Странным образом воздействие пренатального тестостерона влияет на длину пальцев{388}. Если конкретно, то подразумевается следующее: обычно указательный (второй) палец короче безымянного (четвертого) и разница в их длинах у мужчин больше, чем у женщин, – а отношение длины второго пальца к длине четвертого (2П:4П), соответственно, меньше. Впервые данную закономерность заметили в 1880-х гг. Разница видна уже у плода третьего триместра, и чем больше тестостерона вокруг плода (по показателям околоплодной жидкости), тем она больше. Кроме того, у женщин с ВГКН более «мужская» пропорция, такая же, как у женщин, которые делили внутриутробное пространство – и, соответственно, тестостерон – с двойняшкой мужского пола; при этом у мужчин с СНА эта пропорция отклоняется в «женскую» сторону. Половые различия по длине пальцев имеются и у других приматов и грызунов. Никто в точности не знает, из-за чего и как получается эта разница. А ведь это не единственная странность. Наше внутреннее ухо генерирует почти неразличимый фоновый звук (это т. н. отоакустическая эмиссия). Так вот, отоакустическая эмиссия тоже разнится у мужчин и женщин и коррелирует с уровнем пренатального тестостерона. Попробуй-ка объясни это.
Отношение 2П:4П настолько вариабельно, а распределение по полам настолько нерепрезентативно, что по нему невозможно определить пол. Но зато оно может указать на уровень тестостерона у плода.
Итак, какое поведение в зрелом возрасте предсказывается уровнем пренатального тестостерона (оцененного по длине пальцев)? Мужчины с более маскулинным соотношением 2П:4П имеют и более высокий уровень агрессивности, у них лучше математические способности, больше уверенности в себе; но среди них чаще встречается СДВГ и аутизм (эти нарушения в целом характернее для мужчин); для них отмечается сниженный риск депрессии и тревожности (а это скорее женские нарушения). Лица и почерк таких мужчин считаются более «мужественными». Некоторые исследования показали, что они с меньшей вероятностью приобретают гомосексуальную ориентацию.
У женщин с «женственной» пропорцией пальцев реже диагностируется аутизм, но они намного чаще мужчин страдают анорексией (данное нарушение и свойственно в основном женщинам). С меньшей вероятностью они окажутся левшами (это скорее мужская черта). Они менее спортивны, и их сильнее привлекают мужественные лица. Они с большей вероятностью гетеросексуальны, а если станут лесбиянками, то примут, скорее всего, типично женскую роль{389}.
Выше мы привели самые надежные из имеющихся доказательства, что: а) воздействие андрогенов на стадии плода оказывает организационный эффект и он проявляется во взрослом поведении; это справедливо как в отношении человека, так и в отношении других видов; б) индивидуальные количественные различия в уровне андрогенов на стадии плода предсказывают индивидуальные различия в поведении взрослого[206]{390}. Внутриутробная гормональная среда – это судьба.
Не совсем так, конечно. Ведь мы говорим об очень слабых эффектах с высокой изменчивостью, их можно с достоверностью выявить лишь на большом числе данных. Будет ли этот тестостероновый организационный эффект определять качественные и количественные характеристики агрессивности? Нет. А если совместить организационный и активирующий эффект тестостерона? Опять – нет.
Расширим понятие «среда»
Итак, на мозг плода влияют гормоны, которые выделяет сам плод. В дополнение к этому у беременной женщины под воздействием внешних факторов меняется физиология, что, в свою очередь, отражается на мозге плода.
Самым очевидным примером такого воздействия является еда будущей мамы: она влияет на то, какие питательные вещества участвуют в обмене веществ ребенка[207]{391}. Крайнее истощение матери сильно нарушает развитие мозга плода[208]. Кроме того, патогены, попавшие в организм матери, могут передаться и плоду: например, если беременная женщина заразится токсоплазмой (Toxoplasma gondii, чаще всего источником заразы являются кошачьи экскременты), то этот паразит окажется способен проникнуть в плод и добраться до его нервной системы, тут уж он учинит полнейшее разорение. И конечно же, чудовищную роль играют различные злоупотребления, в результате которых рождаются «кокаиновые» и «героиновые» младенцы, а также дети с полученным «по наследству» фетальным алкогольным синдромом.
