Причина: транслокация лишней 21-й хромосомы на 15-ю или на 21-ю. При этом варианте в кариотипе больного содержится 46 хромосом, причем в наборе имеется две нормальные хромосомы из 21-й пары, одна нормальная 15-я и одна крупная непарная хромосома, представляющая собой соединение лишней 21-й хромосомы и второй 15-й. Другой формой транслокации может быть соединение между собой двух 21-х хромосом из трех, имеющихся в хромосомном наборе.
Как сказано выше, транслокационные формы болезни Дауна составляют 4%. Как правило, клиническая картина геномного и транслокационного варианта практически неразличима.
При транслокационной форме болезни Дауна у одного из родителей больного ребенка имеет место сбалансированная транслокация одной из хромосом 21-й пары на одну из 15-й или 21-й пары хромосом. При гаметогенезе часть гамет такого родителя может получить сразу и нормальную 21-ю хромосому, и транслоцированную. В итоге, в процессе оплодотворения аномальной гаметы нормальной, развивается зигота, содержащая три 21-е хромосомы.
Диагностика: та же что и при трисомной форме; в случае рождения в молодой семье ребенка с синдромом Дауна при следующей беременности обязателен амниоцентез.
Молекулярные болезни
Молекулярные болезни - это большая группа заболеваний, в основе которых лежат нарушения в структуре молекул ДНК, т.е. генные мутации. Учитывая последнее, эти заболевания называют также генными болезнями.
Молекулярные болезни чрезвычайно разнообразны по характеру клинических симптомов, тяжести течения и прогнозу. Точное количество таких заболеваний не известно, однако, исходя из того, что в организме имеется около 30 тыс. генов и, теоретически, каждый из них может мутировать один или несколько раз, можно допустить, что количество возможных генных болезней будет, если не превышать число генов, то, по крайней мере, соответствовать их сумме. По одной из последних сводок известного генетика Мак-Кьюсика (1988, США) в настоящее время описано 2106 аутосомно-доминантных, 1321 аутосомно-рецессивных и 276 X - сцепленных молекулярных заболеваний. В эту сводку вошли только моногенно наследуемые заболевания, подчиняющиеся менделевским закономерностям. Однако, помимо моногенных заболеваний, имеет место большое число молекулярных болезней с полигенным типом наследования (например, гипертоническая болезнь, атеросклероз, диабет, эпилепсия, шизофрения и многие другие). Для этих заболеваний характерна высокая зависимость не только от особенностей генотипа, но и средовых факторов (стрессы, неправильное питание, инфекции, неизвестные агенты). Эти заболевания получили название мультифакториальных. Для этих заболеваний имеются значительные трудности в определении риска рождения больного ребенка, поскольку наследуемость не подчиняется менделевским правилам.
При молекулярных болезнях мутации происходят не только в структурных, но и регуляторных генах. Однако, в любом случае, это сопровождается нарушением синтеза каких-либо белков: ферментных, транспортных или структурных.
Если блокируются ферментные белки, развиваются различные патологические состояния, получившие название энзимопатии (греч. "энзим" - фермент, "патос" - страдание, болезнь). Следствием энзимопатии являются болезни обмена. Причем, нарушаться может любой вид обмена: аминокислотный, белковый, углеводный, липидный, минеральный и другие.
При болезнях обмена, обусловленных отсутствием какого-либо фермента, снижением его активности или уровня содержания в организме, накапливаются вещества, подлежащие расщеплению (например, продукты промежуточного обмена), или же какие-то аномальные продукты. Накапливаясь в организме, они оказывают на него токсическое действие, что приводит к развитию различных патологических признаков.
Клинически выраженные симптомы молекулярных болезней могут проявляться в разные периоды онтогенеза. Некоторые из них диагностируются сразу после рождения, поскольку сопровождаются выраженными внутриутробными пороками развития. Другие - проявляют себя в раннем детстве, третьи - на более поздних периодах индивидуального развития, чаще до наступления репродуктивного (детородного) возраста.
Многие генные болезни характеризуются нарушениями не только физического, но и психического развития, и, как правило, в большинстве случаев укорачивают жизнь больного, приводят к частичной или полной инвалидности.
