является возможность употребления больным больших доз антидепрессантов с суицидальной целью. Многие из антидепрессантов, особенно трициклические и гетероциклические соединения, при передозировке, в основном из-за кардиотоксичности приводят к летальному исходу. К относительно безопасным препаратам следует отнести селективный стимулятор обратного захвата серотонина тианептин, группу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин) и селективный ингибитор обратного захвата норадреналина миансерин. Все остальные группы антидепрессантов являются потенциально опасными при передозировке, среди которых самыми опасными следует считать амитриптилин и транилципрамин (табл. 28-29).
Таблица 28-29. Безопасность антидепрессантов при передозировке
Также нельзя забывать и о возможных последствиях, возникающих при резком прекращении лечения антидепрессантами и выражающихся:
• продолжительной эутимией (состоянием благодушия);
• рецидивом депрессии;
• синдромом отмены;
• переходом депрессии в эутимию;
• переходом в гипоманию;
• утратой положительной реакции на отмену антидепрессанта при последующем его применении.
Так, например, при резком обрыве терапии риск развития рецидива возрастает на 20-50%. Поэтому атидепрессанты нужно отменять постепенно, плавно снижая дозу и иногда оставляя приём 2-3 раза в неделю.
Что касается продолжительности терапии антидепрессантами, то большинство клиницистов признают правомочность схемы лечения депрессии, предложенной Kupfer в 1991 г. В этой схеме условно выделено три фазы терапии депрессии: купирующая, поддерживающая и профилактическая. Купирующая фаза редуцирует симптомы депрессии и продолжается до наступления ремиссии (обычно 6-12 нед). Поддерживающая фаза снижает риск рецидивов и продолжается 4-9 мес после наступления ремиссии. А профилактическая фаза редуцирует риск развития повторных эпизодов депрессии и продолжается неограниченно долго (1 год и более). Столь длительное применение антидепрессантов объясняется длительностью нейрохимической перестройки и данными клинической практики, которая показывает, что рецидивирование или обострение депрессивной симптоматики после успешной терапии острого депрессивного эпизода наблюдается в первый год у 30% пациентов, на второй - у 50%, на третий - у 70%.
Побочные эффекты
Возникновение побочных явлений обусловлено в основном блокирующим влиянием на рецепторы периферической нервной системы и для каждого конкретного препарата во многом определяется индивидуальными особенностями профиля его фармакологической активности.
Большинство побочных эффектов трициклических антидепрессантов связано с их влиянием на вегетативную нервную систему. К ним относится, например, ортостатическая гипотензия, возникающая чаще у пожилых людей и больных гипертонической болезнью при нарушении функции левого желудочка и особенно при сочетанном применении с диуретиками и сосудорасширяющими средствами. При терапии трициклическими антидепрессантами эти явления встречаются в начале терапии, а при использовании ингибиторов МАО - на второй неделе лечения.
Холиноблокирующее побочное действие чаще наблюдается при применении трициклических антидепрессантов в достаточно высоких дозах (200-300 мг/сут) в виде сухости слизистых оболочек полости рта, уменьшения потоотделения, тахикардии, затруднён- ного мочеиспускания (атония мочевого пузыря), нечёткости зрения (нарушение аккомодации), ахалазии пищевода, запора вследствие атонии кишечника и угнетения перистальтики вплоть до паралитического илеуса. Во всех случаях они обратимы и быстро исчезают при снижении дозы или временной отмене препарата. Стойкая задержка мочи у предрасположенных больных купируется подкожным введением 0,25-1,0 мл 1% раствора галантамина или 1 мл 0,05% раствора прозерина.
У пожилых лиц уже при применении антидепрессантов в небольших дозах, особенно в вечерние часы, может появляться мерцающая делириозная симптоматика (спутанность, неполная ориентированность в месте, времени и собственной личности, усиление тревоги, ажитации, элементы галлюцинаторного или иллюзорно-бредового восприятия). Реже, как правило, при передозировке развивается картина типичного атропиноподобного делирия с устрашающими зрительными галлюцинациями. Лечение заключается в отмене антидепрессанта, назначении детоксикационной терапии и холиномиметических средств (внутривенное введение физостигмина). Последний, однако, часто вызывает тошноту, рвоту, диарею, брадикардию, может обострить астму или спровоцировать судорожный синдром.
Около 10% больных, принимающих трициклические антидепрессанты, страдают мелкоразмашистым быстрым тремором, который уменьшается при присоединении небольших доз фенобарбитала или
пропранолола. При передозировке тремор может приобретать генерализованный характер, появляются дизартрия, миоклонические подергивания и другие неврологические симптомы.