Важно отметить, что стресс у матери тоже влияет на развитие плода. Причем влияет он в том числе и опосредованно: в период стресса люди едят менее здоровую пищу и потребляют больше алкоголя и других вредных веществ. Прямое воздействие заключается в том, что стресс меняет кровяное давление у матери и ее иммунную защиту, а это отражается также на плоде. И что самое важное, материнский организм в периоды стресса вырабатывает глюкокортикоиды, которые, попадая в кровоток плода, приносят ему те же нежелательные последствия, что и младенцам или детям постарше.
Глюкокортикоиды срабатывают в нескольких направлениях: они оказывают организационный эффект на мозг плода, снижают секрецию факторов роста, уменьшают количество нейронов и синапсов и т. д. Так же как воздействие пренатального тестостерона способствует развитию мозга, более восприимчивого к внешним стимулам агрессии, так и пренатальные излишки глюкокортикоидов ведут к формированию мозга более восприимчивого к внешним стимулам депрессии и тревоги.
Еще один механизм действия глюкокортикоидов проще понять, если исходить не только из классической эмбриологии, но и из молекулярной биологии. Для начала приведу сильно упрощенные правила влияния генов – основной темы следующей главы:
а) каждый ген отвечает за продукцию специального типа белков;
б) чтобы началось производство белка, ген необходимо «активировать», а чтобы его остановить, ген «деактивируется»; таким образом, гены как бы имеют кнопку «вкл/выкл»;
в) каждая клетка нашего тела содержит одинаковую библиотеку генов;
г) порядок, в котором гены активируются по ходу развития, определяет, какие клетки превращаются в нос, какие – в большой палец и т. д.;
д) после этого нос, палец и другие клетки навсегда сохраняют конкретный, характерный порядок активации генов.
В главе 4 обсуждалось, как некоторые гормоны могут сдвигать активность тех или иных генов, воздействуя на кнопку «вкл/выкл» (сюда относятся, например, тестостерон-зависимые гены, связанные с усиленным ростом мышечных клеток). Область знаний, называемая «эпигенетика», рассматривает, как постоянное включение/выключение определенных генов в определенных клетках влияет на гормональную организацию{392}. В следующей главе об этом будет рассказано подробно.
Вся эта механика объясняет, почему нос и палец разные. Но нам важно, что эпигенетические изменения касаются и мозга.
Уже упоминавшийся Майкл Мини с коллегами открыл эпигенетику мозга для широких кругов, опубликовав в 2004 г. знаменательную работу: это одно из самых цитируемых исследований, напечатанных в престижном журнале Nature Neuroscience. В своих экспериментах исследователи продемонстрировали, как отпрыски более «заботливых» крыс-матерей (которые чаще кормили, вычищали и вылизывали своих детенышей), став взрослыми, формируют сниженный фоновый уровень глюкокортикоидов, меньшую тревожность, они быстрее учатся, их мозг стареет позже. Ученые показали, что эти изменения – эпигенетические, т. е. действия матери изменили кнопку «вкл/выкл» у гена, ответственного за реакцию мозга на стресс[209]. Ничего себе – материнская забота меняет регуляцию генов в мозге крысят! Мини с коллегой Дарлин Фрэнсис из Калифорнийского университета в Беркли сделал еще одно замечательное открытие: крысята-самочки, о которых мамы заботились, и сами становятся более внимательными матерями. То есть мамы эпигенетически передают этот признак следующему поколению[210]. Таким образом, поведение взрослого имеет результатом постоянные молекулярные изменения в мозге отпрысков, «программируя» их так, чтобы они сами, став взрослыми, с наибольшей вероятностью воспроизвели характерное поведение{393}.
Открытия в этой области следовали одно за другим, и многие из них принадлежат Мини, его коллеге Моше Шифу из того же Университета Макгилла и Фрэнсис Шампейн из Колумбийского университета{394}. Гормональный ответ на разнообразные внутриутробные события и события детства действует эпигенетически на гены, связанные с фактором роста BDNF, вазопрессиновую-окситоциновую систему и восприимчивость к эстрогену. Все эти воздействия имеют прямое отношение к развитию когнитивных способностей, личностным характеристикам и психическому здоровью. Насилие в детстве, например, является причиной эпигенетических изменений в сотнях генов гиппокампа у человека. И даже больше – Стивен Суоми из Национальных институтов здравоохранения вместе с Шифом обнаружили, что материнская забота у обезьян эпигенетически меняет работу более тысячи генов лобной коры[211].
