Генетически детерминированные виды уролитиаза

Первичная ги­пе­рок­са­лу­рия тип 1 (ПГ1) (МсК 259900) это ауто­сом­но-ре­цес­сив­ное на­ру­ше­ние ме­та­бо­лиз­ма гли­ок­са­ла­та выз­ван­ное не­дос­та­точ­нос­тью в пе­че­ни про­ме­жу­точ­но­го ме­та­бо­ли­чес­ко­го фер­мен­та ала­нин-гли­ок­си­лат ами­нот­ран­с­фе­ра­зы. Опи­са­на так же час­тая му­та­ция, при­во­дя­щая не к сни­же­нию ак­тив­нос­ти, а к сни­же­нию ком­пар­т­мен­та­ли­за­ции фер­мен­та (в ми­то­хон­д­ри­ях вмес­то пе­рок­си­сом) G630A. Мно­жес­т­во дру­тих спе­ци­фич­ных му­та­ций бы­ло иден­ти­фи­ци­ро­ва­но (Gly170Arg, Pro11Leu) и их ши­ро­кое раз­но­об­ра­зие из­ме­ни­ло ас­пек­ты кли­ни­чес­ких под­хо­дов к ПГ1, осо­бен­но - к пре­на­таль­ной ди­аг­нос­ти­ке. Кли­ни­чес­ки ПГ1 ха­рак­те­ри­зу­ет­ся по­вы­ше­ни­ем уров­ня эк­с­к­ре­ции ок­са­ла­та и гли­ко­ла­та и хро­ни­чес­ким на­коп­ле­ни­ем каль­ция ок­са­ла­та в мо­че­вом трак­те (уро­ли­ти­аз и неф­ро­ли­ти­аз) или по­чеч­ной па­рен­хи­ме (неф­ро­каль­ци­ноз). ПГ1 очень ге­те­ро­ген­ное сос­то­яние на кли­ни­чес­ком и мо­ле­ку­ляр­ных уров­нях. На кли­ни­чес­ком уров­не ПГ1 - есть за­бо­ле­ва­ние по­чек, но на мо­ле­ку­ляр­ном уров­не - это за­бо­ле­ва­ние пе­че­ни (Рис. 11.).

Рис. 11. Ме­ха­низм па­то­ге­не­за ПГ на уров­не пе­рок­си­сом ге­па­то­ци­тов.

Клини фе­но­тип бо­лез­ни край­не ге­те­ро­ге­нен. Не­ко­то­рые ав­то­ры вы­де­ля­ли в дан­ном за­бо­ле­ва­нии не­она­таль­ные, дет­с­кие и взрос­лые фор­мы, пред­с­тав­ля­ющие на са­мом де­ле кон­ти­ну­ум раз­ли­ча­ющих­ся по сро­кам и тя­жес­ти ма­ни­фес­та­ции кли­ни­чес­ких фе­но­ти­пов. Воз­раст на­ча­ла бо­лез­ни ши­ро­ко варь­иру­ет - от 1-го го­да жиз­ни до 7-го де­ся­ти­ле­тия, в боль­шин­с­т­ве слу­ча­ев - до 5 лет. У боль­шин­с­т­ва па­ци­ен­тов за­бо­ле­ва­ние ма­ни­фес­ти­ру­ет ли­бо по­чеч­ной ко­ли­кой­, ли­бо асим­п­то­ма­ти­чес­кой вы­ра­жен­ной ге­ма­ту­ри­ей­, раз­ви­ва­ющей­ся вслед­с­т­вие ок­са­лат­но­го уро­ли­ти­аза. Пос­лед­ний на­ря­ду с неф­ро­каль­ци­но­зом не­ук­лон­но прог­рес­си­ру­ет, при­во­дя к раз­ви­тию по­чеч­ной не­дос­та­точ­нос­ти, ко­то­рая пе­ре­хо­дит в уре­мию и ве­дет к ле­таль­но­му ис­хо­ду в пе­ри­од до 20 лет у 80% боль­ных. Вслед­с­т­вие по­чеч­ной не­дос­та­точ­нос­ти каль­ций ок­са­лат мо­жет на­кап­ли­вать­ся поч­ти во всех тка­нях ор­га­низ­ма (сис­тем­ный ок­са­лоз).

