Одна из трудностей при принятии решения о начале химиотерапии у больных с подострым течением лейкоза состоит в том, что невозможно определить, как долго продлится хроническая фаза. Никакого лечения — пожалуй, лучший подход в начале заболевания, при условии, что его течение тщательно контролируется. Однако такая тактика должна быть пересмотрена при появлении признаков прогрессирования болезни. Можно попробовать применить терапию, которая обычно обеспечивает индукцию ремиссии. По данным Housset (1982), эффективным может оказаться цитарабин в малых дозах.
Keating и соавт. (1978) удалось добиться ремиссии у 25% больных, которые получали интенсивную терапию сразу после постановки диагноза. В параллельной группе больных, не получавших такого лечения, средняя продолжительность жизни составила 9 мес, а средняя длительность болезни до начала фазы прогрессирования — 6 мес.
ХМЛ
В своем развитии ХМЛ проходит две фазы. Хроническая фаза, на которой обычно выявляется это заболевание, сменяется либо усиленной клеточной пролиферацией, резистентной к химиотерапии, либо так называемой бластной трансформацией, чаще всего напоминающей ОМЛ, но примерно в 30% случаев— ОЛЛ.
Хроническая фаза длится немногим более 3 лет. На протяжении 30 лет стандартным средством химиотерапии ХМЛ остается миелосан. Метаболиты миелосана медленно выводятся из организма, поэтому миелодепрессивные эффекты препарата проявляются после прекращения его приема в течение 2 нед. Вместе с тем в начале курса химиотерапии миелосаном число лейкоцитов периферической крови снижается с некоторым запозданием. У врача, не знающего об этих особенностях миелосана, может возникнуть искушение преждевременно увеличить дозу, что может привести к тяжелому угнетению костного мозга. Подходящей начальной дозой является 4 мг/сут в сочетании со 100 мг аллопуринола дважды в день. В обследовании, проведенном Советом медицинских исследований, сравнивалась эффективность 4 мг миелосана с эффективностью 2 мг миелосана в комбинации с 80 мг 6-тиогуанина, принимаемого внутрь. Дозы варьировали, изменяя число дней приема препаратов в течение недели. При этом старались поддерживать число лейкоцитов на уровне 5—10·109/л. Смысл комбинации с 6-тиогуанином заключается в попытке добиться более устойчивого контроля уровня лейкоцитов при меньшей дозе миелосана. К сожалению, эффективность миелосана как средства, продлевающего хроническую фазу, далеко не безусловна. Самый частый побочный эффект препарата — кожная пигментация, которая появляется примерно у 1/3 больных через 2 года после начала лечения. К более серьезным осложнениям относится пневмофиброз. К счастью, это осложнение развивается не так часто, однако перед началом предположительно длительной терапии миелосаном рекомендуется провести функциональное исследование легких. У пациентов, нуждающихся в увеличении дозы миелосана для контроля лейкоцитоза, эффективной может оказаться оксимочевина в дозе 500—1000 мг/сут.
Тактика ведения больного в острой фазе резко отличается от сравнительно простой терапии хронической фазы. Имеющиеся в настоящее время средства малоэффективны при острой лейкозной трансформации клеток миелоидного ряда даже у молодых пациентов, а рекомендовать методы более интенсивной терапии пока не представляется возможным. Вместе с тем важно установить природу трансформированных клеток, поскольку при лимфобластной трансформации на какое-то время эффективной может оказаться комбинация винкристина с преднизоном.
В некоторых случаях ХМЛ очень эффективной оказалась аутотрансплантация (на стадии перехода хронической фазы в острую) консервированных лейкоцитов, полученных у данного пациента в хронической фазе заболевания, однако этот метод пока применяется для лечения только молодых больных.
ХЛЛ
Многие больные ХЛЛ на стадии А к моменту постановки диагноза не нуждаются в лечении. Показания к лечению включают:
1. Признаки недостаточности костного мозга — анемия, нейтропения или тромбоцитопения.
2. Развитие аутоиммунной гемолитической анемии или идиоматической тромбоцитопенической пурпуры.
3. Наличие спленомегалии, вызывающей соответствующую симптоматику или сопровождающейся гиперспленизмом.
4. Симптомы поражения лимфатических узлов, кожи или.других тканей.