Все это принципиально новая информация. Своего рода. Плавно переходим к выводам.
Выводы
Эпигенетический эффект воздействия среды на развивающийся мозг совершенно невероятен. Тем не менее придется попридержать энтузиазм. Из результатов наблюдений делались слишком смелые выводы, а надежность и качество исследований снизились, стоило целому сонму исследователей накинуться на горячую тему. Кроме того, появился соблазн все что ни попадя объяснять эпигенетикой. Скорее всего, бо́льшая часть событий детства, так или иначе влияющих на взрослое поведение, не имеет отношения к эпигенетике, и (внимание!) большинство эпигенетических изменений преходящи. Особенно сильные возражения пришли со стороны молекулярных генетиков, а не от специалистов по поведению (которые в основном приняли новую концепцию). Критика генетиков, как я подозреваю, отчасти подогревалась возмутительной приземленной необходимостью учитывать крыс, вылизывающих детенышей, вместо того чтобы витать в чистых эмпиреях генетической регуляции.
Но есть и более серьезная причина для сомнений, имеющая непосредственное отношение к данной главе. Стимулирующее окружение, грубые родители, благоприятное соседство, тупые учителя, оптимальный режим питания – все это меняет картину экспрессии генов в мозге. Замечательно! Но ведь не так давно мы усвоили в корне новое понимание, что среда и опыт меняют возбудимость синапсов, их число, нейронные контуры и даже количество нейронов. Потрясающе. А еще раньше революцией в наших представлениях стало открытие, что среда и опыт влияют на размер разных участков мозга. Тоже превосходно.
Но на самом деле ничего потрясающего и поразительного в этом нет. Потому что именно так все и должно быть. Очень мало из того, что случается в детстве, определяет поведение взрослого человека, но весь детский опыт изменяет предрасположенность к тому или иному поведению. Фрейд, Боулби, Харлоу, Мини, каждый с позиции своих специальных знаний, – все они сделали одно и то же фундаментальное заключение, оказавшееся на момент их исследований принципиально новым: детский опыт имеет значение. Все эти факторы роста, все регуляторные механизмы и кнопки «вкл/выкл», скорость миелинизации так или иначе относятся именно к этому выводу.
Это не просто теоретическое знание, оно имеет совершенно практический интерес. Оно помогает соединить точку А в детской жизни со взрослой точкой Я. Оно объясняет, почему поведение детей напоминает поведение родителей. Оно указывает на слабое звено, ахиллесову пяту, из-за которой неблагополучное детство приводит к несчастным и создающим несчастья взрослым. Плюс оно намечает путь к преодолению нежелательных последствий и поддержанию хороших.
Есть и еще один положительный момент в накоплении знаний о механизмах, связывающих детство и поведение взрослого. В главе 2 рассказывалось, как трудно было убедить людей у власти, что посттравматическое расстройство является «настоящей» болезнью, а не чем-то надуманным; для этого пришлось продемонстрировать уменьшение объема гиппокампа у ветеранов, страдающих ПТСР. По идее, нет необходимости привлекать молекулярную генетику и нейроэндокринологию, чтобы доказывать значимость здорового образа жизни, безопасности, заботы, любви и открытого поля возможностей для наших детей. Но пока дело обстоит именно так и доказывать все-таки приходится, то будем уважать фактологию такого рода.
Глава 8
Туда, где все мы лишь оплодотворенные яйцеклетки
Мне вспоминается карикатура, на которой изображен ученый в халате и со всеми учеными атрибутами, а из его рта вылетает фраза в облачке: «Знаете ситуацию, когда висишь на телефоне и уже хочется закончить разговор, но неудобно сказать прямо; и тогда ты говоришь “Ну ладно, закругляемся, я знаю, ты очень занят! – как будто это он, а не ты хочешь положить трубку. – Так вот, я нашел ген, который за это отвечает”».
Эта глава как раз про поиски генов, которые «за это отвечают».
Человек совершил один из своих обычных поступков. Какая роль тут отводится процессу объединения яйцеклетки и сперматозоида в единую клетку, из которой потом развивается конкретное человеческое существо со своим характерным поведением, – в ту единую клетку, у которой имеется свой особенный геном (свои хромосомы, свои последовательности ДНК), устроенный так, чтобы в каждую дочернюю клетку передавать свою копию? Какую роль в совершенном поступке играют гены?
