Первое описание заболевания, являющегося, по-видимому, множественной миеломой, принадлежит Генри Бенс-Джонсу и Уильяму Макинтайру. Эти два лондонских врача сообщили об истории болезни Томаса Макбина, который умер в 1846 г. от болезни, проявляющейся болями в костях и отеками. Бенс-Джонс и Макинтайр отметили присутствие в моче особого белка, который при нагревании сначала выпадал в осадок, а затем растворялся. Поражение костного мозга зарегистрировал Джон Далримпл — хирург, проводивший вскрытие умершего. Термин «множественная миелома» был предложен в 1873 г. Рустицким и только в 1900 г. Райт обратил внимание на связь этой болезни с поражением плазматических клеток.
Использование после 1940 г. электрофоретических методов позволило обнаружить взаимосвязь между сывороточным моноклональным белком и злокачественной опухолью, состоящей из плазматических клеток. Изучение моноклонального миеломного иммуноглобулина сыграло важную роль в развитии общих представлений о молекулярной структуре и функциях иммуноглобулинов. Эти работы и связанные с ними исследования с использованием тканевых культур и методов мечения клеток in vivo способствовали лучшему пониманию происхождения и кинетики клеток миеломы.
Хотя химио- и радиотерапия способствуют увеличению продолжительности и повышению качества жизни больных миеломой, успехи в лечении этого заболевания отстают от уровня,, достигнутого в отношении других злокачественных опухолей кроветворной системы. Лечение множественной миеломы и многочисленных ее осложнений по-прежнему является трудной задачей для врача.
Эта болезнь поражает в основном пожилых лиц. Возможности членов семьи по обслуживанию больного на дому часто ограничены, поэтому очень важна помощь общества. В таких условиях трудно переоценить роль квалифицированного гериатра в обеспечении длительного ухода за пациентом.
ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ
Множественная миелома — болезнь пожилого возраста. Из всех опухолей, не считая хронического лимфолейкоза, миеломная болезнь наиболее отчетливо связана с возрастом. Средний возраст больных в момент установления диагноза составляет 62 года, причем частота заболевания устойчиво возрастает в более старших возрастных группах [Blattner, 1980], На долю лиц моложе 40 лет приходится только 2 % всех случаев, а 80-летние болеют в 10 раз чаще 50-летних. Среди населения в целом заболеваемость составляет 3 на 100 000, а среди 80-летних — 37 на 100 000. Отмечено незначительное преобладание мужчин.(61 %) среди больных. Среди негров США болезнь встречается в 2 раза чаще, чем среди белых [McPhedran et al., 1972]. У негров множественная миелома является самым распространенным злокачественным поражением кроветворной системы (33%), а у белых она стоит на третьем месте (14%). Предполагается, что в последние годы частота этой болезни действительно возросла [Osserman, 1982].
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Миеломная болезнь возникает в результате злокачественной пролиферации плазматических клеток, происходящей главным образом в костном мозге, но иногда и в экстрамедуллярных очагах. На моделях с использованием экспериментальных животных было показано, что в развитии злокачественных плазмоцитов участвуют как генетические, так и средовые факторы. Вместе с тем у человека роль ни одного из этих факторов до сих пор не доказана. У мышей чувствительных линий BALB/c иNZB плазмоцитомы удается индуцировать путем воздействия определенных химических веществ [Potter, 1973]. У мышей других линий такое воздействие не вызывает развития плазмоцитомы.
