Тернистые пути к современной медицине

1.3.1 Органотеропия

Как уже было известно, удаление яичек вызывало клинически доказанные симптомы гипогонадизма (нарушение синтеза половых гормонов), включая импотенцию, прописывание приема внутрь яичек для лечения данных симптомов было медицинской реакцией, унаследованной от органотерапии, практикуемая с античности. Так Плиний Старший (23-79 гг н.э.) рекомендовал употреблять в пищу яички животных для лечения симптомов нехватки тестостерона. Немного более усовершенствованным подходом было прописывание тестикулярного экстракта для тех же целей в арабской медицине, например, такое прописывал Mensue the Elder (777-837гг) в Багдаде. Также в Китае прописывали сырые и высушенные яички, что запечатлено документально в 12 веке Hsue Shu-Wei. Примерно в это же время Альбер Великий из Кельна, более известный как философ, рекомендовал консервированные яички хряка, но затем сделал более изысканные рецепт, предложив мариновать яички в вине.

Начиная с ранних подтверждающих документов, данные настойки прописывались и потреблялись вплоть до 20 века. В 1920-х гг. Testifortan стал финансово успешным препаратом для лечения импотенции. Его главный компонент был экстракт яичек и йохимбина, а после войны 17α-метилтестостерон был добавлен, не меняя названия препарата. Другой известный препарат их 1920-х гг., который все еще можно встретить на рынке, является Okasa, у которого помимо других компонентов, также присутствует высушенные яички и тем самым небольшое кол-во тестостерона, насколько это можно было определить в 1970-х. (данные не были опубликованы официально). Однако, так как яички синтезируют тестостерон, но не хранят его, ежедневная норма выработки у взрослого мужчины около 6-8мг содержится в примерно 1кг (бычьих) яиц, даже если такое кол-во тестостерона было бы употреблено, тестостерон принятый орально был бы инактивирован эффектом первого прохождения в печени. Поэтому, любая органотерпия при помощи яичек, регулируемая орально, может только приниматься как эффект плацебо, которая однако может иметь некий эффект. В конце концов, данный способ органотеропии яичками был уничтожен появлением ингиботоров фосфодиэстераза.

Органотерапия буквально взорвалась в конце 19в, когда Чарльз Браун-Секард, который до этого был ученым с незапятнанной репутацией и членом нескольких ученых академий, опубликовал результаты своего известного эксперимента над собой в журнале Lancet (скальпель). Он сделал себе инъекцию 1мл смеси, состоящей из крови вен яичек, спермы и экстракта, получаемого ежедневно из яичек собаки и морской свинки, и после 20 дней сделал удивительное наблюдение: «во мне произошло радикальное изменение… Я снова приобрел силу, которая у меня была много лет назад. Я мог проводить эксперименты по несколько часов. После ужина я мог заниматься написание научной работы по очень сложной теме. Мои конечности, набрали от 6 до 7кг силе, согласно измерениям динамометра. Струя мочи и процесс опорожнения стали сильнее».

Однозначно, что все это было не более чем эффектом плацебо, но мир очевидно ждал подобного шарлатанства, потому что «экстракты из органов животных по методу Брауна-Секарда» мгновенно были проданы по всему (западному) миру, и тут же возникли фабрики в Европе и Америке, например, одна по соседству с Центральным парком в Нью-Йорке. Должно быть был сумасшедший спрос на эти продукты, и врачи, обеспокоенные имиджем новой сферы эндокринологии, стали переживать. Известный нейрохирург Харви Кашинг (1869-1939) и президент Ассоциации по изучению внутренних секреций Райнерсон даже заговорили о «эндокриминологии» в контексте органотеропии. Данная оценка состояния медицины также отражена в современных мультфильмах и высмеивающих песнях в начале 20в. В конце концов, данный вид мошенничества послужил тому, что научные и уважаемые фарм.компании тупили к изучению настоящих гормонов.