Наиболее эф­фек­тив­ным ме­то­дом ка­узаль­ной те­ра­пии яв­ля­ет­ся пе­ре­сад­ка пе­че­ни, ко­то­рую, как пра­ви­ло, со­че­та­ют с пе­ре­сад­кой поч­ки, за­ме­щая би­охи­ми­чес­ки и па­то­фи­зи­оло­ги­чес­ки де­фек­т­ные ор­га­ны од­нов­ре­мен­но. В ме­ди­ци­не на­коп­лен опыт бо­лее 100 со­че­тан­ных тран­с­п­лан­та­ций пе­че­ни и по­чек по по­во­ду ПГ1. Час­тич­ная тран­с­п­лан­та­ция пе­че­ни кли­ни­чес­ки не эф­фек­тив­на. Изо­ли­ро­ван­ная тран­с­п­лан­та­ция по­чек спо­соб­с­т­ву­ет улуч­ше­нию на ко­рот­кое вре­мя и при нор­маль­ных ус­ло­ви­ях не яв­ля­ет­ся ме­то­дом ле­че­ния на дли­тель­ный пе­ри­од, по­то­му что не уби­ра­ет при­чи­ну за­бо­ле­ва­ния. Кор­рек­ция ме­та­бо­лиз­ма мак­си­маль­на, ес­ли пе­ре­сад­ка пе­че­ни пред­п­ри­ня­та до фор­ми­ро­ва­ния тер­ми­наль­ной ста­дии по­чеч­ной не­дос­та­точ­нос­ти, так что пе­ре­сад­ки поч­ки мож­но из­бе­жать. Ди­етар­ные ог­ра­ни­че­ния и ок­са­ла­та и каль­ция не эф­фек­тив­ны. У не­ко­то­рых боль­ных наз­на­че­ние фар­ма­ко­ло­ги­чес­ких доз пи­ри­док­си­на, ко­фак­то­ра всех ами­нот­ран­с­фе­раз при­во­ди­ло к сни­же­нию эк­с­к­ре­ции ок­са­ла­та. В ли­те­ра­ту­ре об­суж­да­ет­ся воз­мож­ность ге­но­те­ра­пии дан­но­го за­бо­ле­ва­ния.

Первичная ги­пе­рок­са­лу­рия тип 2 (ПГ2) (МсК260000) ра­нее бы­ла в од­ной ка­те­го­рии с ПГ1, по­то­му что име­ет мно­го об­щих сим­п­то­мов. ПГ2 име­ет сла­бее вы­ра­жен­ные сим­п­то­мы, чем ПГ1, тем не ме­нее не­ко­то­рые па­ци­ен­ты дос­ти­га­ют ко­неч­ной ста­дии по­чеч­ной не­дос­та­точ­нос­ти. Как и ПГ1 ПГ2 есть ауто­сом­но-ре­цес­сив­ное за­бо­ле­ва­ние, но толь­ко на би­охи­ми­чес­ком уров­не.

ПГ2 вы­зы­ва­ет­ся не­дос­тат­ком про­ме­жу­точ­но­го фер­мен­та гли­ок­си­лат­ре­дук­та­зы. У че­ло­ве­ка гли­ок­си­лат­ре­дук­та­за спо­соб­с­т­ву­ет прев­ра­ще­нию гли­ок­си­ла­та в гли­ко­лат. При не­дос­тат­ке гли­ок­си­лат­ре­дук­та­зы боль­ше гли­ок­си­ла­та мо­жет ме­та­бо­ли­зи­ро­вать­ся в ок­са­лат. Гли­ок­си­лат, бу­ду­чи ре­ак­тив­ной мо­ле­ку­лой­, ток­си­чен для тка­ней­, вы­зы­вая из­ме­не­ния ря­да фер­мен­т­ных сис­тем. Гли­ко­лат, нап­ро­тив, вы­ра­жен­ным ток­си­чес­ким дей­ст­ви­ем не об­ла­да­ет.

Методы ка­узаль­ной те­ра­пии вклю­ча­ют ге­мо­ди­ализ и пе­ри­то­не­аль­ный ди­ализ (ме­нее эф­фек­тив­но) [46].