Они, к примеру, определяют уровень агрессии, и мы, подразумевая этот факт, не слишком волнуемся, когда малыш таскает за уши спаниеля, но если не спаниеля, а питбуля – то мы настораживаемся. И вообще, гены отвечают за все, что описано в этой книге. Многочисленные нейромедиаторы и гормоны кодируются генами. И те молекулы, которые их уничтожают или, наоборот, помогают синтезировать и правильно складывать, тоже обусловлены генами. И рецепторы – в ту же корзинку. И факторы роста, определяющие нейропластичность, – туда же. У каждого гена есть множество версий. В любом из нас ведут свою партию примерно 20 000 генов, и для каждого гена своя версия.
Эта тема отягощена двумя сложными проблемами. Первая связана с тем, что многим людям не слишком по душе увязывать поведение с генами. Так, например, я помню, как в годы моей научной юности пришлось отменить одну конференцию, уже организованную и оплаченную из государственных средств, – и все из-за того, что на ней должна была обсуждаться связь генов с насилием. Такая подозрительность в отношении «генов поведения» появилась в качестве противодействия псевдонаучной генетике, которая пыталась оправдать всяческие «измы», дискриминацию и предубеждения, взяла под свое крыло расизм, сексизм, евгенику; дала добро принудительной стерилизации; придала антинаучный привкус слову «врожденный», бросив на произвол судьбы тех, кому не досталось от рождения того или иного качества. Этот чудовищно искаженный смысл генетики был поднят на щит теми, кто чинил суды Линча, совершал этнические чистки, отправлял детей в газовые камеры[212]{395}.
Однако интенсивные занятия генетикой поведения приводят порой и к противоположному перекосу – к переоценке влияния генов; это и есть вторая проблема. Что ж, все понятно, ведь мы живем в эпоху геномики – тут вам и персональная геномная медицина, и личные генетические карты, и фразочки в популярной литературе: генетика, мол, это святой Грааль или «верховный шифр». Редукционистский подход требует для объяснения сложного разбить все на более простые компоненты, разобраться в них, сложить обратно вместе, и вот вам получается понятная большая картина. И в этом редукционистском мире гены оказываются самым удобным элементом для объяснения клеток, органов, тел, поведения…
Сверхэнтузиазм по отношению к генетике кроется еще и в том, что люди живут в материальном мире и сами незыблемо материальны (а ведь материализм предвосхитил появление геномики). Тут нелишне упомянуть работу, в которой изучались издержки моральных суждений, когда дело касалось близкого родства{396}. Возьмем человека, который два поколения назад совершил злодеяние по отношению к другим. Должны ли его биологические внуки помогать внукам пострадавших? А приемные – не биологические – внуки? Оказывается, мы склонны считать, что у биологических внуков обязательства выше, т. е. в этом случае кровное родство заключает в себе элемент скверны. И еще: рассуждая о близнецах, один из которых совершил преступление, люди хотели бы отправить в тюрьму обоих, даже если близнецы давно не общались; при этом двух внешне похожих и во всем другом подобных, но не родных личностей общество судит по отдельности, отправляя в тюрьму только виновного. В первом случае, по-видимому, учитывается возможное сходство в моральных пороках, которые определяются сходными генами. Людям свойственно присваивать кровному родству материальность – а это и есть гены[213].
В этой главе мы постараемся проскользнуть между этими двумя крайностями, но все же будем иметь в виду, что влияние генов не столь обширно и мощно, как это часто представляется. Здесь мы сначала поясним, как гены работают и регулируются и что ограничивает их влияние. Затем рассмотрим воздействие генов на поведение в целом. И наконец, оценим их роль в наших самых лучших и самых ужасных поступках.
Часть 1: Гены снизу вверх
Начнем с обсуждения ограничений влияния генов. Если вас смущают такие слова и словосочетания, как «центральная догма молекулярной биологии» (с ДНК считывается РНК, а с нее считываются белки), «зависящие от структуры функции белка», «генетический код, построенный на базе трехнуклеотидных кодонов» или «мутации точечные», делеции и вставки, то сначала лучше прочитайте приложение 3.
