Метаболизм Олфрекс может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изоформентов цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении CYP1А2.
По данным исследований in vitro, Олфрекс обладает крайне малым потенциалом для подавления активности следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A. В клинических испытаниях показан, что однократное введение дозы Олфрекс на фоне терапии следующими препаратами не сопровождался подавлением метаболизма: трициклическими антидепрессантами (CYP2D6) (в т.ч. имипрамином или его метаболитом дезипрамином (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2)), варфарином (CYP2C19), теофиллином (CYP1A2) или диазепамом (CYP3A4, CYP2C19).
Клиренс Олфрекс повышается у курящих пациентов и у больных, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности CYP1А2). Рекомендуется проведение клинического мониторинга и при необходимости увеличение дозы Олфрекс.
Известные сильные ингибиторы CYP1А2 могут снижать клиренс Олфрекс. Олфрекс не является сильным ингибитором активности CYP1А2, поэтому при приеме Олфрекс фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, которые метаболизируются в основном при участии CYP1A2, не меняется.
Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при применении Олфрекс в комбинации с литием или бипериденом.
Олфрекс может ослаблять действие прямых и непрямых агонистов допамина.
На фоне устойчивой концентрации Олфрекс изменение фармакокинетики этанола не отмечался. Однако прием этанола вместе с Олфрекс может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, в т.ч. седативного действия.
Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение максимальной концентрации Олфрекс в среднем на 16% и снижение клиренса Олфрекс в среднем на 16%. Степень влияния флуоксетина значительно уступает выраженности индивидуальных различий этих показателей, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу Олфрекс при ее комбинации с флуоксетином.
Однократная доза алюминий- или магний- содержащего антацида или циметидина не нарушали биодоступность Олфрекс при приеме внутрь. Совместное назначение активированного угля снижает биодоступность Олфрекс при приеме внутрь до 50 - 60%. Активированный уголь необходимо принимать не менее чем за 2 часа до или после приема Олфрекс.
Флувоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, значительно снижает клиренс Олфрекс. В результате, при приеме флувоксамина Смах Олфрекс увеличивается на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин и среднее увеличение AUC Олфрекс составляет 52% и 108% соответственно. Пациентам, принимающим флувоксамин или любой другой ингибитор CYP1A2, такой как ципрофлоксацин, необходимо назначение более низких начальных доз Олфрекс. При начале лечения ингибиторами CYP1A2, дозу Олфрекс необходимо снизить.
В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что Олфрекс незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроата (основной путь метаболизма вальпроата). Вальпроат также незначительно влияет на метаболизм Олфрекс in vitro. Ежедневное совместное назначение 10 мг Олфрекс in vivo в течение 2 недель не влияет на устойчивую концентрацию вальпроата в плазме. Таким образом, одновременное назначение Олфрекс не требуется коррекцию дозы вальпроата.
Необходимо проявлять осторожность при назначении Олфрекс пациентам, употребляющим алкоголь или принимающим лекарственные препараты, которые могут вызвать угнетение центральной нервной системы.
Не рекомендуется одновременное применение Олфрекс с лекарственными препаратами, предназначенными для лечения паркинсонизма, пациентами с болезнью Паркинсона и деменцией.
Необходимо проявлять осторожность при одновременном назначении оланзапина с препаратами, увеличивающими интервал QTc.
Особые указания
Во время терапии антипсихотическими препаратами достижение улучшения клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В этот период необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов.
Поведенческие расстройства и/или психозы, связанные с деменцией
Олфрекс не рекомендован для применения у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией и/или с нарушениями поведения, в связи с увеличением частоты летальных исходов и риска развития цереброваскулярных нарушений (инсульт, транзиторные ишемические атаки). Увеличение смертности не связано с дозой или продолжительностью лечения Олфрекс. Факторами риска, которые могли предрасполагать к увеличению смертности пациентов в этой популяции, являлись возраст старше 65 лет, дисфагия, седация, недоедание, обезвоживание, наличие патологии легких (пневмония с/без аспирации) или одновременное применение бензодиазепинов.
