Большинство миеломных плазматических клеток в костном мозге находится вне клеточного цикла. Возможность изучать клоногенные стволовые клетки (МКОЕ-к), образующие в культурах вне организма плазмоцитарные колонии, позволила детально проследить клеточную кинетику при миеломной болезни. Этот метод может быть также использован для исследования синтеза парапротеина и чувствительности миеломных клеток к химиотерапевтический препаратам [Durie, 1982; Salmon, 1982].
Применение методов мечения или самоубийства клеток после их краткосрочной инкубации с 3Н-тимидином привело к пересмотру взглядов на опухолевый рост при миеломной болезни. На стадии клинических проявлений болезни доля плазматических клеток, находящихся в клеточном цикле (S-фаза), составляет менее 3%. Однако на ранних стадиях заболевания рост опухоли, вероятно, имеет экспоненциальный характер с 2— 3-дневным периодом удвоения, что аналогично скорости роста клоногенных клеток в культуре. Как только опухоль достигает размеров, при которых она может быть распознана клинически, фракция растущих клеток снижается, переходя в плато.
Невозможность добиться излечения при миеломной болезни обусловлена двумя свойствами опухолевых клеток. Во-первых, с самого начала могут присутствовать клетки, резистентные к химиотерапевтический средствам. Во-вторых, даже при быстрой регрессии опухоли часто происходит ее переход в фазу плато. Хотя после начала терапии с целью индукции ремиссии ростовая фракция опухолевых клеток резко возрастает (этому сопутствует увеличение их чувствительности к циклоспецифическим препаратам), примерно у половины всех больных спустя 6 мес наблюдается переход в плато, и доля клеток в S-фазе снижается до уровня, установившегося до начала лечения. Несмотря на то что это сопровождается клинически стабильной ремиссией, у всех больных в конце концов возникает рецидив, обычно с появлением резистентных к химиотерапии опухолевых клеток. У других больных стабильная фаза покоя не устанавливается, ростовая фракция остается высокой, поэтому продолжительность ремиссии и срок жизни таких пациентов невелики [Dune et al., 1980].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Многочисленные проявления миеломной болезни ставят перед клиницистами трудные задачи. Тактика при острых, угрожающих жизни осложнениях, которые могут возникать в начале болезни или позднее, отличается от постоянной борьбы с болью — ее облегчение часто приобретает первоочередное значение на поздней стадии, резистентной к химиотерапии.
Клинические проявления можно разделить на две группы: те, которые обусловлены местным распространением опухоли (в костном мозге или экстрамедуллярно), и те, которые связаны с воздействием продуктов плазматических клеток. К ним относятся как метаболиты этих клеток, так и специфически синтезируемые вещества, а именно моноклональные иммуноглобулины.
Среди первых симптомов заболевания, по данным обследования 869 пациентов клиники Майо [Kyle, 1975], боли в костях отмечены в 70 % случаев. Боль может быть локальной и начинаться остро, ее возникновение пациент часто связывает с незначительной травмой без переломов костей.
Обычно боль имеет мигрирующий характер, она не обязательно беспокоит пациента по ночам, возникая только при перемене положения тела. Чаще всего боль локализуется в грудной клетке и спине, хотя поражения костей таза и длинных трубчатых костей тоже нередки. Боль в суставах, как правило, свидетельствует об амилоидозе.
На определенной стадии болезни почти обязательно возникает анемия. Ее появление в начале заболевания вызывает жалобы на слабость и быструю утомляемость. Другие общие проявления, такие, как потеря веса, лихорадка, при миеломе в отличие от лимфом, встречаются не часто. Вместе с тем при далеко зашедшей миеломе может наблюдаться потеря массы тела, а в случае возникновения инфекции появляется лихорадка. По данным Kyle, кровотечения возникают только у 7 % больных. Вместе с тем это осложнение часто встречается в далеко зашедших случаях. В начале заболевания нередко наблюдается гиперкальциемия, обусловливающая рвоту, запоры, жажду и полиурию, к которым присоединяются спутанность сознания и даже кома. Болезнь может начинаться с почечной недостаточности, быстро нарастающей вплоть до олигурии и требующей неотложного гемодиализа.
Физикальные изменения
В начале заболевания физикальные изменения могут быть минимальными. Недостаточность костного мозга, вызывая анемию, может проявляться в виде бледности и сердечной недостаточности. Над участками остеолиза выявляется локальная болезненность, которой иногда сопутствует видимая на глаз или определяемая пальпаторно бугристость кости. Местное сдавление нервных корешков или спинного мозга в результате разрушения или переломов позвоночника, а также внекостных отложений может быть причиной ишиаса, нарушений моторики, утраты контроля сфинктеров и даже внезапной параплегии. Гепатоспленомегалия встречается редко. Умеренное увеличение печени обнаружено у 26 % больных миеломной болезнью, наблюдавшихся в клинике Майо; более выраженная гепатомегалия свидетельствует о присоединении амилоидоза или о более редком IgD-варианте миеломы.