Есть отдельные сообщения о семейных случаях миеломной (болезни, однако надежных свидетельств генетической предрасположенности у человека нет. Гипотеза «двух ударов» [Salmon, Seligmann, 1974] постулирует роль двух средовых факторов в этиологии миеломы. Доброкачественная моноклональная гаммапатия довольно широко распространена среди лиц пожилого возраста. Она возникает в результате моноклональной пролиферации плазматических клеток, которые секретируют иммуноглобулин одного и того же идиотипа. Число клеток (по-видимому, меньше 1011) довольно стабильно, и только в небольшом числе случаев возникает злокачественная опухоль. У некоторых больных миеломной болезнью парапротеин обладает специфичностью к определенным антигенам (например, к стрептолизину или g-глобулину). Salmon, Seligmann (1974), исходя из результатов экспериментов на мышах, предположили, что миелома начинается с образования, в ответ на антигенный стимул, клона доброкачественных В-клеток (доброкачественная гаммапатия). Позднее, в ответ на онкогенный стимул, возможно, вирусной природы, этот клон может подвергнуться злокачественной трансформации, и когда число клеток достигнет 1011—1012 (миелома), возникает клиническая картина заболевания.
21. Схема созревания В-лимфоцитов и предполагаемые клетки-мишени при развитиилимфопролиферативных заболеваний В-клеточной природы. ХЛЛ — хронический лимфолейкоз; ХДЛЛ — хорошо дифференцированная лимфоцитарная лимфома; ПДЛЛ — плохо дифференцированная лимфоцитарная лимфома; БТц — болезнь тяжелых цепей; МВ — макроглобулинемия Вальденстрема; МБ — миеломная болезнь.
Причина возникновения миеломы во многом неясна, однако сейчас уже довольно много известно о клеточном субстрате и кинетике роста этой опухоли. Созревание нормальных В-лимфоцитов и их эволюцию вплоть до антителообразующих плазмоцитов удается теперь проследить с помощью антител к легким или тяжелым цепям молекул иммуноглобулинов (рис. 21). Использование иммунофлюоресцентных или иммунопероксидазных методик позволяет идентифицировать ранние пре-В-клетки, в цитоплазме которых содержится IgM. По мере созревания эти клетки утрачивают цитоплазматический иммуноглобулин, но зато иммуноглобулин (IgM и IgD) появляется на их поверхностной мембране. Такие «девственные» В-клетки способны отвечать на специфические антигены. Контакт с антигенами приводит к созреванию до стадии лимфобласта, что сопровождается усилением синтеза поверхностных иммуноглобулинов, а затем и до стадии плазматизированного лимфоцита, способного синтезировать цитоплазматические иммуноглобулины. В конечном счете эти клетки превращаются в полностью зрелые плазмоциты, которые окончательно теряют поверхностные иммуноглобулины, однако способны секретировать иммуноглобулины соответствующего подкласса в межклеточную среду.
Используя названные методы идентификации клеточных маркеров, можно полагать, что многие разновидности злокачественных опухолей лимфоидной ткани имеют В-клеточное происхождение. Так, хронический лимфолейкоз (В-ХЛЛ) обусловлен пролиферацией клеток на стадии «девственных» В-лимфоцитов, тогда как большинство неходжкинских лимфом происходят из клеток той же стадии дифференцировки, что и В-ХЛЛ (хорошо дифференцированная лимфома, ХДЛЛ), или из лимфобластов (плохо дифференцированные лимфомы, ПДЛЛ). При макроглобулинемии доминируют плазматизированные лимфоциты (наряду с плазмоцитами), и клональная экспансия клеток этой стадии дифференцировки приводит к секреции IgM, который можно легко идентифицировать в сыворотке. При миеломной болезни в процесс вовлекаются только плазматические клетки, а клональный характер их пролиферации приводит к тому, что и сывороточный парапротеин, и цитоплазматический иммуноглобулин имеют одни и те же тяжелые (g или a) и легкие (k или l)цепи.
Возможность идентификации клеточного фенотипа имеет важное диагностическое значение. Клетки в тканевых срезах можно окрасить с помощью антител, конъюгированных пероксидазой. Такие иммунопероксидазные красители со специфичностью к тяжелым или легким цепям помогают определить, является ли плазмоклеточный инфильтрат реактивным (поликлональным) или злокачественным (моноклональным).