Характерный для молекулярных болезней полиморфизм (многообразие) патологических симптомов является следствием не только мутаций, происходящих в разных генах, но и особенностями действия на них генов-модификаторов и различных средовых факторов. В итоге при сходном генотипе патологические признаки имеют различную экспрессивность и пенетрантность даже среди ближайших родственников. В то же время сходные симптомокомплексы могут наблюдаться при мутациях различных генов (генокопии). Это объясняется тем, что разные мутации могут нарушать процесс функционирования одного и того же звена. А мутации в пределах одного и того же гена (множественные аллели) могут приводить к формированию различных фенотипов. Например, метгемоглобинемия - это, в отличие от серповидноклеточной анемии, совершенно другое заболевание, хотя мутация в обоих случаях приходится на один и тот же локус.
Общая частота молекулярных болезней в человеческих популяциях составляет 1 -2%. Однако доказано то, что среди детей этот показатель в три раза выше, чем среди взрослых.
Условно считают частоту генных болезней высокой, если встречается 1 больной на 10 тыс. новорожденных; средней - в случае, если больной приходится на 10-40 тыс. новорожденных, а далее - низкой.
Многие молекулярные болезни могут лечиться при условии, что лечение начато своевременно. В связи с этим разработаны просеивающие программы (скрининг-программы) по раннему выявлению наиболее часто встречающихся генных болезней. Для этого используются простые биохимические методы диагностики, с помощью которых в крови, моче, околоплодных водах при массовых обследованиях определяются аномальные продукты обмена. Скрининговые методы качественные и должны быть специфичными. Важно правильно выбрать время скрининга: в доклинический период развития заболевания, т.е. в досимптомный период, когда возможно эффективное лечение.
Кроме чисто биохимических методов, в состав просеивающих программ включают такие специальные методы, как микробиологические тесты, электрофорез, хроматография, радио-иммунологический метод.
В практике мирового здравоохранения используются 2 типа просеивающих программ.
1.Среди новорожденных на нарушение аминокислотного обмена - аминоацидопатии, галактоземию, гипотиреоз, муковисцидоз и недостаточность α1 – антитрипсина.
2.Среда определенных расовых и национальных групп на гетерозиготное носительство болезни Тея-Сакса, серповидно-клеточной анемии и талассемии.
Кроме того, показанием к скринингу у новорожденных в любом случае служат такие нарушения, как судороги, летаргия, кома, трудности кормления, рвота, двигательные беспокойства, необычный запах, катаракта и др.
Нарушение аминокислотного обмена
Примером ферментопатий могут служить тирозинозы - нарушения в обмене аминокислоты тирозина, который необходим организму для синтеза меланина, тиреоидина (гормона щитовидной железы), адреналина и др. веществ. Тирозин может поступать с пищей, но может образовываться в организме из фенилаланина.
Наиболее распространенными формами тирозинозов являются фенилкетонурия, алкаптонурия и альбинизм.
Фенилкетонурия
Это наследственное заболевание было описано в 1934 г. И.А. Феллингом и
поэтому оно называется также болезнью Феллинга.
Частота встречаемости 1 -4 больных на 10 тыс. новорожденных.
Тип наследования аутосомно-рецессивный. Локус этого гена расположен в длинном плече 12-ой хромосомы (12q 22-24). Известно более 30 патологических мутаций этого гена.
Причина: в основе заболевания лежит генная мутация, сопровождающаяся дефектом фермента фенилаланин-4-гидролазы. В связи с этим нарушается превращение фенилаланина в тирозин и в крови накапливается избыточное количество фенилаланина, в то же время снижается уровень тирозина. Кроме того, происходит повышение перевода фенилаланина в фенилпировиноградную кислоту, которая выводится с мочой. Все это сопровождается нарушением миелинизации нервных волокон спинного и головного мозга и недостаточной продукцией адреналина, норадреналина, меланина.
Клиника: новорожденный внешне нормальный, но в первые же недели
жизни отмечается повышенная возбудимость, гипертонус мышц и дрожание,
судорожные припадки. Позже, к 4-5 месяцам, отмечается умственная отсталость, просветление волос, кожи. От ребенка исходит специфический "мышиный" запах.
Диагностика. Скрининг-тесты. Тест Феллинга – на обмоченную ребенком пеленку капают раствор трехвалентного железа. Появляется темно-зеленое пятно. В России введена федеральная программа скрининга, основанная на флюорометрическом методе определения фенилаланина в крови. Используются высушенные на бумаге капли капиллярной крови новорожденного, взятой на 3-5 день после рождения. Используется бумага хроматографическая или фильтровальная. В дальнейшем диагноз подтверждается определением количества фенилаланина в крови с установленной периодичностью. Так как ген фенилкетонурии секвенирован, для большинства семей возможны молекулярно-генетическая пренатальная диагностика и выявление гетерозигот.
Лечение: в случае подтверждения диагноза ребенку немедленно назначают диету, исключающую фенилаланин. Диета искусственная – препараты безфенилаланиновые, например, афенилак, тетрафен – 40 и др. Если диетотерапию назначить вовремя, то не отмечается никаких клинических признаков задержки развития ребенка.
С 9-11 лет диета может быть существенно расширена, но они остаются под наблюдением специалиста-генетика. Это особенно актуально для женщин, т.к. повышенный уровень фенилаланина в их крови токсичен для внутриутробного развития плода.
Алкаптонурия
Заболевание описано в 1902 г. А. Гэрродом (Англия)
Частота встречаемости: 2-5 больных на 10 млн. новорожденных.
Тип наследования аутосомно-рецессивный.
Причина: недостаточность фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты. В итоге блокируется звено в расщеплении тирозина, когда гомогентизиновая кислота должна превращаться в малеилацетоуксусную кислоту. В итоге в крови накапливается гомогентизиновая кислота, которая пропитывает соединительнотканные структуры и интенсивно выводится с мочой.
Клиника: развиваются упорные, не поддающиеся лечению полиартриты, приводящие к тугоподвижности суставов. Это является следствием пропитывания суставных хрящей гомогентизиновой кислотой. Хрящи при атом становятся ярко оранжевого цвета. Симптомы заболевания начинают проявляться к 40 годам. Развивается патология позвоночника. Кроме того гомогентизиновая кислота откладывается в клапанах сердца, что с возрастом приводит к развитию пороков сердца.
Диагностика: скрининг-тест: моча на воздухе темнеет, особенно, если в нее добавить щелочь (тест А. Гэррода).
Альбинизм
Частота встречаемости составляет один больной на 25 тыс. новорожденных. Тип наследования аутосомно-рецессивный.
Причина: недостаточная активность или полная инактивация фермента тирозиназы, расщепляющего тирозин. В итоге блокируется его превращение в меланин.
Клиника: белая кожа и волосы, глаза имеют красно-розового цвета радужку, вследствие отсутствия пигментных клеток и просвечивания кровеносных сосудов. Альбиносы имеют повышенную чувствительность к солнечным лучам, у них развиваются фото дерматиты чаще, чем у других людей, рак кожи.
Примеры молекулярных болезней,
связанных с нарушениями углеводного обмена
Галактоземия
Впервые описана в 1908 г. Ройсом.
Частота встречаемости -1 больной на 70 тыс. новорожденных, а частота гетерозиготного носительства 1:268.
Тип наследования аутосомно-рецессивный.
Причина: неусвоение молочного сахара галактозы вследствие отсутствия фермента уридилтрансферазы. В итоге в крови накапливается галактоза, которая оказывает на организм токсическое действие.
Клиника: как только ребенок начинает получать молоко, появляется рвота, падает вес, увеличивается селезенка и печень, развивается слабоумие. Клиника может быть от тяжелой до стертых форм. Заболевание можно лечить диетой – исключить из пищи молоко и другие продукты, содержащие галактозу.
Диагностика: повышено как содержание в крови, так и выделение с мочой галактозы. Скрининговый тест дорогой - проводится органичено.
Фруктозурия
Частота встречаемости в популяциях неизвестна.
Тит наследования аутосомно-рецессивный.
Причина: в основе лежит недостаточность или снижение активности фермента, расщепляющего фруктозу (фруктозо-1-фосфатальдолаза). В итоге, фруктоза, накапливаясь в организме, оказывает токсическое действие.
Клиника: клинические симптомы появляются, когда детям начинают давать фруктовые соки. Развивается отсутствие аппетита, рвота, прекращение роста, частые обмороки, умственная отсталость. Без лечения дети погибают на 2-6 месяце жизни.
Диагностика: в моче обнаруживается фруктоза, в крови фруктоза повышена, глюкоза - понижена. Нагрузка фруктозой вызывает резкое ухудшение состояния.
Лечение: исключить из пищи фруктозу.
Врожденный сахарный диабет
Тип наследования – аутосомно-рецессивный
Врожденный сахарный диабет является сахарным диабетом 1 типа, его еще называют инсулинозависимым. Обусловлен такой тип диабета генетической предрасположенностью. При врожденном диабете поджелудочная железа не способна продуцировать инсулин. Вследствие чего, содержание в крови сахара повышается, что оказывает разрушающее действие на почки, нервы, кровеносные сосуды и другие органы. Людям, которые страдают врожденным сахарным диабетом, требуются инъекции инсулина каждый день. Тщательный самоконтроль уровня сахара в крови, регулярные физические упражнения и диета очень важны для лечения.
Причины врожденного диабета
Причинами возникновения данного вида заболевания является сочетание нескольких факторов, в том числе и генетическая предрасположенность. Некоторые ученые считают, что провоцирующими факторами являются и травмы, вирусные инфекции, запускающие механизмы иммунного патологического ответа, вследствие чего клетки поджелудочной железы, которые продуцируют инсулин, разрушаются.
Как правило, врожденный диабет развивается в детском возрасте. Стоит отметить, что он не поддается терапии, однако, его можно держать под контролем инъекциями инсулина каждый день. Такое заболевание затрагивает практически все органы.
Симптомами врожденного сахарного диабета являются: жажда, быстрая потеря веса, частое мочеиспускание, усталость и слабость, раздражительность, рвота. Врожденный диабет может привести к следующим последствиям:
так как уровень содержания сахара в крови очень высокий, то могут повредиться мелкие сосуды глаз, а также почек. Люди, которые страдают данным типом диабета, имеют высокий риск развития почечной недостаточности и слепоты. Проведенные исследования показали, что предотвратить разрушающее действие на почки можно путем использования каптоприла, который является препаратом, назначающийся при повышенном давлении. Также возможно на рушение кровообращения в стопах, что ведет к их ампутации.
В результате поражения нервов появляется чувство онемения и боли в ногах.
Возрастает риск повышения давления, также увеличивается содержание холестерина, а это может привести к инфаркту миокарда и инсульту. У мужчин, которые страдают сахарным диабетом этого типа в результате поражения кровеносных сосудов и нервов развивается импотенция.
Что касается, женщин, то при врожденном диабете у них возникают трудности с зачатием ребенка. В том случае, если беременность наступает, женщине необходим тщательный медицинский контроль, для того, чтобы родить здорового малыша.
Примеры наследственно обусловленных дефектов
липидного обмена
Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса)
Заболевание впервые описано Теем (1881) и Саксом (1887).
Частота встречаемости-1:250 тыс. новорожденных, однако в еврейских семьях встречается значительно чаще.
Тип наследования аутосомно-рецессивный.
Причина: болезнь развивается вследствие блокады лизосомных ферментов, обеспечивающих расщепление высокомолекулярных гликолипидов (ганглиозидов) в различных тканях и особенно в головном мозге.
По времени проявления клинических симптомов различают: раннюю детскую, позднюю детскую, юношескую и позднюю формы.
Клиника: ранняя детская форма проявляется с 4-6 месяцев. Дети становятся апатичными, развивается обездвиженность, судороги, не поддающиеся противосудорожной терапии, падает зрение и к концу 1 -го года развивается слепота. Интеллект снижается до идиотии. Смерть обычно наступает к 3-4 годам. На глазном дне - атрофия соска зрительного нерва. Поздняя детская начинается в 3-4 года, смерть наступает через несколько лет; юношеская начинается в 6-10 лет, смерть до 18-20 лет; поздняя начинается в молодом возрасте, длится 10-15 лет и тоже заканчивается смертью.
Рациональное лечение амавротической идиотии отсутствует
Атеросклероз
Это полигенно наследуемое заболевание, проявление которого во многом зависит от средовых факторов. Есть указания на неполный доминантный тип наследования или аутосомно-рецессивный.
Клиника: характерно раннее (в возрасте 15-20 лет) развитие атеросклеротического процесса с клинической картиной стенокардии, инфаркта миокарда. В крови отмечается повышенный уровень холестерина. Однако клинически симптомы могут значительно варьировать в зависимости от диеты, стрессогенных и других факторов.
Примеры наследственных форм нарушения минерального обмена
Наследственная форма рахита
Тип наследования доминантный, сцепленный с Х-хромосомой. Однако, встречается и аутосомно-рецессивный тип наследования.
Причина: при Х-сцепленной форме рахита причиной заболевания является снижение обратного всасывания (реабсорбции) в почечных канальцах из первичной мочи фосфатов.
Клиника: клинически заболевание проявляется в конце первого года жизни или на втором году, когда дети начинают ходить. Заболевание напоминает обычный рахит, но размягчение костей охватывает в основном нижние конечности, которые искривляются и принимают варусное положение в коленях (развернуты кнаружи колесом). Походка неуверенная, утиная, в тяжелых случаях дети не могут ходить, но, в отличие от обычного рахита, общее состояние детей страдает незначительно. При биохимическом исследовании плазмы крови обнаруживается пониженный уровень фосфатов (гипофосфатемия) при нормальном количестве кальция.
Диагностика: обнаружение в моче повышенного содержания фосфатов (гиперфосфатурия).
Примеры патологии транспортных белков
Болезнь Вильсона-Коновалова
Впервые описана Вильсоном в 1911г..Н.В. Коновалов, учитывая клинику этого заболевания, называет его гепатоцеребральной дистрофией.
Частота встречаемости в популяциях человека неизвестна.
Тип наследования аутосомно-рецессивный.
Причина заболевания - дефицит транспортного белка церулоплазмина, обеспечивающего транспорт меди в организме, что приводит к повышению концентрации меди в крови.
Клиника: клинически заболевание может проявляться в возрасте от 6 до 50лет. Отмечается повышенное накопление меди в головном мозге, печени, почках, радужке глаза и дегенеративные изменения в этих органах. Первым симптомом может быть увеличение печени и селезенки, а также зелено-бурого цвета кольца вокруг радужной оболочки. Позже проявляются неврологические симптомы: нарушения речи и глотания, повышение мышечного тонуса, дрожание конечностей. Отмечается снижение интеллекта, изменение поведения. Постепенно развивается цирроз печени и асцит (выход в брюшную полость жидкости).
Диагноз ставится на основании клинических симптомов и пониженного содержания в крови церулоплазмина.
Лечение связано с уменьшением поступления меди в организм и усилением ее выведения с мочой и желчью.
Гемоглобинопатии
Это наследственно обусловленные заболевания крови, сопровождающиеся появлением в эритроцитах патологических форм гемоглобина.
В настоящее время описано более 50 форм разновидностей патологических гемоглобинов, в основе которых лежат генные мутации, сопровождающиеся заменой одной аминокислоты другой или нарушением последовательности аминокислот, входящих в состав гемоглобина.
Изучение гемоглобинопатий началось с 1949г., когда впервые была описана серповидноклеточная анемия, в основе которой лежит замена аминокислоты валина глутаминовой кислотой в 6-м положении β цепи, что приводит к образованию аномального гемоглобина HbS. Наследование аутосомно-доминантное, однако, если гомозиготы по гену серповидноклеточной анемии оказываются нежизнеспособными, гетерозиготные носители этого гена в обычных условиях клинически здоровы, аномалия при этом начинает проявлять себя в условиях пониженного парциального давления кислород, (например, в горах). И гомо- и гетерозиготы устойчивы к малярии.
Отдельную группу гемоглобинопатий составляют талассемии, при которых мутации не затрагивают структуру молекулы гемоглобина, но приводят к уменьшению содержания глобина или полному его отсутствию. При полном отсутствии глобина в молекуле гемоглобина наступает гибель плода а при недостатке глобина развивается гемолитическая анемия в первые недели жизни, а также гипохромная анемия (в эритроцитах мало нормального гемоглобина).
