С 21 декабря 1955 года после очередного освобождения владыка Мануил был временно управляющим Чебоксарско-Чувашской епархией. С 7 февраля 1956 года – архиепископ Чебоксарский и Чувашский. С 1960 года – кандидат богословия. С 22 марта 1960 года владыка Мануил становится архиепископом Куйбышевским и Сызранским. 5 апреля 1960 г. куйбышевская паства встречала своего нового архипастыря. В Покровском соборе этот 76-летний старец заявил церковному народу: «Не сморите на меня, что я маленький и старенький. Во мне есть ещё силы прославлять Господа».В 1962 году он был возведён в сан митрополита. Митрополит Мануил – автор «Чина архиерейского погребения». Это одна из наиболее значимых работ митрополита Мануила, созданных во время пребывания на Куйбышевской кафедре, работа, задуманная в связи с некоторыми подробностями из области церковной истории. Дело в том, что в допетровские времена существовал особый чин архиерейского отпевания, в отличие от простого иерейского и монашеского. Впоследствии этот чин совсем перестал употребляться, затерялся и забылся, а таким образом, его лишился весь сонм русских православных архиереев. Митрополит Мануил восполнил этот пробел, составил чин архиерейского отпевания, который 13 декабря 1963 года был утверждён Священным Синодом Русской Православной Церкви.
Им составлено первое фундаментальное собрание биографических сведений о всех архиереях Русской Православной Церкви от Крещения Руси до 1965 г. Эта работа "Русские православные иерархи периода 1893 – 1965 гг." была опубликована в ФРГ в 1984 году. Этот выдающийся по своему значению труд стал неотъемлемой частью исторического и духовного наследия Русской Церкви и русской культуры XX века.
За своё короткое правление в Куйбышеве Владыка Мануил сумел расположить к себе паству. Одна из прихожанок вспоминала, каким был тогда митрополит: «Маленького роста, худенький владыка Мануил видом своим производил такое впечатление, как будто ожили давно иссохшие мощи одного из подвижников. Сам он был очень недоволен своим ростом, считая, что мешает благолепию богослужения. И всё-таки в богослужении он словно украшал храм собою, внося в него особый благодатный огонь… Всё в нём было смиренно и просто, ничем он внешне не отличался, но ни в ком другом не видела я такого духовного величия, такого глубокого благоговения к каждому священному слову, к каждому действию». Из воспоминаний митрополита Иоанна Снычева: "Когда владыка благословлял, можно было получить духовное удовольствие и пользу даже издали, наблюдая, как он это делает. Он имел обыкновение положить на мгновение левую руку на голову стоящего перед ним человека и в это время истово, не торопясь, благословлять его. Несмотря на то, что это движение повторялось владыкой тысячи раз, в нём не было ничего шаблонного, стандартного, бездумного. Всякий раз он видел перед собой не часть толпы, не каплю в море, а отдельного человека, в которого нужно влить частицу святительской благодати, чтобы она жила и действовала в нём… Шли к нему разные люди с самыми разнообразными нуждами. Кто приходил просто за духовным советом, а кто и за материальной помощью, а некоторые для исцеления своих телесных недугов. Его ведь считали не только духовным отцом, но и целителем, и прозорливцем… В заботе о людях он совершенно забывал и не жалел себя. Домашний приём настолько был перегружен, что святитель буквально не знал ни минуты покоя…"
Митрополит Мануил умело старался наладить отношения и с властями, хотя это было очень непросто. В это время гонения на Церковь усиливались. Война с церковью велась на «выживание». Закрывались сотнями храмы, выворачивались из гробов святые мощи угодников Божьих. Были засыпаны многие святые источники, священники фактически удалены от руководства приходами. Было увеличено налоговое обложение духовенства, запрещены крестные ходы, запрещено священникам ходить в рясах вне пределах храмовой территории. Для того, чтобы уменьшить число церковных служб, был введен выходной день. При крещении детей установлен новый порядок: обязательное предоставление свидетельств о рождении и письменное согласие родителей. С 8 августа 1960 г. по постановлению горсовета у входа в храм начали дежурить дружинники – активисты из комсомольцев, которые не пускали в храм на богослужение подростков и родителей с детьми. Случалось, что верующие атаковали стражей со всех сторон так, что те не выдерживали и требовали на помощь милицию. Митрополит Мануил обратился с письмом к патриарху Алексию. Его ответ был быстрым и резким. Пожалуй, впервые патриарх Алексий поддержал и всецело стал на сторону митрополита. Вмешательство первосвятителя Русской Церкви возымело действие. В коридорах власти поняли, что перегнули палку и дали обратный ход. Рассосались пикеты возле куйбышевских храмов, родители вместе с детьми смогли беспрепятственно посещать церковь. А ведь тогда в Куйбышеве "шла обкатка нового приёма в борьбе с религией». В дальнейшем он непременно бы использовался богоборцами в других областях России. Таким образом, мы видим, что когда было возможно, отец Мануил шёл с властями на компромиссы, но когда появлялась угроза отсечения части прихожан от благодатных церковных таинств, ни о каких уступках речи быть не могло. В результате действий митрополита Мануила вопрос о доступности для всех верующих «таинства таинств» - епархии больше не поднимался.
