МУ 3.4.5 ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА МЕДЛЕННЫХ ИНФЕКЦИЙ




Задание 1. Прочитайте текст и составьте схему взаимодействия ВИЧ с чувствительной клеткой человека.

Вирусные частицы, попавшие в организм человека, оказываются в различных биологических жидкостях. ВИЧ проникая в кровеносную и лимфатическую систему перемещается по организму в потоке крови и лимфы.

Оказавшись рядом с лимфоцитарной клеткой (маркированной CD4), вирус адгезируются на клеточном рецепторе CD4 плазматической мембраны при участии белка gp120, образуя лиганд-рецепторное взаимодействие. В результате такого взаимодействия белок gp120 претерпевает конформационные изменения, позволяющие ему связать молекулу корецептора CXCR4 или CCR5 (экспрессируемые на поверхности t-лимфоцитов, макрофагов, дендритных клеток и микроглии)[1].

Конформационно измененный вирусный белок gp41 при проникновении вируса в клетку, сближается с мембраной клетки, а затем они сливаются друг с другом.

После слияния мембран содержимое нуклеокапсида проникает внутрь клетки, где происходит высвобождение вирусной РНК.

Затем под действием обратной транскриптазы происходит обратная транскрипция - процесс синтеза ДНК на основании информации в одноцепочечной геномной РНК вируса.

После завершения обратной транскрипции в CD4+-лимфоците вирусный геном представлен невстроенной ДНК. Для встраивания вирусной ДНК в геном клетки-хозяина и для образования новых вирусов необходима активация T-лимфоцитов. Активация CD4+-лимфоцитов происходит при их контакте с антигенпредставляющими клетками в лимфоидной ткани. Наличие вирусов на поверхности фолликулярных дендритных клеток и присутствие провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОα) способствуют размножению ВИЧ в инфицированных клетках. Именно поэтому лимфоидная ткань служит самой благоприятной средой для репликации ВИЧ.

Синтезированная вирусная ДНК транспортируется внутрь ядра клетки в составе пре-интеграционного комплекса, в который также входят белки ВИЧ p17/MA, Nef и интеграза. Далее вирусная ДНК встраивается в хромосому активированного t-лимфоцита под действием интегразы.

В ядре клеточная РНК-полимераза синтезирует предшественник вирусных информационных РНК (мРНК), длина которого равна длине геномной РНК ВИЧ-1. Этот предшественник мРНК подвергается 5'-концевому кэпированию и 3'-концевому полиаденилированию. Кроме того, предшественник мРНК подвергается сплайсингу, в результате которого образуются более 40 разных мРНК, которые можно разделить на 3 класса:

1. несплайсированная РНК длиной около 9.3 kb — далее используется в качестве мРНК для синтеза белков Gag и Gag-Pol, а также в качестве геномной РНК

2. неполностью сплайсированные РНК размером около 4 kb — используются как мРНК для синтеза белков Vif, Vpr, Tat, Vpu и Env

3. полностью сплайсированные РНК размером около 2 kb — используются как мРНК для синтеза белков Vpr, Tat, Rev и Nef.

На ранней стадии экспрессии генов, в отсутствие белка Rev, несплайсированная и неполностью сплайсированные РНК ВИЧ-1 нестабильны и быстро разрушаются в ядре. В то же время, полностью сплайсированные мРНК ВИЧ-1 являются стабильными и транспортируются из ядра в цитоплазму. В цитоплазме с помощью рибосом происходит процесс трансляции — биосинтез белка из аминокислот по заданной матрице на основе генетической информации, содержащейся в мРНК. Синтезированный в цитоплазме белок Rev транспортируется в ядро, где связывается с областью RRE несплайсированной и неполностью сплайсированных РНК, что стабилизирует эти РНК. Кроме того, Rev взаимодействует с клеточным белком CRM1 (экспортин 1), и это взаимодействие стимулирует транспорт несплайсированной и неполностью сплайсированных РНК из ядра в цитоплазму, где происходит синтез закодированных в них белков.