Все пациенты с цереброваскулярными нарушениями имели предшествующие факторы риска развития цереброваскулярных нежелательных явлений (например, отмечавшийся ранее случай цереброваскулярного нежелательного явления или транзиторной ишемической атаки, гипертония, курение), а также сопутствующие заболевания и/или принимали препараты, имеющие временную связь с цереброваскулярными нежелательными явлениями. Возраст старше 75 лет, сосудистая деменция или деменция смешанного типа были определены как факторы риска развития цереброваскулярных побочных реакций при терапии Олфрекс. Эффективность оланзапина в данной группе пациентов не была определена.
Болезнь Паркинсона. Применение Олфрекс не рекомендовано для лечения психоза при болезни Паркинсона, вызванного применением агонистов дофаминовых рецепторов, в связи с тем, что могут усилиться симптомы паркинсонизма и галлюцинации. Эффективность применения Олфрекс для лечения психотических симптомов в этом случае не превосходит применение плацебо.
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). При применении любых нейролептиков, включая Олфрекс, возможно развитие ЗНС, клинические проявления которого включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (тахикардия, нестабильный пульс или артериальное давление, сердечная аритмия, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение концентрации сывороточной КФК, миоглобинурию (симптом рабдомиолиза) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов данного синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая Олфрекс.
Гипергликемия и сахарный диабет. В отдельных случаях при применении Олфрекс может развиться гипергликемия, сахарный диабет, обострение ранее существовавшего диабета, диабетический кетоацидоз и диабетическая кома, в том числе с летальным исходом. Как сообщалось, увеличение массы тела пациента может быть предрасполагающим фактором для развития этих побочных эффектов. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, принимающих любые антипсихотические препараты, включая Олфрекс, на наличие симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, повышение аппетита и слабость), а также пациентов с сахарным диабетом и факторами риска развития диабета на наличие признаков ухудшения гликемического контроля. Необходим тщательный мониторинг массы тела пациентов.
Изменение концентрации липидов. Изменения концентрации липидов в плазме крови при лечении препаратом Олфрекс необходимо контролировать у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушения обмена липидов. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, принимающих любые антипсихотические препараты, включая Олфрекс, на содержание липидов, в соответствии с используемыми нормативами.
Антихолинергическая активность. Терапия Олфрекс может сопровождаться побочными реакциями, связанными с проявлением антихолинергического эффекта. Клинический опыт применения Олфрекс у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при применении Олфрекс у пациентов с клинически значимой доброкачественной гипертрофией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и другими подобными состояниями.
Нарушения функции печени. Транзиторное бессимптомное повышение активности печеночных аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)) наиболее часто отмечалось в начале лечения Олфрекс. Следует соблюдать осторожность у пациентов с исходно повышенной активностью АЛТ и/или ACT, у пациентов с печеночной недостаточностью, ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксичными препаратами. В случае развития гепатита (в том числе гепатоцеллюлярного, холестатического или смешанной этиологии) лечение Олфрекс следует прекратить.
Нейтропения. Следует соблюдать осторожность у пациентов с низким содержанием лейкоцитов и/или нейтрофилов, связанным с любыми причинами, в том числе с приемом лекарственных препаратов, которые вызывают нейтропению, угнетением функции костного мозга, обусловленным сопутствующими заболеваниями, лучевой или химиотерапией в анамнезе, а также гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения, как правило, возникает при одновременном применении Олфрекс и вальпроатаевой кислоты.
Синдром отмены. При резком прекращении приема Олфрекс в отдельных случаях может развиться состояние, сопровождающееся остро возникшими симптомами: повышенная потливость, бессонница, тремор, беспокойство, тошнота и рвота.
Интервал QT. В ходе клинических исследований у пациентов, принимающих Олфрекс, по сравнению с пациентами группы плацебо, иногда наблюдалось клинически значимое удлинение интервала QTc (интервал QT, скорректированный по Фридерицию QTcF ≥500 мс у пациентов с исходным QTcF <500 мс), с незначительной разницей в сопутствующих явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы. Однако, следует соблюдать осторожность при одновременном применении Олфрекс с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, особенно в пожилом возрасте, у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, при застойной сердечной недостаточности, гипертрофии миокарда, гипокалиемии или гипомагниемии. Во время лечения оланзапином следует проводить периодический контроль электрокардиограммы.
Влияние на центральную нервную систему (ЦНС). Учитывая характер действия препарата на ЦНС, следует с осторожностью применять Олфрекс в комбинации с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем. В условиях invitro Олфрекс проявляет антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов и может подавлять действие прямых и непрямых агонистов дофамина.
Тромбоэмболия. Сообщалось об отдельных случаях возникновения венозной тромбоэмболии при приеме Олфрекс. Причинно-следственная связь между этими событиями не установлена. Однако поскольку пациенты с шизофренией, наряду с приобретенными факторами риска развития венозной тромбоэмболии, могут иметь все другие возможные факторы риска развития венозной тромбоэмболии, например, длительная иммобилизация, необходимо выявлять эти факторы риска и проводить профилактические мероприятия.
Судороги. Олфрекс следует с осторожностью применять у пациентов с судорогами в анамнезе или факторами риска, способствующими снижению порога судорожной активности. В редких случаях (в большинстве из которых отмечалось наличие припадков в анамнезе или факторов риска возникновения припадков) сообщалось о возникновении судорожных приступов у пациентов, принимавших Олфрекс.
Поздняя дискинезия. В сравнительных исследованиях длительностью от одного года или менее лечение Олфрекс достоверно реже сопровождался развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции. Однако риск развития поздней дискинезии увеличивается при более длительном применении Олфрекс. При появлении признаков или симптомов поздней дискинезии необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата или его отмене. Симптомы поздней дискинезии могут временно усилиться или проявиться даже после отмены препарата.
Постуральная гипотензия. В клинических исследованиях в редких случаях сообщалось о развитии ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста. Рекомендуется периодический контроль артериального давления у пациентов старше 65 лет.
Внезапная сердечная смерть (ВСС). При постмаркетинговом наблюдении зарегистрированы случаи внезапной сердечной смерти среди пациентов, принимавших Олфрекс. По данным ретроспективного обсервационного когортного исследования выявлено сходное, зависящее от дозы, двукратное увеличение риска внезапной смерти у пациентов, принимавших атипичных нейролептики, по сравнению со случаями внезапной смерти среди пациентов, не применявших антипсихотики.
Лактоза. Олфрекс содержит в своем составе лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом Lapp лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, не должны принимать Олфрекс.
Беременность и лактация
В связи с недостаточным опытом применения Олфрекс во время беременности и отсутствием надлежащих клинических исследований, препарат следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости уведомления лечащего врача о наступлении или планировании беременности в период лечения Олфрекс.
В случае воздействия антипсихотических препаратов (включая Олфрекс) в третьем триместре беременности, новорожденные подвергаются риску развития побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности. Сообщалось о случаях развития возбуждения, гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, расстройства дыхания или питания. Следовательно, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.
В клиническом исследовании было выявлено, что Олфрекс выделяется с грудным молоком. Средняя дозировка, получаемая ребенком при достижении равновесной концентрации у матери, составляла 1.8% дозы Олфрекс матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью во время терапии Олфрекс.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.
Исследования по оказанию влияния Олфрекс на способность управления транспортным средством или потенциально опасными механизмами не проводились. Пациентам, принимающим Олфрекс, следует проявлять осторожность при управлении механическими средствами, включая автомобиль, поскольку лекарственный препарат может вызывать сонливость и головокружение.
Передозировка
Признаки и симптомы
Наиболее распространенными (частота ³10%) симптомами при передозировке Олфрекс были тахикардия, возбуждение/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы).
Другие клинически значимые последствия передозировки Олфрекс включали делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, артериальную гипертензию или гипотензию, аритмии сердца (<2% случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) составила 2000 мг.
Медицинская помощь при передозировке
Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Может потребоваться проведение стандартных процедур при передозировке (промывание желудка, назначение активированного угля). Совместное назначение активированного угля показало снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50-60%.
Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль над функциями жизненно важных органов, включая лечение артериальной гипотонии, циркуляторного коллапса и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, дофамин и другие симпатомиметики с бета-агонистической активностью, так как стимуляция бета-адренорецепторов может усугублять артериальную гипотонию. Необходимо проведение мониторинга сердечно-сосудистой системы с целью выявления возможных аритмий. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до выздоровления пациента.