Обычно применяют хлорбутин в дозе 0,1—0,2 мг/кг массы тела. Он весьма эффективно понижает лейкоцитоз у 70—75% больных, и с его помощью удается надежно контролировать заболевание в течение многих лет, несмотря на изменение дозы или полную отмену препарата. Присоединение стероидов целесообразно в случае развития аутоиммунной гемолитической анемии или тромбоцитопении или появления признаков недостаточности костного мозга. Хотя стероиды отнюдь не всегда эффективно восстанавливают функции костного мозга, стоит попробовать применять их в течение 3—4 нед.
При агрессивном течении заболевания иногда приходится прибегать к более интенсивной терапии. В ходе недавно проведенного СМИ обследования по проблеме ХЛЛ сравнивалась эффективность при прогрессировании заболевания курса pentaCOP (циклофосфан по 125 мг/м2 перорально в течение 5 дней, винкристин по 1,4 мг/м2 внутривенно в 1-й день, преднизолон по 40 мг/м2 перорально ежедневно в течение 5 дней) и хлорбутина в высоких дозах (1,5 мг/кг), назначаемого на срок свыше 3 суток.
Основные клинические проблемы при лечении больных ХЛЛ вызваны иммунодепрессией. В далеко зашедших случаях вследствие выраженной нейтропении и гипогаммаглобулинемии возрастает частота бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей. В такой ситуации полезной может оказаться заместительная терапия, заключающаяся в инъекциях человеческого гамма-глобулина, но иногда, особенно в зимние месяцы, оправдано назначение с профилактической целью антибиотиков. Иммунизация против респираторных вирусов вряд ли эффективна. По мере усиления иммунодепрессии возрастает частота опоясывающего лишая; эта инфекция, как правило, остается локализованной, но обычно сопровождается сильными болями. Раннее лечение ацикловиром позволяет прервать или ослабить герпетическую инфекцию.
По мере развития ХЛЛ происходит снижение чувствительности к терапии и нарастание диссеминации процесса. Скорость развития заболевания весьма вариабельна.
Бластные кризы при ХЛЛ возникают редко; тем не менее описаны промежуточные формы этой болезни, при которых находят смесь зрелых и незрелых лимфоидных клеток. В такой стадии «пролимфоцитоидной» трансформации эффективной может оказаться комбинация циклофосфана, оксидаунорубицина, винкристина и преднизона — курс CHOP. Улучшение, однако, бывает кратковременным, а прогноз при такой гематологической картине очень плохой.
Частота вторичных опухолей среди больных ХЛЛ выше, чем среди здоровых людей того же возраста. Обычно поражаются кожа и нижние отделы желудочно-кишечного тракта.
ПЛЛ
У больных ПЛЛ прогноз гораздо хуже, чем у больных ХЛЛ, отчасти из-за того, что диагноз нередко ставится на стадии выраженного заболевания. Было апробировано несколько комбинаций цитотоксических препаратов, однако ни одна из них не оказалась эффективной. Лучшие результаты дает комбинация CHOP. Иногда ремиссия наступает в результате изолированного облучения селезенки (10 Гр). Этот метод рекомендуется применять для начального лечения больных старше 60 лет.
ВКЛ
Это заболевание не очень хорошо поддается лечению, а прогноз при нем в значительной мере зависит от выраженности панцитопении. Улучшение состояния больных с увеличенной селезенкой и выраженной цитопенией иногда наступает после спленэктомии, которая является методом выбора для большинства больных, нуждающихся в лечении. Однако в последнее время захватывающие результаты были получены при использовании a-интерферона [Quesada et al., 1984]. В первоначальном исследовании возраст пациентов не превышал 60 лет, но в последующие совместные исследования были включены и лица более старшего возраста. У пациентов, которые были включены в исследование, проведенное в Великобритании, отсутствовал эффект от спленэктомии или же селезенка не была увеличена. Альфа-интерферон вводят подкожно в дозе 3 млн ЕД ежедневно в течение 4 мес. Необходим длительный курс лечения, поскольку у некоторых больных эффект развивается медленно. Чтобы уменьшить тяжесть возникающего у многих гриппоподобного состояния, препарат вводят в вечерние часы. Побочные эффекты удается снять парацетамолом, а инъекции препарата в конце дня делают лечение для многих пациентов более приемлемым [Abrams et al., 1985].
ТЛВ
Клиническую ремиссию часто удается индуцировать с помощью интенсивного курса химиотерапии (например, при использовании комбинации типа CHOP). Однако ремиссии непродолжительны, а сопутствующие инфекции, вызываемые условно-патогенными возбудителями, и метаболические нарушения с трудом поддаются лечению [Hanaoka et al., 1982; Bunn et al.,. 1983].
К. O. Л. Рейд (С. D. L. Reid
ГЛАВА 12