К довольно серьёзным побочным эффектам следует отнести нарушение сердечной проводимости. Трициклические антидепрессанты имеют свойство накапливаться в миокарде, при этом их концентрация там более чем в 100 раз превышает содержание в плазме крови. Резкое угнетение активности парасимпатической нервной системы приводит к развитию тахикардии и появлению эктопических импульсов. Кроме того, в больших дозах трициклические антидепрессанты обладают собственным хинидиноподобным действием, с которым связывают замедление желудочковой проводимости (вплоть до блокады) и отрицательный инотропный эффект. Известно, что все антиаритмические средства I класса (хинидин, прокаинамид, дизопирамид), свойства которых разделяют трициклические антидепрессанты, в 10% случаях дают проаритмические эффекты, особенно после инфаркта миакарда, что может привести к летальному исходу. На ЭКГ отмечаются удлинение сегмента QRS и интервала P-Q, расширение зубца Т, экстрасистолы и другие формы аритмии, признаки нарушений атриовентрикулярной проводимости. Все эти явления обычно развиваются в первый месяц лечения при применении в высоких дозах и исчезают в течение нескольких недель после отмены препарата. Тем не менее именно с нарушением сердечной проводимости связываются отдельные случаи внезапной смерти при применении трициклических антидепрессантов. При более длительной терапии антидепрессантами описано развитие кардиомиопатии с атрофией левого желудочка, ишемических нарушений и даже инфаркта миокарда.
Изменения крови в виде анемии, лейкопении и эозинофилии отмечаются весьма редко и быстро исчезают при отмене препарата. Лекарственный агранулоцитоз описан в единичных наблюдениях при применении имипрамина, а тромбоцитопения - при терапии доксепином. При применении имипрамина наблюдались случаи венозного тромбоза и тромбоэмболии.
Изредка возникают кожные аллергические реакции по типу маку- лопапулёзной сыпи с отёком, дерматоваскулита или в виде повышенной чувствительности к солнечному облучению.
У некоторых больных трициклические антидепрессанты могут снижать порог судорожной активности и вызывать пароксизмальные явления (особенно у предрасположенных больных).
Среди более редких побочных эффектов нужно отметить множественный кариес зубов, развивающийся вследствие длительной ксеростомии (сухость во рту).
Таблица 28-30. Характеристика побочных эффектов антидепрессантов
Окончание табл. 28-30
У некоторых больных наблюдаются обменно-эндокринные нарушения в виде задержки жидкости с небольшой отёчностью тканей, увеличение массы тела в связи с повышением аппетита, дисменорея, а также дисфункция половой сферы, включая снижение либидо, нарушение эрекции, задержку эякуляции, аноргазмию. Эти расстройства преходящие и обычно устраняются витаминами группы В, присоединением мочегонных средств в небольших дозах или дигидроэрготамина (10-20 капель 3 раза в день).
Более редки идиосинкратические гепатиты вследствие аллергического холангита, которые сопровождаются повышением печёночных функциональных проб, гепатоцеллюлярные нарушения более свойственны гидразиновым ингибиторам МАО.
Поскольку трициклические антидепрессанты проникают через плаценту и в грудное молоко (ребёнок получает примерно 1% дозы матери), при беременности и лактации их применение требует особой осторожности. Хотя тератогенных эффектов зарегистрировано не было, по-видимому, следует избегать назначения антидепрессантов в первый триместр беременности.
При применении необратимых ингибиторов МАО, помимо холиноблокирующих побочных эффектов, могут развиваться так называемые тираминовые или «сырные» реакции, связанные с несовместимостью с некоторыми пищевыми продуктами, содержащими тирамин (копчёности, сыр, кофе, шоколад, дрожжи, бобовые, красное вино, пиво и т.д.), а также препаратами с адрено- и симпатомиметическими свойствами (адреналин, мезатон, фентоламин, эфедрин, фенамин, изадрин, резерпин, нафтизин, лобелин, цититон, бемегрид и др.). При совместном назначении этих веществ с ингибиторами МАО возможны развитие гипертонического криза, острое повышение внутриглазного давления, сердечная аритмия, стенокардия, церебральнососудистые нарушения (см. главу 5 «Взаимодействие лекарственных средств»).