Знают ли гены, что они делают? Величие окружающей среды
Итак, гены определяют структуру белка, его форму и функции. А так как белки делают практически всё, то ДНК оказывается святым Граалем жизни. Ан нет – ведь гены не «решают», какой белок потребуется здесь и сейчас.
Центральная догма утверждает, что в хромосоме последовательность ДНК составляет ген, за которым идет стоп-кодон, за которым начинается новая последовательность нуклеотидов следующего гена, за которым снова стоп-кодон и т. д. Но в реальной последовательности ДНК гены вовсе не выстраиваются один за другим, не вся нуклеотидная последовательность составляет гены. Между генами находятся т. н. некодирующие участки, с которых не «считывается» РНК[214]. И теперь феноменальная цифра – 95 % ДНК ничего не кодирует. Девяносто пять процентов!
И что это за 95 %? Кое-что – просто мусор: остатки псевдогенов, обезвреженные эволюцией[215]{397}. Но среди этих 95 % спрятаны ключи от царства – инструкция, когда (а также где и какие) гены включать, начинать списывать с них информацию или, наоборот, выключать. Гены сами не решают, когда переписаться на РНК, чтобы та запустила производство белка. Для этого перед каждой кодирующей цепочкой ДНК имеется специальная затравка – промотор[216], своеобразная «кнопка» включения. Что же нажимает на эту кнопку-промотор? Нечто под названием «транскрипционный фактор» (ТФ), который связывается с промотором. И это влечет за собой общий созыв ферментов, которые занимаются считыванием (транскрипцией)[217] гена в РНК. А другие ТФ дезактивируют гены.
Большое дело! Так что фразы типа «ген решает, что пора считывать РНК» примерно аналогичны высказыванию, что рецепт решает, когда пора пирогу испечься.
Транскрипция генов регулируется транскрипционными факторами. А что регулирует работу транскрипционных факторов? Ответ позорно умалит концепцию генетического детерминизма: окружающая среда.
Начнем с малого – окружающая среда может означать и внутриклеточную среду. Вот перегруженный работой нейрон, и у него заканчивается энергия. Состояние «энергия на низком уровне» приводит в действие определенный транскрипционный фактор, который связывается с нужным промотором, запускающим следующий ген этого каскада (такие гены называются нижележащими). Активированный таким способом ген кодирует белок транспортера глюкозы; соответственно, чем больше глюкозных транспортеров будет произведено и включено в клеточную мембрану (а глюкозные транспортеры – мембранные белки), тем больше нейрону достанется глюкозы из крови.
Расположенный рядом нейрон тоже должен считаться окружающей средой, т. к. он выделяет серотонин, влияющий на наш нейрон-трудягу. Предположим, что серотонина со временем становится все меньше и меньше. Чуткие транскрипционные факторы тут же улавливают это снижение, отправляются к ДНК и связываются с промотором гена серотонинового рецептора. Чем больше образуется этих рецепторов и, соответственно, отправится в дендритные шипики, тем они, шипики, станут чувствительнее и смогут уловить даже слабый серотониновый сигнал.
К окружающей среде имеют отношение и весьма отдаленные в пространстве организма сигналы. Например, у самцов вырабатывается тестостерон. Попадая в кровоток, он связывается с рецепторами андрогенов в мышечных клетках. Это приводит в действие определенный транскрипционный каскад, и в результате в мышечных клетках повышается количество специальных адапторных белков, что в итоге приводит к увеличению этих клеток (т. е. возрастает мышечная масса).
И наконец, окружающей средой является – это самое главное – весь мир вокруг. Самка чует запах своего новорожденного малыша, это значит, что его запаховые молекулы долетают до рецепторов запахов в материнском носу. Рецепторы активируются, и (через множество промежуточных стадий) происходит транскрипция в гипоталамусе, которая ведет к выделению окситоцина. И тогда в ответ на окситоциновую волну начинается секреция молока в молочных железах. Так что гены не стоит слишком превозносить, считая детерминистским святым Граалем, если их работой руководит запах детской попки. Ими руководит окружающая среда во всех своих проявлениях.
Иными словами, гены бессмысленны вне контекста окружающей среды. Условия «если – то» им ставят промоторы и транскрипционные факторы: «Если ощущается запах ребенка, то нужно активировать окситоциновый ген».
Теперь сгустим краски.
В каждой клетке имеется множество транскрипционных факторов, каждый из которых умеет связываться с конкретным участком ДНК, а именно с конкретным промотором. Представим геном, состоящий из одного гена. В таком организме будет один-единственный вариант (профиль) транскрипции (профиль представляют гены, которые считываются), и для него понадобится один-единственный транскрипционный фактор.
А теперь вообразим геном из двух генов А и В. В нем уже будет три возможных профиля транскрипции: А считывается, В считывается, А и В считываются – и для этого нужны три разных ТФ (при допущении, что можно активировать только один ТФ в каждый данный момент времени).
Если три гена, то семь профилей транскрипции: А, B и C, А+В, А+С, В+С, А+В+С. Семь разных ТФ.
Четыре гена – 15 вариантов, пять генов – 31 вариант[218].
С увеличением числа генов в геноме растет число возможных комбинаций считывания, а вместе с ними и необходимых ТФ.
А теперь еще одна штука, которая, как говорили наши бабушки, потрясет вас до глубины души.
ТФ – это в большинстве случаев белки. Вернемся к генам А и В. Чтобы они как следует работали, нужны ТФ для активации А, В и одновременной активации А и В. Следовательно, должны существовать три дополнительных гена, которые будут кодировать эти три необходимых ТФ. И еще потребуются дополнительные ТФ, которые должны вызвать к жизни эти три ТФ, а для них свои гены и свои ТФ…
Кошмар. Геном-то не бесконечный. Так что нужно как-то решать эту ужасную проблему неиссякаемых требований дополнительных ТФ! И решается она за счет взаимной регуляции ТФ: транскрипционные факторы регулируют считывание друг друга. Для видов, у которых уже прочитан геном, выявлена такая важная закономерность – чем длиннее геном (т. е., грубо говоря, в нем больше генов), тем выше доля генов, кодирующих транскрипционные факторы. Другими словами, в генетически сложном организме возрастает доля генов, которые заняты регуляцией работы генома стимулами извне, из окружающей среды.
Вспомним о мутациях. Бывают ли мутации в цепочках ДНК, затрагивающие промоторы? Бывают, и даже чаще, чем в самих белок-кодирующих генах. В 1970-х гг. Алан Уилсон и Мэри-Клэр Кинг из Калифорнийского университета в Беркли выдвинули оказавшуюся в итоге правильной гипотезу, что эволюция самих генов важна существенно меньше, чем эволюция их регуляторных участков (т. е. того, как окружающая среда регулирует работу этих генов). Это нашло отражение в том, что очень уж непропорционально велика разница между генами ТФ у человека и шимпанзе по сравнению с другими генами.
Усложним картину. Представим, что имеются десять генов 1–10 и транскрипционные факторы А, В и С. ТФ-А запускает транскрипцию генов 1, 3, 5, 7 и 9. ТФ-В запускает гены 1, 2, 5 и 6. ТФ-С запускает 1, 5 и 10. Следовательно, перед геном 1 находятся промоторные участки для ТФ-А, ТФ-В и ТФ-С: этот ген может регулироваться несколькими транскрипционными факторами. Кроме того, каждый ТФ, как правило, активирует не один, а несколько генов. А это значит, что несколько генов обычно активируются взаимосвязанно, как сетевая система (например, ТФ под названием NF-кB запускает взаимосвязанный ансамбль генов системы воспаления при ранении). Пусть в промоторе гена 3, который отвечал на ТФ-А, произошла мутация и он стал активироваться ТФ-В. К чему это приведет? Ген 3 теперь включен в другую сеть, работает совместно с другой группой генов. Тот же выход в другую взаимосвязанную сеть получается, если случается мутация в гене ТФ, ведущая к связыванию его с другими типами промоторов{398}.
Займемся подсчетами: в человеческом геноме имеются около 1500 генов ТФ и порядка 4 000 000 сайтов связывания ТФ. При этом каждая клетка в среднем использует примерно 200 000 таких сайтов для создания своего уникального профиля экспрессии генов{399}. Фантастическая арифметика.
Эпигенетика
В предыдущей главе было показано, как окружающая среда влияет на работу генов, фиксируя ген в одном из двух состояний – вкл/выкл. Подобное эпигенетическое[219] воздействие относится в основном к событиям раннего детства, оказывая сильное влияние на мозг и поведение. Вспомним, например, как происходит образование пар у желтобрюхих полевок. Когда самцы и самки спариваются первый раз, у них срабатывает именно эпигенетический механизм, меняющий регуляцию окситоциновых и вазопрессиновых рецепторов в прилежащем ядре, в которое приходят проекции мезолимбической дофаминовой системы{400}.
Давайте теперь подумаем, что означает фиксация гена в одном состоянии – включено или выключено – с точки зрения молекулярной биологии{401}. Какие механизмы оказываются вовлечены в эпигенетическое регулирование? Внешний сигнал приводит к тому, что определенное химическое вещество связывается с промотором или каким-нибудь находящимся рядом структурным белком, ассоциированным с ДНК. В любом случае ТФ теряют возможность подобраться к промотору, и ген в результате выключается.
Как показано в предыдущей главе, эпигенетические изменения могут оказывать влияние на много поколений вперед{402}. Согласно классическим представлениям, все эпигенетические метки (в последовательностях ДНК или ассоциированных структурных белках) навешиваются еще в яйцеклетках или сперматозоидах. Но в действительности эпигенетическое тавро может быть получено и взрослыми особями, а там уже перейти дальше (у самцов мышей, заболевших диабетом, потомство тоже будет диабетиками; мышата получат заболевание по наследству от отцов с эпигенетическими изменениями в сперматозоидах).
Самое время вспомнить величайшего мальчика для битья от биологии – Жан-Батиста Ламарка, французского зоолога XVIII в.{403} Всем известно, что этот бедняга ошибался относительно наследования приобретенных признаков[220]. Вот жираф тянется к листьям на высоком дереве, и шея его чуточку вытягивается. Согласно воззрениям Ламарка, потомство этого жирафа унаследует шею родителей, удлиненную таким способом. Что за ерунда! Фиглярство! Однако же открытые в последнее время механизмы наследования, опосредованные эпигенетическими изменениями, теперь часто называют неоламаркизмом. Так что Ламарк, как доказывают факты, в чем-то был прав, если смотреть на наследственность под этим углом зрения. Остается теперь, спустя века, признать небезосновательность его суждений.
Итак, окружающая среда влияет на работу генов, и это влияние может продолжаться в течение и пары дней, и всей жизни.
Блочное строение генов: экзоны и интроны
Займемся теперь следующим широко бытующим представлением, касающимся ДНК: ген – непрерывная цепочка нуклеотидов в последовательности ДНК. Оказалось, что для большинства генов это не так. В середине такой цепочки есть некодирующие вставки. Кодирующие участки флангов называются экзонами, а некодирующие вставки – интронами. Многие гены разбиты на множество экзонов, которые разделены соответственно тем же числом интронов за вычетом единицы.
И как получить белок из такого «экзонного» гена? Скопированная РНК изначально содержит и экзоны, и интроны; ферменты убирают интронные участки и сшивают вместе экзоны (данный процесс называется «сплайсинг»). Выглядит громоздко, но есть в этом огромное преимущество.
Вернемся к модели «один ген – один белок»{404}. Интроны и экзоны нарушают простую красоту этой модели. Пусть у нас есть ген, состоящий из экзонов 1, 2 и 3, разделенных интронами А и В. И пусть в определенной части тела работает фермент, который вырезает интроны и сшивает экзоны 1 и 2, а экзон 3 отбрасывает, в другой же части действует другой фермент, который избавляется от интронов и экзона 2, предоставляя рабочую копию гена из экзонов 1 и 3. А в третьем типе клеток белок считывается просто с экзона 1… Таким образом, в ходе альтернативного сплайсинга (так называется выборочная сшивка разных экзонов) из одной и той же цепочки ДНК в итоге получается множество различных белков. В нашем случае из трех экзонов образуется семь белков (А, В, С, А+В, А+С, В+С, А+В+С), а вовсе не «один белок из одного гена». Интересно знать, что в человеческом геноме около 90 % генов с экзонами подвергаются альтернативному сплайсингу. И если ген регулируется несколькими ТФ, то каждый из них может индуцировать свой вариант альтернативного сплайсинга, составляя разную комбинацию экзонов. Но ох! Сплайсинговые ферменты ведь тоже белки, значит, и для них нужны свои гены… Бесконечность накручивается и накручивается!