Геномная РНК вируса, а также вирусные белки транспортируются к местам сборки вирионов - к мембране. Вирионы первоначально формируются из полипротеинов - предшественников структурных белков и ферментов и на этой стадии не являются инфекционными. В ходе созревания вирусной частицы вирусная протеаза расщепляет белки-предшественники до функциональных компонентов.

Новые вирусные частицы отпочковываются от поверхности клетки, захватывая часть её мембраны, и выходят в кровяное русло, а клетка хозяина, несущая рецептор CD4, погибает. Недавние исследования показали, что процесс отпочковывания вирионов может быть более сложным, чем считалось ранее. Так было обнаружено, что благодаря взаимодействию белка Gag с компонентами клетки вирионы накапливаются в особых внутриклеточных мультивезикулярных тельцах, которые обычно служат для экспорта белков. Таким образом, вирусные частицы высвобождаются из клетки, эксплуатируя её собственную систему транспорта макромолекул.

Только что выделившийся из зараженного лимфоцита вирион ВИЧ в плазме крови живёт в среднем около 8 часов. Продолжительность полужизни (время, за которое погибает 50 % вирионов ВИЧ) в плазме крови составляет примерно 6 часов[. В остальных средах продолжительность полужизни вирионов ВИЧ на порядки меньше[.

В период острой фазы ВИЧ-инфекции отсутствие специфического иммунного ответа позволяет вирусу активно реплицироваться и достигать высоких концентраций в крови. Вирус заселяет органы лимфатической системы, CD4+-лимфоциты, макрофаги, а также другие клетки: альвеолярные макрофаги лёгких, клетки Лангерганса, фолликулярные дендритные клетки лимфатических узлов, клетки олигодендроглии и астроциты мозга и эпителиальные клетки кишки. В лимфоидной ткани ВИЧ размножается на протяжении всего заболевания, поражая макрофаги, активированные и покоящиеся CD4+-лимфоциты и фолликулярные дендритные клетки. Количество клеток, содержащих провирусную ДНК, в лимфоидной ткани в 5-10 раз выше, чем среди клеток крови, а репликация ВИЧ в лимфоидной ткани на 1-2 порядка выше, чем в крови. Основным клеточным резервуаром ВИЧ являются CD4+-t-лимфоциты иммунологической памяти.

Для активации CD8+-лимфоцитов и образования антиген-специфических цитотоксических t-лимфоцитов необходима презентация пептидного антигена в комплексе с человеческим лейкоцитарным антигеном класса I. Дендритные клетки, необходимые для начала первичных антиген-специфичных реакций, захватывают антигены, перерабатывают и переносят их на свою поверхность, где эти антигены в комплексе с дополнительными стимулирующими молекулами активируют t-лимфоциты. Заражённые клетки часто не выделяют дополнительных стимулирующих молекул и поэтому не способны вызвать активацию достаточного числа b- и t-лимфоцитов, функция которых зависит от дендритных клеток.

 

Задание 2. Выделите особенности в патогенезе ВИЧ, и, исходя из механизма взаимодействия вируса с чувствительными клетками, укажите, где вы видите противоречия основными постулатами Р.Коха. Объясните их в протоколе рабочей тетради.

 

Задание 3. Выделите те «слабые» места при взаимодействии вируса, циркулирующего в организме человека при инфицировании, на которые могут разрабатываться лекарственные препараты для борьбы с ВИЧ. Ответ мотивируйте в протоколе рабочей тетради.

Препараты, блокирующие корецепторы, могут быть эффективны против ВИЧ.

Вирусный белок gp41 очень важен для слияния мембран, поэтому его рассматривают в качестве мишени для разработки противовирусных препаратов.

Большая часть лекарственных препаратов, одобренных для применения при ВИЧ-инфекции, направлена на нарушение работы обратной транскриптазы.

Несколько препаратов, ингибирующих интегразу, широко используются в современной комплексной антиретровирусной терапии

Разработана группа препаратов ингибирующих работу протеазы и препятствующие формированию зрелых вирионов

 



Поделиться:




Поиск по сайту

©2015-2024 poisk-ru.ru
Все права принадлежать их авторам. Данный сайт не претендует на авторства, а предоставляет бесплатное использование.
Дата создания страницы: 2019-04-14 Нарушение авторских прав и Нарушение персональных данных


Поиск по сайту: