РАК ЛЕГКОГО
Проф. А.А.Овчинников
Рак легкого (РЛ) – одна из самых актуальных проблем клинической онкологии. Во многих индустриально развитых странах (США, Германии, Бельгии, Голландии, скандинавских странах) РЛ занимает у мужчин первое место среди других онкологических заболеваний. Лечение РЛ до настоящего времени малоэффективно. Лишь радикальная операция, выполненная на ранней стадии, может привести к стойкому выздоровлению. В то же время, по данным М.И.Перельмана, в нашей стране оперируется всего 12% больных РЛ. Почему так мало? В 47% причиной отказа от операции является распространенность ракового процесса в связи с его поздней диагностикой, тяжелая сопутствующая патология и преклонный возраст больных не позволяют выполнить операцию у 8 и 10% больных соответственно и 23% больных сами отказываются от хирургического лечения, не веря в его успех и не доверяя врачам.
Частота и смертность. Начиная с 30-40х годов ХХ века и особенно во второй его половине, заболеваемость населения РЛ стала быстро увеличиваться, значительно обгоняя все другие виды злокачественных опухолей. Так, за 20 лет с 1960 по 1980 гг, общая частота раковых заболеваний у мужчин возросла во всем мире на 19%, а РЛ – на 76%. У женщин за этот же период времени общая частота онкологических заболеваний снизилась на 2%, а РЛ – возросла на 135%. РЛ в 4-6 раз чаще наблюдается у мужчин. Его частота как у мужчин, так и у женщин начинает увеличиваться после 40-летнего возраста и достигает максимума к 70-80 годам
Смертность от РЛ за 20 лет (1970-1990гг) в США, Японии, Англии, Австралии, Польше, Дании, Норвегии увеличилась вдвое. В странах ЕС, по данным J.Olsen (1995), РЛ у мужчин составляет 21% всех раков и является причиной 29% смертей, вызванных раковыми заболеваниями. В 1980г от РЛ по всему миру умерло 660 тыс. человек. Предсказывают, что к 2025 году РЛ будет ежегодно уносить в могилу до 3,5 млн человек. При этом отмечается парадокс: 90% ресурсов всемирного здравоохранения, направленных на борьбу с РЛ, идет на лечение больных, что позволяет получить эффект только в 10% случаев. В то же время на профилактику РЛ расходуется всего 10% средств, тогда как превентивные меры могли бы привести к успеху в 90% случаев.
Причины. Табакокурение. Риск заболеть РЛ напрямую связан с интенсивностью курения, которое считают одной из основных причин этого заболевания. На большом статистическом материале установлено, что у лиц, выкуривающих более 1 пачки сигарет в день РЛ возникает в 15-20 раз чаще, чем у некурящих. Даже спустя 10-15 лет после того, как человек бросает курить, риск умереть от РЛ у него остается во много раз выше, чем у никогда не куривших. Процент смертельных исходов, связанных с курением, среди умерших от злокачественных опухолей легких составляет 59% (Д.Заридзе, 1996). Как уже было сказано, мужчины до сих пор болеют РЛ значительно чаще, чем женщины, но в последние годы его частота у женщин увеличивается более интенсивно в связи с широким распространением курения среди женской половины населения. Существенную роль в развитии РЛ играет и т.н. «пассивное» курение - пребывание некурящего человека в помещении с находящимися там курильщиками.
Токсические вещества, содержащиеся в табачном дыму (альдегиды, цианиды и др.) разрушают ворсинчатый эпителий бронхов, в результате чего нарушается функция самоочищения бронхов. Потеря естественных защитных механизмов и хроническое раздражение слизистой дыхательных путей приводит к трансформации покровного эпителия и клеточной метаплазии, а так же к гиперплазии железистого аппарата бронхов. Кроме того, некоторые продукты сгорания табака обладают канцерогенными свойствами, нарушая метаболизм клеток и усиливая их пролиферацию.
Поллютанты (загрязнители воздуха). Вдыхание вредных примесей и их достаточно длительная экспозиция в легких несомненно играют важную роль в развитии РЛ. Тем не менее, определить истинное значение того или иного вредоносного агента в карциногенезе РЛ весьма непросто, так как во вдыхаемом воздухе обычно содержится достаточно большое количество различных примесей. Тем не менее, роль некоторых из них определенно доказана. К таким веществам в первую очередь относятся: асбест – природное вещество, состоящее из магнезии и силиката кальция, мышьяк и его соединения, углеводородные производные – продукты переработки угля и нефти, соединения хрома, никеля, бериллия, кадмия. Многие промышленные и сельскохозяйственные профессии, вынуждаюшие работников длительно контактировать с канцерогенными веществами – пестицидами (мышьяк), шиферными покрытиями крыш (асбест), асфальтом, промышленным и горчичным газом (ипритом), бензином и бензиновым выхлопом автомобилей (углеводороды), солями бериллия, никеля, хрома на химических производствах и т.д., считаются опасными в отношении развития РЛ.
Радиация. Ещё в конце ХIХ столетия были опубликованы наблюдения за шахтерами, добывающими урановую руду. Было отмечено, что они редко доживают до 50-летнего возраста и значительно чаще других рабочих умирают от РЛ. Высокую заболеваемость связывали с ингаляцией радона – газа, который является естественным производным природного урана, и который разрушает респираторный эпителий и паренхиму легких из-за своей радиоактивности. Влияние радиации на возникновение РЛ было четко доказано наблюдениями за жителями японских городов, подвергшихся атомной бомбардировке – Хиросимы и Нагасаки, а так же за пациентами, облученными по медицинским показаниям. В настоящее время известно, что наиболее опасным для развития онкологических заболеваний легких является гамма- и рентгеновское излучение, а так же ингаляции радонового газа.
Генетическая предрасположенность. Исследования показывают, что как среди курильщиков, так и среди некурящих риск заболеть РЛ выше у лиц, чьи родственники умерли от этого заболевания. Связь с наследственностью прослеживается и при относительно редкой форме РЛ – бронхиолоальвеолярной карциноме (см.ниже), которую традиционно считают независимой от курения (N.Van Zandwijk,1995). В последние годы увеличение риска РЛ связывают с определенными генетически обусловленными энзиматическими фенотипами, отличающимися вариантами метаболизма ксенобиотиков (продуктов окружающей среды, принимающих участие в биологических процессах организма).
Гормональные влияния. Многие исследователи считают РЛ гормонально обусловленной опухолью и увеличение частоты РЛ у женщин в последние годы связывают не только с курением, но и с увеличением употребления гормональных препаратов, в т.ч. контрацептивов. Другим свидетельством гормонального влияния является увеличение частоты РЛ у женщин в климактерическом периоде.
Хронические неспецифические воспалительные заболевания легких. РЛ, как правило, предшествует хроническое воспаление в бронхах, что патогенетически можно объяснить следующим образом: в процессе хронического воспаления, равно как и старения, происходит склерозирование стенок бронхов, нарушается нормальная регенерация эпителия. Циллиндрический эпителий бронхов уплощается, подвергается метаплазии, превращаясь в полиморфный плоский. При этом разрушаются и исчезают ворсинки и функция мерцательного эпителия резко нарушается. В бронхах задерживаются инородные примеси, содержащие канцерогены, увеличивается продолжительность их контакта со слизистой и проникновение в легочную паренхиму. Слизистые железы под влиянием длительного воспаления кистозно расширяются, клетки их меняют форму, возникает их пролиферация и метаплазия. Среди участков метаплазии появляются клетки с измененной полярностью, неправильными митозами. Таким образом, хронические воспалительные заболевания легких следует считать факультативными предраковыми состояниями.
Туберкулез легких. В литературе имеются указания на связь РЛ и туберкулеза легких. Описаны случаи развития рака в послетуберкулезных рубцах и в очагах фиброза (Е.А.Коган,).
Инфекционные заболевания. Влияние инфекционных заболеваний, особенно гриппа, на развитие РЛ изучено далеко не полностью, хотя увеличение частоты РЛ после гриппозных эпидемий отмечено неоднократно. Возможно, при этом играет роль неблагоприятное воздействие вирусов на слизистую дыхательных путей. Так, в эксперименте при заражении мышей гриппозным вирусом наблюдали появление аденоматозных разрастаний на слизистой бронхов и злокачественных опухолей в легких. Не исключена связь РЛ с дефектами иммунологической защиты, появляющимися под действием возбудителей инфекции.