Х-сцепленный ре­цес­сив­ный неф­ро­ли­ти­аз (МсК 310468), Бо­лезнь Ден­та (Dent's Di­se­ase) (МсК 300009), и воз­мож­но, Тип III ги­по­фос­фа­те­ми­чес­ко­го ра­хи­та (МсК 307800) яв­ля­ют­ся ал­лель­ны­ми ва­ри­ан­та­ми Х-сцеп­лен­но­го ту­бу­ляр­но­го по­чеч­но­го на­ру­ше­ния ха­рак­те­ри­зу­юще­го­ся про­те­ину­ри­ей (низ­ко­мо­ле­ку­ляр­ный бе­лок), ги­пер­каль­ци­ури­ей­, неф­ро­каль­ци­но­зом, неф­ро­ли­ти­азом и по­чеч­ной не­дос­та­точ­нос­тью. По­чеч­ные де­по­зи­ты сос­то­ят из каль­ция фос­фа­та и каль­ция ок­са­ла­та. На­коп­лен­ные дан­ные по­ка­зы­ва­ют, что Х-сцеп­лен­ный неф­ро­ли­ти­аз, бо­лезнь Ден­та и тип III ги­по­фос­фа­те­ми­чес­ко­го ра­хи­та вы­зы­ва­ют­ся му­та­ци­ей в CLCN5 ге­не Хр11.22 (МсК 300008).

Синдром Ле­ша-Най­ха­на (Les­ch-Nyhan), (McK 308000) - это Х-сцеп­лен­ное ре­цес­сив­ное за­бо­ле­ва­ние, ко­то­рое раз­ви­ва­ет­ся в ре­зуль­та­те де­фи­ци­та фер­мен­та ги­пок­сан­тин-гу­анин-фос­фо­ри­бо­зил­т­ран­с­фе­ра­зы. Кли­ни­чес­кий фе­но­тип ге­те­ро­ге­нен. Раз­ли­ча­ют три кли­ни­чес­кие фор­мы: клас­си­чес­кую или соб­с­т­вен­но бо­лезнь Ле­ша-Най­ха­на, ати­пич­ную без по­ра­же­ния ЦНС, ати­пич­ную с по­ра­же­ни­ем ЦНС. По­ми­мо за­дер­ж­ки ум­с­т­вен­но­го раз­ви­тия и нев­ро­ло­ги­чес­кой сим­п­то­ма­ти­ки у этих па­ци­ен­тов час­то раз­ви­ва­ет­ся уро­ли­ти­аз из-за по­вы­ше­ния син­те­за и эк­с­к­ре­ции мо­че­вой кис­ло­ты. Ал­ло­пу­ри­нол, ин­ги­би­тор ксан­ти­нок­си­да­зы, сни­жа­ет уров­ни сы­во­ро­точ­ной мо­че­вой кис­ло­ты и пре­дот­в­ра­ща­ет боль­шин­с­т­во сим­п­то­мов, свя­зан­ных с ги­пе­ру­ри­ке­ми­ей­, не ока­зы­вая вли­яния на нев­ро­ло­ги­чес­кую сим­п­то­ма­ти­ку. На­иболь­ший те­ра­пев­ти­чес­кий эф­фект свя­зан с пре­па­ра­та­ми ней­рот­ран­с­мит­те­ров (L-5-гид­рок­сит­рип­то­фан, Кар­би­ДО­ПА, Ле­ва­ДО­ПА, Тет­ра­бе­на­зин).

Повышение ак­тив­нос­ти фос­фо­ри­бо­зил-пи­ро­фос­фат син­те­та­зы - это Х-сцеп­лен­ное ре­цес­сив­ное сос­то­яние, при ко­то­ром по­вы­ша­ет­ся син­тез пу­ри­нов, раз­ви­ва­ет­ся по­даг­ра и мо­че­кис­лый уро­ли­ти­аз. Ген PRPS1, ло­ка­ли­зо­ван­ный в Xq22-q24 (МсК 311850), и ген PRPS2 в Xp22.3-p22.2 (МсК 311860) от­вет­с­т­вен­ны за раз­ви­тие дан­но­го сос­то­яния. Кли­ни­чес­кий фе­но­тип ге­те­ро­ге­нен: раз­ли­ча­ют бо­лее тя­же­лую дет­с­кую и бо­лее лег­кую взрос­лую фор­му