Лёгкие «сырные» реакции быстро купируются назначением БМКК нифедипина. В более тяжёлых случаях необходимо применение фентоламина (5 мг в/м или в/в) и других α-адреноблокаторов (тропафен) или ганглиоблокирующих средств (пентамин).
Кроме «сырных» реакций, ингибиторы МАО могут вызывать ортостатическую гипотензию, повышение массы тела, бессонницу, нарушение половой сферы, сухость во рту, запор, задержку мочеиспускания, тошноту, нарушения двигательной координации, отёки; реже - миоклонические подёргивания, потливость, ощущение жара или холода, акатизию, нейропатию, связанную с дефицитом витамина В6.
В отличие от трициклических антидепрессантов, которые достаточно часто (особенно при пероральном введении) вызывают некоторую заторможенность, сонливость, слабость, вялость, чувство усталости, разбитости в течение дня, применение ингибиторов МАО, напротив, обычно сопровождается психомоторным возбуждением, раздражительностью, неуступчивостью, усилением бессонницы и тревоги. При биполярном течении аффективного психоза ингибиторы МАО нередко приводят к развитию инверсии фазы.
Многие из атипичных антидепрессантов и особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина не имеют перечисленных в таблице церебральных, сердечно-сосудистых или висцеро-вегетативных токсических реакций и лишены холиноблокирующих побочных явлений, которые зависят от воздействия на м-холинорецепторы. Поэтому, в целом, их переносимость значительно выше, с чем связано их более широкое распространение в амбулаторной, гериатрической и соматической практике, а также при проведении длительной профилактической терапии.
Вместе с тем введение в широкую практику целого ряда антидепрессантов, селективно блокирующих обратный захват серотонина (флуоксетин, флувоксамин, циталопрам, сертралин, пароксетин), вызвало появление нового круга побочных явлений, связанных с гиперстимуляцией центральной и периферической серотонинергических систем.
К ним относятся прежде всего желудочно-кишечные расстройства (тошнота, жидкий стул), связанные с усилением выброса серотонина в кишечной стенке. Реже встречаются снижение аппетита (анорексия), нарушения половой сферы (в основном, задержка эякуляции у мужчин и аноргазмия у женщин), тремор и повышенное потоотделение. Сухость во рту и запоры чаще наблюдаются при применении пароксетина, диспептические расстройства (тошнота) - при приёме флувоксамина, а психомоторная активация - при применении флуоксетина. Все серотонинергические препараты способны вызывать лёгкую экстрапирамидную симптоматику (тремор), которая меньше выражена у сертралина в связи с его некоторой дофаминстимулирующей активностью.
Наиболее серьёзным осложнением терапии серотонинергическими антидепрессантами является так называемый серотониновый синдром, который в редких случаях может принимать злокачественное течение и приводить к смертельному исходу.
Начальные проявления синдрома затрагивают, главным образом, органы ЖКТ и ЦНС. Первично появляются бурление, колики в жи-
воте, метеоризм, жидкий стул, тошнота, реже рвота и другие диспептические жалобы. При сочетанном применении с нейролептиками эти признаки могут маскироваться противорвотной активностью последних, неврологические симптомы включают тремор, дизартрию, неусидчивость, гиперрефлексию, мышечный гипертонус и миоклонические подергивания, которые обычно начинаются в ступнях и распространяются по всему телу. Наличие миоклонуса позволяет проводить раннюю дифференциальную диагностику со злокачественным нейролептическим синдромом в случаях проведения комбинированной терапии. Могут наблюдаться атаксические расстройства, нарушения координирующих проб. Хотя серотонинергические антидепрессанты практически не оказывают влияния на сердечно-сосудистую систему и даже способны замедлять сердечный ритм, при развитии серотонинового синдрома часто наблюдаются тахикардия и повышение АД. При утяжелении состояния у многих больных развивается маниакальноподобное состояние (не путать с возможной инверсией фазы) со скачкой идей, ускоренной смазанной речью, нарушением сна, гиперактивностью, а иногда - спутанностью и симптомами дезориентировки. Финальная стадия состояния очень похожа на картину злокачественного нейролептического синдрома: резко повышается температура тела, появляются профузный пот, маскообразность, сальность лица. Смерть наступает от острых сердечно-сосудистых нарушений.
Такое злокачественное течение наблюдается крайне редко, однако характерные гастроэнтерологические и неврологические расстройства достаточно часто встречаются при сочетании серотонинергических антидепрессантов и даже кломипрамина с ингибиторами МАО (по некоторым данным, почти у половины больных), а также с L-триптофа- ном, мексамином и фенфлурамином, т.е. средствами потенцирующими серотонинергические процессы. Соли лития также могут усиливать серотонинергические эффекты антидепрессантов.