1.3.2 Трансплантация яичек

Однако, прежде, чем наука преуспела в данной попытке, был еще один печальный опыт в лечении гипогонадизма, омоложению и лечения всех подобных заболеваний: трансплантация яичек. Фрэнк Линдстон (1858-1923) из Чикаго был одним из первых, кто провел пересадку человеческих яичек от доноров, после эксперимента над животными. Леспинасе (1913) опубликовал свой эксперимент по пересадке человеческих яичек пациентам для омоложения, Лео Стэнли (1920) сообщил о 20 случаях пересадки яичек от казненных заключенных другим заключенным, которые подавали знаки оживления, прилива сил и энергии. Позже он обратился к животным как источнику для его трансплантаций яичек и сообщил об удовлетворительном результате на некоторой части пациентов, включая 13 докторов.

Подобные операции имели много последователей во многих частях мира, например, даже в Исландии, где в 1929 хирург Йонас Свейнссон пересадил часть яичек от бедного фермера, который нуждался в деньгах, богатому норвежскому бизнесмену, который, как сам потом заявлял, удовлетворил свою 23-юю жену, что у него даже было 3 детей. В СССР эксперименты по пересадке человеческих яичек продолжались вплоть до 1980-хх. Единственная пересадка яичек, которая увенчалась ем, что пациент мог иметь потомство, была проведена Шерманом Силбером) на братьях-близнецах.

В Вене Евгений Штейнах (1861-1944) провел вазолигатуру (хирургическая операция перевязки семявыносящего протока) для омоложения, а один из его последователей Серж Воронофф (1866-1951) обратился к ксентотрансплантации (межвидовая трансплантация, трансплантация органов, тканей и/или клеточных органоидов от организма одного биологического вида в организм или его часть другого биологического вида) и использовал для этого яички обезьяны, чтобы получить эффект омоложения. Он первым предложил свои услуги по пересадки в Париже, но после некоторых сканадльных случаев продолжил свои спорные операции в Алжире, где его посещали пациенты со всего мира. У Вороноффа было много последователей во многих странах, которые ксенотрансплантировалияички животных или их часть пациентам, которые нуждались в омоложении, особенно в США, где данный вид лечения вызвал огромный интерес среди любителей (непрофессионалов) и СМИ. Т.к. недовольство среди профессионалов медиков нарастало, Королевское медицинское сообщество (Лондон) направило международный комитет к Вороноффу в Алжир, который постановил, что все заявления Вороноффа полнейшая чушь. Это, а также успех набиравшей обороты стеройдной биохимии наконец-то уничтожили эту недобросовестную практику.

Однако в измененном виде вазолигатура продолжила существовать во второй половине 20в. в качестве клеточной терапии путем введения растворов свежих клеток эмбрионов овечек, включая клетки яичек, все с той же целью омоложения и обретения энергии.

Тем временем наука не стояла на месте и в эпоху клеточной биологии пересадка яичек продолжилась с целью стимулирования оплодотворения, но теперь используются отдельные зародышевые клетки и способность к оплодотворению была восстановлена данным методом у петухов, подвергшимся гамма-излучениям. Может ли данный метод стать способ лечения мужского бесплодия, например у пациентов, страдающих синдромом Клайнфельтера, остается еще невыясненным, но по крайней мере он основан на рациональном научном подходе – насколько наши современные знания позволяют судить.

Наука и медицина XXв.

1.4.1 Возникновение стеройдной биохимии

Уникальное открытие Бертхольда было замещено органотерапией, но не было забыто навсегда: Моритц Нуссбаум (1850-1915), профессор анатомии из Бонна, повторил эксперименты Бертхольда подтвердил результаты на лягушках, как до этого Евгений Штайнах на крысах. Наконец, Пезард ердил первоначальные результаты Бертхольда на петухах, и поиск активных андрогенных веществ в яичках начался.

Из наблюдения за ростом гребешка у петуха под влиянием пересаженных яичек Муур (1929) установил стандартизированный тест гребешка у кастрированного петуха, измеряя андрогенную активность в см³ поверхности гребешка. Это первое определение биологической активности способствовало определению андрогенной активности в продуктах тела и в хим.растворах. Леве и Восс (1930) использовали биологические эффекты андрогенов над вторичными половыми органами и разработали «цитологическое испытание на регенерацию», которое было основано на возобновлении роста эпителия семенного пузырька под действием андрогенных веществ. Тогда еще гипотетически мужской гормон был назван «андрокинин».

Одновременно на авансцену вышла стеройдная биохимия и великими прорывами стали открытия кольцевой структуры стеройдов и желчных кислот, сделанные Национальным институтом цинского исследования в Лондоне и в баварской академии наук в Мюнхене. Горячие споры возникли по поводу о ли 3 или 4 кольца структуре стеройдов и, если все-таки 4 кольца, было ли тогда у 4 кольца 5 или 6 атомов углерода. При поддержки Организации здравоохранения Лиги наций (предшественница ВОЗ) известные химики, включая Эдмунда Дойзи, Адольфа Бутенандта и Гая Марриана, собрались в университетском колледже Лондона и достигли соглашения, что у стеройдов 4 кольца и у 4го кольца 5 атомов углерода. Незадолго до этого, эти же выдающиеся исследователи, включая Эрнеста Лакер, выделили отдельно прегнандиол (продукт обмена прогестерона и эстрогенов у женщин, выделяющийся с мочой в основном в лютеиновую фазу менструального цикла и особенно во время беременности) и эстрон (фолликулин; женский половой гормон, второй по значению после эстрадиола, эстроген. Вырабатывается фолликулярным аппаратом яичников у женщин. Небольшие количества эстрона вырабатываются также корой надпочечников у обоих полов и яичками у мужчин. По химическому строению эстрон является стероидным гормоном) из мочи беременной лошади, при поддержки различных фарм.компаний в сотрудничестве с учеными, чтобы заменить органотеропию с ее дурной славой и дать пациентам верную гормнотерапию с замещением гормонов (см.таблица 1.1).

Таблица 1.1.

Раннее выделение отдельных репродуктивных стеройдов:

1.4.2 Тестостерон явился миру

В 1931 Бутенандт выделил андрогенный стеройд – андростерон (андростан-3α-ol-17-one) – из мочи, для чего ему потребовалось 15 000 литров, которые обеспечили олодые полицейские из Берлина, торый потом был обработан компанией Scherring для получения 15мг этого первого андрогена. В 1935 Эрнст Лакер (1866-1947) и его группа из Амстердама выделила 10 мг тестостерона (андростен-17α-ol-3-one) из 100кг бычьих яичек, который оказался по их мнению более активным, чем андрастерон, и назвали его «тестостерон». В том же году Бутенандт и Ханиш (1935), как и Ружечка и Веттштайн, опубликовали данные по химическому синтезу тестостерона. Это ознаменовало начало современной клинической фармакологии и эндокринологии тестостерона, и мужской репродуктивной физиологии.

Вскоре после такого как синтез тестостерона стал клинически доступным, сначала в форме драже (пилюль), а затем в виде инъекций эфира, как то тестостерон пропианат, с коротким жизненным циклом. И уже начиная с середины 50-х гг., появился более долго действующий тестостерон энантат, который пол века оставался главным компонентом для изготовления тестостерона. Также в 1935 синтезирован 17α-метилтестостерон, и продемонстрирована его эффективность как орального препарата. Однако из-за своей структуры 17α, он оказался токсичным для печени, факт, который в целом придал тестостерону плохое имя среди врачей, т.к. токсичность приписывалась и тестостерону без каких-либо на то причин; наконец в 1980-х гг. этот андроген исчез из употребления в клинических целях в Европе. В конце 1970-х гг. эффективная оральная форма тестостерона ундеканоата, получаемый из кишки через лимфу, чтобы избежать первичного прохождения через печень, был добавлен к спектру клинического приготовления тестостерона.

В 50-60-х гг. фарм.индустрия стала больше заинтересована в новых андрогенах, чем в самом тестостероне и была сосредоточила андрогенные исследования на химической модификации стеройдных молекул, чтобы обнаружить различные эффекты тестостерона производить преимущественно эритропоэтиновые и анаболические стеройды. В 1956 современные справочники по андрогенам уже описывали 256 андрогенных стеройдов, а к 1976 их кол-во возросло более чем на 1000.

Однако это оказалось невозможным производить андрогены с только одним эффектом действия из всего набора спектра активности тестостерона; в лучшем случаи, один из этих эффектов мог быть силен, но другие при этом все же оставались. Стеройд с чистыми анаболическими эффектами на мышцы или кости для лечения кахексии (общая атрофия), остеопороза или проблемы с низким ростом, или же с чистым эффектом эритропоэтина (один из гормонов почек) для лечения анемии (малокровие) без видимой андрогенизации (чрезмерное кол-во мужских половых гормонов). Тем не менее, анаболические и подобные стеройды применялись в лечении, но исчезли снова при явлении фактических данных медицины. Однако, стеройды продолжили свое существование уже в качестве нелегального применения и нарушения допингого контроля в спорте и бодибилдинге. К сожалению, в это самое время фарм.индустрия проигнорировала шанс разработать препараты на основе тестостерона, более подходящие для замещения его у пациентов, страдающих гипогонадизмом, чем существующие тестостероновые эфиры. Все еще непонятно, сможет ли современное исследование селективных модуляторов андрогенных рецепторов (SARMs) быть по достоинству оценено, нежели как это было с анаболическими стеройдами (см.глава 21).

Начиная с 1970-х гг. вновь разработанный иммуноанализы обследования позволили обнаружить ряд измерений и обнаружений тестостерона в крови и оказалось, что все доступные препараты на основе тестостерона приводили к физиологически несвойственному высокому или низкому уровню сыворотки крови, чтобы было нежелательно в замещающей терапии. Врачи собрались на семинаре, посвященному андрогенной терапии, при поддержке ВОЗ, Национального института здоровья США и Управления по контролю за продуктами и лекарствами в 1990г и пришли к выводу: «Единодушная точка зрения такова, что главная цель терапии – заменить уровень содержания тестостерона максимально близко к его физиологическому (естественному) уровню насколько это возможно» и потребовали, чтобы производимые новые препараты на основе тестостерона более подходили для применения в лечении.

В середине 90-х гг. трансдермальный тестостероновый пластырь применяемый для кожи мошонки стал первым рансдермальным тестостероновым средством для применения в лечении. Пластыри были изобретены Вирджил Плэйс в компании ALZA в Пало Альто, специализирующаяся на новых способах доставки известных препаратов. Однако, хотя результаты клинических испытаний были превосходными, и поначалу физиологический уровень сыворотки в крови достигался при замене тестостерона, доктора неохотно выписывали средство, которое нужно применять к мошонке, и предпочитали позднее разработанную систему без применения лекарственного средства к мошонке. Это, однако, вызывало неприятное раздражение кожи, т.к. все это требовало агента-уселителя, чтобы доставить тестостерон через кожу. По этой причине появление первого трансдермального тестостеронового геля встретили с воодушевлением. Этот гель стал доступен в 2000 для лечения мужского гипогонадизма, сначала в США, а позже и в других странах. Наконец в 2004 внутримышечный тестостерона ундеканоат препарат появился на рынке и вскоре стал популярным в качестве работающего тестостеронового препарата пролонгированного действия (см. глава 15).

Тестостерона ундеканоат первоначально применялся орально в виде таблеток, но затем стал применяться уже в виде инъекций после разработки китайских исследователей, использовавшие масло чайных семян в качестве растворителя. Когда автор данной книги наткнулся на выставке, сопровождающей симпозиум по андрологии в Пекине в 1993, образцы были доставлены в Германию, введены обезьянам, и препарат показал на удивление линный период полураспада. Длинный период полураспада также был подтвержден и на добровольной группе мужчин с гипогонадизмом, у всех у них был зафиксирован уровень сыворотки крови в норме. Когда наконец компания была заинтересована этим потрясающим препаратом, препарат уже был «европиизирован» путем использования касторового масла в качестве растворителя и был разработан под маркой Nebido для применения в лечении.