И вновь появилась возможность лавировать, идти на уступки (хочется напомнить, что тогда и патриарх Тихон, и патриарх Сергий, и патриарх Алексий шли на компромиссы с властью, что спасло Русскую Православную Церковь от полного уничтожения и позволило ей выжить).
Вот каким было время, когда митрополиту Мануилу пришлось служить в Куйбышевской и Сызранской епархии. Бывало и так, что митрополит подписывал абсурдные распоряжения, но они, как и многие другие в те годы, зачастую принимались не для того, чтобы исполняться. И всё же, несмотря ни на какие перепитии, митрополит бился за каждый храм, доказывал местным властям и уполномоченным, что они действуют незаконно, что оскорбляют чувства верующих.
В ноябре 1965 года отец Мануил уходит на покой. Официально считается, что именно болезнь митрополита Мануила была главной причиной его добровольного ухода. Но это не совсем так. Рассекреченные в июне 1998 года архивные документы свидетельствуют немного о другом. Удалён был владыка Мануил под давлением спецорганов Совета по делам религии. Святитель был вынужден подать прошение патриарху об уходе на покой. Высокочтимый Мануил, уходя на покой, вверил самарскую епархию своему любимому ученику – владыке Иоанну (впоследствии митрополиту Петербургскому и Ладожскому). По рассказам очевидцев, во время Литургии митрополит Мануил, держа свечи в крепко сжатых руках, обратился к присутствующим: "Кого вам надо? Он молод, но строже меня". Затем вручил свечи владыке Иоанну со словами: "Отдаю всю свою силу к тебе".
Прошло уже несколько десятков лет со дня смерти митрополита Мануила, но до сих пор православные самарцы произносят его имя не просто с почтением, но с благоговением.
Митрополит Куйбышевский и Сызранский Мануил умер 12 августа 1968 года. 13 августа гроб с телом почившего был перенесён на руках из архиерейского дома в Покровский собор. На похороны приехали люди из Оренбурга, Чебоксар, Москвы. Чин погребения возглавлял митрополит Крутицкий и Коломенский Пимен (Извеков) как первенствующий член Синода. Митрополит Пимен дал яркое определение того глубокого значения, которое имела эта смерть: «Когда я уезжал сюда, Святейший Патриарх Алексий сказал мне: «На церковном небосклоне зажглась новая звезда праведника». Теперь я вам говорю от себя: "Нет ни одного церковного деятеля, которому не было бы известно имя митрополита МАНУИЛА как борца за православие, как архиерея-труженика и как человека, отличавшегося высоким личным благочестием".
Митрополит Санкт-Петербургский и Ладожский Иоанн в одном из интервью сказал: «С Божьей помощью мы прошли сквозь «огонь и воду» невероятных гонений, сохранили свою паству, сберегли и приумножили сокровища русского Православия. На крови мучеников и исповедников созидалась – исподволь, незаметно для постороннего взгляда, – Русь новая, очищенная огнём страданий и скорбей, неодолимая в своей стойкости и верности святыням. Да, были настроения, были расколы и провокации НКВД, были и потери, но главное – мы сберегли паству, мы сберегли веру».