Основная симптоматика «серотонинового» синдрома обратима и быстро исчезает после снижения дозы или отмены антидепрессантов. В случае применения флуоксетина возможно более затяжное (несколько дней) течение, так как препарат и его активный метаболит крайне медленно выводятся из организма. В более тяжёлых случаях помогает назначение антисеротонинового препарата ципрогептадина (перитол) в дозе 16-32 мг/сут, β-адреноблокатора пропранолола, обладающего свойствами антагониста 5-ТН1-серотониновых рецепторов, а также дезинтоксикационная терапия и другие мероприятия, направленные на поддержание гомеостаза и проводимые при купировании злокачественного нейролептического синдрома.
При выборе антидепрессанта с учетом сомато-неврологического состояния больного необходимо правильно оценивать сравнительный риск возникновения наиболее встречающихся побочных явлений.
Холиноблокирующие побочные эффекты чаще всего наблюдаются при применении классических трициклических антидепрессантов (амитриптилина, нортриптилина), реже их вызывают дезипрамин, ещё реже - пароксетин, мапротилин, миансерин, тразодон и практически не вызывают бупропион, сертралин, флуоксетин, флувоксамин и циталопрам.
Среди сердечно-сосудистых побочных эффектов антидепрессантов особое внимание следует уделить нарушению сердечной проводимости (аритмия, депрессия зубца Т и т.д.). Риск их развития убывает в следующем ряду препаратов: амитриптилин, кломипрамин, доксепин, тразодон, мапротилин, серотонинергические (флуоксетин, циталопрам, флувоксамин и т.д.) и другие атипичные антидепрессанты (миансерин, бупропион, моклобемид и т.д.).
У пожилых больных в целях профилактики травматических последствий ортостатической гипотензии необходимо обращать внимание на выбор антидепрессантов с минимальными гипотензивными свойствами, таких, как нортриптилин, доксепин, вилоксазин, миансерин, пиразидол, дезипрамин, бупропион, флуоксетин, сертралин, пароксетин и других селективных ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина.
Другой заботой врача является способность некоторых антидепрессантов понижать порог судорожной активности. Риск развития пароксизмальных явлений убывает в следующем ряду препаратов: мапротилин, бупропион, тримипрамин, имипрамин, кломипрамин, флувоксамин, миансерин, дезипрамин, ингибиторы МАО, серотонинергические антидепрессанты и другие препараты нового поколения. Амитриптилин, вилоксазин и доксепин, по некоторым данным, обладают собственным противосудорожным эффектом, хотя в экспериментальных условиях также снижают порог судорожной активности.
Основными противопоказаниями к применению антидепрессантов являются сердечная, почечная и печёночная недостаточность, а также повышенная чувствительность к препаратам сходной химической структуры. Препараты трициклической структуры и ингибиторы МАО, вследствие выраженных холиноблокирующих свойств, противопоказаны при закрытоугольной глаукоме и гипертрофии предстательной железы. Общие противопоказания также - острые заболевания печени, почек, кроветворных органов, нарушения мозгового кровообращения, декомпенсированные пороки сердца, сахарный диабет, тиреотокси-
коз, судорожные припадки и некоторые другие тяжёлые соматические заболевания, а также I триместр беременности и период лактации. Частные противопоказания для отдельных групп антидепрессантов детально изложены выше.
Взаимодействие
Фармакодинамическое взаимодействие связано в основном с действием на различные виды центральных и периферических рецепторов. Повышенную осторожность нужно соблюдать при сочетании трициклических антидепрессантов с другими лекарственными средствами. Многие препараты способны менять фармакокинетику антидепрессантов, увеличивая или уменьшая содержание их свободной фракции в плазме крови.
Трициклические антидепрессанты могут усиливать действие опиатных анальгетиков, антиаритмических средств и непрямых антикоагулянтов. Совместное применение их с антигистаминными и антипаркинсоническими препаратами может вызвать значительный седативный эффект и усилить холиноблокирующие побочные эффекты (задержка мочи, спутанность и т.д.).
Гипотензивный эффект препаратов гуанетидинового ряда (октадин, изобарин) снижается при применении норадренергических антидепрессантов. Тримипрамин, доксепин, дезипрамин, имипрамин, амитриптилин и миансерин снижают гипотензивное действие клонидина (клофелин), метилдофа (допегит), гуанобенза (витензин) и гуанфацина (тенекс). Амитриптилин, доксепин, тримипрамин, тразодон могут значительно потенцировать антигипертензивное действие α-1-адреноблокаторов (празозина и теразозина) и вызвать резкое снижение АД.