Канцерогенез. Хорошо известно, что с начала воздействия на организм агентов, вызывающих рак, до развития клинических стадий рака может проходить несколько десятилетий. Классически выделяют четыре фазы в развитии РЛ: 1)начало, 2)продвижение, 3)превращение и 4)прогрессию. Начальная фаза (initiation) – характеризуется появлением ранних, быстрых и в большинстве случаев необратимых изменений в постоянно меняющихся клетках. Начало опухоли связано с мутацией генетических образований в результате воздействия канцерогенов. Продвижение (promotion) карциногенеза – это более постепенный процесс, во время которого начальные изменения приобретают всё более и более злокачественный характер. В течение этой фазы карциногенеза происходит значительная и разнообразная трансформация клеток. Две финальных фазы карциногенеза – превращение (conversion) и прогрессия (progression) – изучены значительно меньше, несмотря на то, что они имеют клинические проявления. Конверсия характеризуется появлением инвазивного роста, а прогрессия – повторяющимися клеточными репликациями (копированием) и метастазированием. Конечно, это очень упрощенная схема. В реальности эти процессы много сложнее.
В последние годы множество исследований было сфокусировано на идентификации генов, вызывающих рак. В результате становится всё более ясным, что мутации доминирующих онкогегенов и генов, служащих опухолевыми супрессорами, являются наиболее важными ступенями в развитии РЛ у человека, однако точные молекулярные процессы и их последовательность до сих пор полностью не раскрыты.
Мутация гена p53 является наиболее общей генетической трансформацией как для мелкоклеточного (см.ниже), так и для немелкоклеточных форм РЛ. Ген р53 является опухолевым супрессором и у здоровых людей тормозит клеточную трансформацию путем регуляции транскрипции молекулы деоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Измененный в результате мутации ген р53 не может контролировать деление и рост клеток. Ген K-ras является одним из трех ras-онкогенов, которые кодируют протеин, играющий роль в передаче сигналов роста через клеточную мембрану. Мутация этого доминантного онкогена в основном наблюдается при аденокарциномах, реже – при других гистологических формах опухолей. Неправильную экспрессию других онкогенов, группы erb-B, часто обнаруживают при немелкоклеточных формах РЛ. Эти гены так же играют роль при передаче сигналов роста. Третьим семейством доминантных онкогенов, принимающих участие в регуляции экспрессии генов и клеточном росте, являются гены группы myc. В отличие от генов K-ras и erb-B, неправильная экспрессия онкогенов myc наблюдается почти исключительно при мелкоклеточном РЛ. Интересно, что специфические мутации генов коррелируют с длительностью курения и вполне может оказаться, что с помощью “молекулярной археологии” (анализа повреждения онкогенов) могут быть созданы гипотезы относительно связи факторов окружающей среды и эндогенных молекулярных процессов развития РЛ.
Такие вещества, как phorbol (?) эфиры, асбест, стероиды и продукты сгорания табака могут рассматриваться как опухолевые активаторы, вызывающие хроническую пролиферацию клеток бронхиального эпителия. Активаторы, возможно, не обладают мутагенными свойствами и, хотя сигналы, с помощью которых эти вещества стимулируют пролиферацию эпителия, мало изучены, недавно было высказано предположение, что опухолевые активаторы влияют на продукцию факторов опухолевого роста.
Гистопатология. Исходными элементами опухолевого роста могут быть покровный эпителий слизистой оболочки бронхов, эпителий бронхиальных слизистых желез и низкодифференцированные клетки базальной мембраны бронхов. Это объясняет существование нескольких основных типов РЛ, что нашло отражение в его морфологических классификациях.
В нашей стране долгое время общепринятой считалась классификация академика И.А.Краевского (1967), выделявшего три морфологических формы РЛ: плоскоклеточный (с ороговением и без ороговения), железистый (аденокарцинома) и малодифференцированный (мелкоклеточный и крупноклеточный). Эти же основные типы РЛ выделены и в наиболее распространенной в настоящее время классификации WHO (Всемирной Организации Здравоохранения), подвергнутой последнему пересмотру в 1982 году (см. таблицу 1).
Таблица 1.
Гистологическая классификация эпителиальных