Клиника при этом варьирует от тяжелых форм, рано приводящих к смерти, до стертых форм. Как правило, при талассемиях отмечается значительное увеличение печени и селезенки, отставание в физическом развитии.
Примеры наследственных дефектов структурных белков
Синдром Элерса-Данлоса
Впервые описан Элерсом (1901) и Данлосом (1908).
Частота встречаемости 1 больной на 100 тыс. новорожденных.
Тип наследования: встречается и аутосомно-доминантный, и аутосомно-рецессивный – гетерогенная наследственная болезнь; описано 10 типов синдрома, из которых 1-4-й, 7-й, 8-й – аутосомно-доминантные; 6-й – аутосомно-рецессивный; 5-й и 9-й – рецессивные
Х-сцепленные.
Причина: причиной заболевания является дефект коллагена (белка, обусловливающего прочность соединительнотканных структур).
Клиника: отмечается повышенная растяжимость кожи особенно на лице и в области больших суставов, гиперподвижность суставов, разрывы связок и кровеносных сосудов. Возможна недоношенность беременности, вследствие разрывов в плодных оболочках. Имеется наклонность к кровоизлияниям и внутренним кровотечениям.
Заболевание сопровождается аневризмой аорты, дивертикулами пищевода, вывихом хрусталика, аномалиями зубов.
Первые проявления заболевания начинаются в детском возрасте.
IX. Болезни экспансии, вызываемые "динамическими" мутациями
Экспансия тринуклеотидных повторов – это патологическое увеличение числа копий внутригенных тандемных последовательностей, состоящих из 3-х нуклеотидов; этот тип мутаций называется также динамическими мутациями.
В 1991 году у человека был обнаружен этот новый тип мутаций - "динамические мутации" и связанные с ними наследственные заболевания-болезни экспансии. Суть этих мутаций заключается в нарастании числа триплетных повторов, расположенных в регуляторной или кодирующей (транскрибируемой) части генов. Впервые такой тип мутации был обнаружен при молекулярном анализе фрагильной (ломкой) Х-хромосомы, наследственная передача которой не подчиняется обычным менделевским законам. Позже аналогичные «динамические» мутации были описаны и при семи других наследственных заболеваниях, контролируемых генами, расположенными в разных хромосомах. Все синдромы с данной мутацией имеют ряд общих признаков, позволяющих объединить их в одну группу. Прежде всего, для триплетных повторов, экспансия которых блокирует функцию гена, характерен выраженный популяционный полиморфизм, когда число повторов может варьировать от единиц до нескольких десятков. Другая особенность этих мутаций - доминантный тип наследования, характерный как для Х-сцепленных, так и для аутосомных генов.
Предполагают, что динамические мутации происходят во время мейоза и затрагивают чаще всего гены с изначально большим числом повторяющихся триплетов. При этом нередко сигналом к экспансии является утрата негомологичного, в норме разделяющего цепочку монотонных повторов, триплета.
Результатом экспансии триплетов в одних случаях является блокирование генной экспрессии, а в других - появление белковых продуктов с аномальными функциями. Болезни экспансии характеризуются феноменом антиципации, смысл которого заключается в нарастании тяжести симптомов заболевания в последующих поколениях, что является результатом дальнейшего увеличения (экспансии) числа триплетов после того, как их количество превысило нормальное. Например, в случае синдрома ломкой X-хромосомы (синдром Мартина-Белла) мутантный ген фрагильности, расположенный в плече q, содержит свыше 200 повторов триплетов CGG/CCG (Хq 27.3) при норме5-50 повторов или свыше 900 повторов триплетов GCC/GGC(Хq 28) при норме 12-26 повторов. При этом для некоторых заболеваний характерна передача болезни по материнской линии (например, миотоническая дистрофия), а для других -преимущественно по отцовской линии (хорея Гентингтона).
Практически для всех динамических мутаций характерно поражение головного мозга и особенно подкорковых структур, что сопровождается, как минимум, той или иной степенью слабоумия. Тяжесть заболевания и его начало четко коррелирует с числом повторов.