Прессорные эффекты адреномиметиков усиливаются антидепрессантами, поэтому следует избегать их совместного внутривенного применения. Прессорные эффекты симпатомиметиков (эфедрин, тирамин и др.), напротив, блокируются антидепрессантами трициклического и тетрациклического строения. При сочетании доксепина, нортриптилина и других антидепрессантов с препаратами сульфонилмочевины (бутамид, букарбан) возможно усиление их гипогликемических эффектов. Антидепрессанты, обладающие значительным холиноблокирующим действием, препятствуют всасыванию леводопа и фенилбутазона.
Одновременное применение ингибиторов МАО с нейролептиками может привести к усилению экстрапирамидных расстройств, развитию судорожного синдрома и делирия. Сочетание с дофаминостимулято-
рами (например, леводопа) может вызвать развитие психотической (галлюцинаторно-бредовой) симптоматики. Ингибиторы МАО усиливают гипотензивное действие клонидина (клофелин), октадина и метилдофа. Кроме того, ингибиторы МАО несовместимы со средствами для ингаляционного наркоза (например, фторотаном), барбитуратами, наркотическими анальгетиками, алкоголем, так как усиливается их токсическое действие. Ингибиторы МАО потенцируют гипогликемические эффекты инсулина и сульфаниламидных препаратов. Выраженная гипертермия с летальным исходом может развиться при сочетании ингибиторов МАО с меперидином и декстрометорфаном. При сочетании с буспироном были замечены случаи повышения артериального давления. Следует избегать совместного применения ингибиторов МАО с препаратами женьшеня из-за развития явлений гиперстимуляции нервной системы.
При сочетании ингибиторов МАО с трициклическими антидепрессантами могут возникать тяжёлые вегетативные расстройства, резкая гипертензия, судороги, гиперпирексия, нейротоксические реакции, описаны случаи летального исхода, поэтому их нужно назначать не ранее, чем через две недели после отмены ингибиторов МАО, когда восстанавливается активность фермента. При лечении гипертонических кризов, вызванных подобной лекарственной или пищевой (тираминовой) несовместимостью, используют α-адреноблокаторы (1 мл 0,5% раствора фентоламина внутримышечно или внутривенно; 2-3 мл 1% раствора пирроксана внутримышечно; 1-2% раствора тропафена подкожно или внутримышечно) или ганглиоблокирующие средства (0,5-1 мл 1% раствора димеколина внутримышечно; 0,5-1 мл 5% раствора пентамина внутримышечно).
Следует отметить, что при лечении ниаламидом, в сравнении с другими препаратами, реакции несовместимости наблюдаются более редко. При применении современных обратимых ингибиторов МАО (моклобемид, пиразидол, брофаромин, толоксатон) эти побочные эффекты практически не встречаются. Циметидин (тагамет) способен увеличивать период полувыведения моклобемида и других обратимых ингибиторов МАО. При применении эфедрина в высоких дозах моклобемид может усиливать его прессорные эффекты.
Как трициклические, так и серотонинергические антидепрессанты, а также некоторые другие препараты метаболизируются системой цитохрома CYP. Поэтому их совместное применение может привести к развитию серьезных нейротоксических явлений. Наиболее часто они наблюдались при сочетании флуоксетина и пароксетина с нортриптилином, имипрамином и особенно дезипрамином, в меньшей степени - с тразодоном и бупропионом. Существенно меньшей активнос-
тью в этом отношении обладает циталопрам, что, главным образом, связано с его деметилированным метаболитом. Флуоксетин может повышать содержание в плазме крови нейролептиков, барбитуратов и триазолобензодиазепинов (алпразолам), усиливая тем самым их седативные и побочные эффекты. В то же время препарат уменьшает анксиолитическое действие буспирона. Флуоксетин увеличивает уровень в крови карбамазепина и вальпроата, что может вызвать токсические реакции. Отдельные взаимодействия (головные боли, отёки, реакции) отмечены при применении флуоксетина с блокаторами кальциевых каналов (верапамил, нифедипин). Важно учитывать, что угнетающая активность антидепрессантов на цитохром CYP резко возрастает при увеличении дозы препаратов.
4.ФАРМАКОДИНАМИКА ПСИХОСРЕДСТВ