Ксантинурия (МсК 278300) это ауто­сом­но-ре­цес­сив­ное за­бо­ле­ва­ние, при ко­то­ром по­вы­ша­ет­ся мо­че­вая эк­с­к­ре­ция ксан­ти­на и, в мень­шей ме­ре, ги­пок­сан­ти­на. Эта бо­лезнь ча­ще встре­ча­ет­ся у муж­чин. При­чи­ной бо­лез­ни яв­ля­ет­ся де­фи­цит фер­мен­та ксан­тин ок­си­да­зы (ксан­тин де­гид­ро­ге­на­зы), ко­то­рый ка­та­ли­зи­ру­ет прев­ра­ще­ние ги­пок­сан­ти­на в ксан­тин и да­лее в мо­че­вую кис­ло­ту. Му­та­ции в XDN ге­не, ло­ка­ли­зо­ван­ном в хро­мо­со­ме 2p22.3-p22.2 обес­пе­чи­ва­ют этот де­фи­цит. Кли­ни­чес­кий фе­но­тип ге­те­ро­ге­нен. Раз­ли­ча­ют клас­си­чес­кую и ко­фак­тор-де­фи­цит­ную фор­мы. Клас­си­чес­кая под­раз­де­ля­ет­ся на ти­пы I и II, но толь­ко на би­охи­ми­чес­ком, а не на кли­ни­чес­ком уров­не.

Недостаточность аде­нин фос­фо­ри­бо­зил­т­ран­с­фе­ра­зы (МсК 102600) яв­ля­ет­ся ауто­сом­но-ре­цес­сив­ным за­бо­ле­ва­ни­ем, про­яв­ля­ющим­ся по­вы­ше­ни­ем син­те­за и мо­че­вой эк­с­к­ре­ции 2,8-ди­гид­рок­си­аде­ни­на, ко­то­рый яв­ля­ет­ся пло­хо рас­т­во­ри­мым со­еди­не­ни­ем, лег­ко крис­тал­ли­зу­ет­ся в мо­че и фор­ми­ру­ет кам­ни. APRT ген, му­та­ции ко­то­ро­го обес­пе­чи­ва­ют дан­ное сос­то­яние, ло­ка­ли­зо­ван в хро­мо­со­ме 16q22.2-23.2. В боль­шин­с­т­ве слу­ча­ев за­бо­ле­ва­ние оши­боч­но рас­поз­на­ет­ся как урат­ный ли­ти­аз на ос­но­ва­нии иден­тич­ной хи­ми­чес­кой ре­ак­тив­нос­ти крис­тал­лов мо­че­вой кис­ло­ты и 2,8-ди­гид­рок­си­аде­ни­на и рен­т­ген­п­роз­рач­нос­ти обо­их ти­пов кам­ней­, что соп­ро­вож­да­ет­ся наз­на­че­ни­ем не­адек­ват­ной те­ра­пии.

Цистинурия (МсК 220100) нас­лед­с­т­вен­ное за­бо­ле­ва­ние по­чек при ко­то­ром по­вы­ша­ет­ся мо­че­вая эк­с­к­ре­ция цис­ти­на, ли­зи­на, ар­ги­ни­на и ор­ни­ти­на. Цис­тин яв­ля­ет­ся пло­хо рас­т­во­ри­мым, и по­это­му лег­ко об­ра­зу­ют­ся мо­че­вые кон­к­ре­мен­ты. С ге­не­ти­чес­кой точ­ки зре­ния цис­ти­ну­рия это ге­те­ро­ген­ное за­бо­ле­ва­ние, име­ющее три ва­ри­ан­та. Цис­ти­ну­рия тип 1 обус­лов­ле­на му­та­ци­ей в CSNU1 ге­не в 2q16.3 хро­мо­со­ме, ре­зуль­та­том ко­то­рой яв­ля­ет­ся сни­же­ние ре­зор­б­ции цис­ти­на и дру­гих ами­но­кис­лот. Цис­ти­ну­рия тип 2 и цис­ти­ну­рия тип 3 вы­зы­ва­ют­ся му­та­ци­ями по­ка ещё не точ­но оп­ре­де­лён­ных ге­нов, рас­по­ло­жен­ных в хро­мо­со­ме 19q13.1.