1.4.3 Ранние описания синдромов гипогонадизма

Возможно это и не было совпадением, а скорее знаком повышенного интереса в лечебных заведениях по гипогинадизму, что в то же самое время когда тестостерон стал доступен для применения в лечении (например, когда разумное лечение стало возможным), главные синдромы первичного и вторичного гипогинодизма были впервые описаны: это синдром Клайнфельтера (генетическое заболевание) и ндром Кальмана (наследственное заболевание). Паускалино и Bur (1950) описали первый случай ндрома фертильного евнуха, характеризующийся всеми симптомами нехватки тестостерона, но активным сперматогенезом (процесс образования половых клеток); Дель Кастилло (1947) опубликовал первые пять случаев, когда страдают синдромом только клетки-Сертоли (ТКС, характеризуется уменьшенным диаметром семенных канальцев, выстланных только клетками Сертоли при полном отсутствии герминативных клеток). Также в это время симптомы старения мужчины были впервые описаны систематично, но к сожалению неверно названные как «мужской климакс», вызвав неоднозначное обсуждение, которое продолжается и по сей день (см. глава 16). Райфенштайн (1947) первым описал синдром частичной нечувствительностью к андрогенам (PAIS, врожденные эндокринные нарушения полового развития, вызванные мутацией гена, отвечающего за андрогеновый рецептор; может приводить к возникновению различных симптомов. Очень часто развивается гипоспадия, и мочеиспускательный канал открывается на нижней части полового члена. Внешний вид наружных половых органов часто между мужским и женским фенотипом: половой член может напоминать большойклитор или клитор в виде маленького пениса. Мошонка разделена и напоминает внешне половые губы. Лечение заключается в удалении яичек и заместительной терапии эстрогенными препаратами), который носит его имя и посей день, а Моррис опубликовал первые случаи полной нечувствительности к андрогенам (CAIS) (при полной андрогенной нечувствительности нет андрогенной активности рецепторов) как «тестикулярная феминизация в мужской псевдогемофродизм» - естественно не зная ничего об андрогеном рецепторе или мутациях андрогенных рецепторов.

В тоже самое время Хаггинс также опубликовал свое предупреждение о тестостероне и его влиянии на карциному простаты (рак простаты), которая приводила к кастрации (более мягко называется «орхэктомия» (удаление яичек)), как главное средство для карциномы простаты, и преобладало до недавнего времени, пока терапия андрогенного дефицита (ADT) при помощи аналогов гонадотропин-высвобождающего (релизинг) гормона (GnRH) или антиандрогенов не были представлены вместо или в дополнение к кастрации (аксимальная андрогенная блокада – МАБ – комплексная терапия, сочетание хирургической/медикаментозной кастрации с назначением антиандрогенов). Утверждение Хаггинса «Рак простаты запускается инъекциями андрогенов» вызвало общий страх к тестостерону, особенно среди урологов, что лишило лечения тестостероном многих пациентов, которым скорее всего он нужен был. Только недавно стало ясно, что ни уровни эндогенного сывороточного тестостерона, ни ие тестостероном не оказывают влияние на канцерогенез простаты (онкогинез), и сейчас лечение тестостероном под надежным присмотром считается подходящим для пациентов, перенесших радикальную простатэктомию (удаление предстательной железы) и испытывающие дефицит тестостерона. Однако, орхэктомия в обозримом будущем останется главной альтернативой для лечения рака простаты. Таким образом, продолжат рекомендовать кастарцию для терапевтической цели, т.к. ее пропагандировали еще во время греко-римского периода и средних веков для лечения лепры (проказа), подагры, приапизма (заключается в длительной, обычно болезненной эрекции, не связанной с половым возбуждением), чрезмерной мастурбации и безумия, отражая знания или точнее нехватку знаний соответствующего периода. Остается надежда, что исследование наконец-то выльется в более человеческие и дружественные к пациенту методы лечения, как мы видели на примере перехода от кастрации к терапии андрогенного дефицита для лечения лиц, совершивших преступления на сексуальной почве.

Ключевые моменты главы

● Важность яичек для нормальной мужской функциональности и репродукции была известна еще с античности.

● Соответственно, кастрация практиковалась также с античности, чтобы были послушные рабы, хранители гарема, гражданские слуги и военные, а также в качестве наказания и мести.

● препубертальная кастрация применялась в период между 16 и 19 веками, чтобы сохранить роскошный мощный высокий голос для пения в опере и церквях.

● Вслед за описанием морфологической структуры яичек их эндокринная функция была представлена Бертхольдом в 1849г.

● Органотерапия с извлечением яичек и (ксено)трансплантация яичек были большим бизнесом в первой половине 20 века, основанным на эффекте плацебо.

● В 1935 тестостерон был выделен химически и синтезирован, и с тех пор тал доступен для применения в медицине – а также для злоупотребления им.

● для избежания подавления активности в печени и для пролонгации действия тестостерон был этерифицирован (применение сложных эфиров) и наиболее широко применимыми в лечении эфирами стали тестостерон пропионат, энантат, ципионат и наконец ундеканоат.

● Трансдермальные тестостероновые пластыри и гели представляют наиболее современные разработки в области препаратов, содержащие тестостерон.