Неопиоидные препараты центрального действия с анальгетической активностью
1. АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ
Клофелин
2. ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Амитриптилин
Имизин
3. ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ
Закись азота
Трилен
Фторотан
Кетамин
4. АГОНИСТЫГАМК-РЕЦЕПТОРОВ
ТНIР ГАМК-А рецепторы
Баклофен ГАМК-Б рецепторы
5. ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Производные дибензазепина
Карбамазепин
Производные бензодиазепина
Клоназепам
6. ПРОТИВОГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Димедрол
ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ
Опий – застывший на солнце млечный сок незрелых головок опийного (снотворного) мака.
Лучшие сорта опия содержат: до 20% морфина (в среднем 10%)
20% других алкалоидов (кодеин, наркотин, папаверин).
Первые упоминания о снотворном маке встречаются в шумерских надписях (!У-Ш тысячелетие до н.э.)
В средние века опий повсеместно применялся в медицине как универсальное средство.
Несмотря на широкое применение опия., наркоманий, по-видимому, тогда не знали.
Широкое распространение наркоманий (курение опия) – возникает в Азии в ХУП в. с приходом европейцев.
1803 г. ганноверский фармацевт Сертюнер выделил в кристаллическом виде главный алкалоид опия – морфин. (назвал в честь греческого бога сна Морфея).
Синтез морфина осуществлён в 1952 г. Промышленно нерентабелен.
До сих пор морфин получают из опия, производство которого разрешено лишь некоторым странам (ООН)
Подпольно из морфина получают героин (белая смерть) – может вызвать пристрастие после 1 приёма.
Его производство запрещено, хотя по анальгетической активности значительно превышает морфин.
По весу вдвое дороже золота. Действует 2-3 часа (Необходимо 4 ежедневных дозы).
|
|
Анальгетическое действие наркотических анальгетиков связано с существованием в организме физиологической противоболевой системы антиноцицептивной, которая сложилась в процессе эволюции.
Она позволяет «отсрочить» действие сильной боли ради спасения организма.
НОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА
воспринимает, проводит болевой импульс и формирует реакции на боль.
При достаточной силе раздражения боль могут воспринимать:
специальные болевые рецепторы (ноцицепторы)
баро-, термо-, и хеморецепторы
Ноцицептивная система представлена:
специфическим путем
неспецифическим путем
АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА
Энкефалины
Механизм болеутоляющего действия наркотических анальгетиков полностью не выяснен.
Установлено, что препараты этой группы нарушают процесс внутрицентральной передачи боли на различных уровнях.
Опиоиды связываются в ЦНС со специфическими тормозными опиатными рецепторами.
Опиатные рецепторы: пресинаптические (преимущественно)
постсинаптические
внесинаптические
ОСНОВНЫЕ ТИПЫОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
мю- (мю1 и мю2)
дельта-
каппа-
сигма-
Эндогенными лигандами (медиаторами) этих рецепторов являются особые пептиды (опиоидные пептиды).
ПО ХАРАКТЕРУ ДЕЙСТВИЯ НА ОПИАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
средства делятся на:
АГОНИСТЫ
Активируют все типы рецепторов.
ЧАСТИЧНЫЕ АГОНИСТЫ
Активируют преимущественно мю-рецепторы (мю-1 больше, чем мю-2).
АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ
Активируют каппа- и сигма- рецепторы и блокирующие мю- и дельта- рецепторы.
|
|
АНТАГОНИСТЫ
Блокируют все типы опиатных рецепторов.
АНАЛГЕЗИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ
АГОНИСТОВ связано с их действием на мю1-, дельта- и каппа- рецепторы.
ЧАСТИЧНЫХ АГОНИСТОВ на мю1- рецепторы.
АГОНИСТОВ-АНТАГОНИСТОВ на каппа- рецепторы.
Морфин мю, дельта, каппа – агонист
Фентанил мю – агонист
Промедол преимущественный мю-агонист
Пентазоцин преимущественный каппа-агонист
Бупренорфин мю-агонист, каппа-антагонист
Трамадол парциальный мю-агонист
Налоксон мю-, дельта-, каппа- антагонист
Налтрексон мю-, дельта-, каппа- антагонист
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫНАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ
Центральные эффекты
Анальгезия
Угнетение дыхания
Подавление кашлевого рефлекса
Седативный эффект
Снотворный эффект
Эйфория
Тошнота и рвота
Ригидность мышц туловища
Повышение спинальных рефлексов (коленного и др.)
Миоз
Периферические эффекты
Обстипационный
Брадикардия и артериальная гипотензия
Повышение тонуса гладкой мускулатуры билиарного тракта и сфинктера Одди
Повышение тонуса гладкой мускулатуры мочеточников, мочевого пузыря и сфинктера уретры, уменьшение мочеотделения
Снижение тонуса гладкой мускулатуры матки
Гипотермия
Исключения:
Промедол расслабляет гладкую мускулатуру мочеточников, ЖКТ и шейки матки, а тонус и сократительную активность миометрия повышает.
Расширяет зрачки.
Пентазоцин, кодеин, трамадол, промедол практически не угнетают дыхание.
Кодеин, этилморфин имеют наиболее выраженный противокашлевой эффект.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
|
|
АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
На клеточном уровне
Гиперполяризация мембраны воспринимающей клетки
за счёт активации калиевых каналов и усиления выхода калия,
уменьшения поступления ионов кальция в клетку и
торможения аденилатциклазы.
Взаимодействие опиоидных анальгетиков (и эндогенных опиоидных пептидов)
с пресинаптическими опиатными рецепторами приводит
к торможению высвобождения «болевых» медиаторов из пресинаптических окончаний
(наибольшее значение имеет пептид из 11 аминокислот – вещество Р).
Активация постсинаптических опиатных рецепторов
сопровождается снижением возбудимости нервных клеток, воспринимающих болевые импульсы.
Важный компонент в механизме действия:
феномен «растормаживания» подкорковых противоболевых систем и
усиление нисходящих тормозных влияний к нейронам спинного мозга (участвующим в передаче боли).
На системном уровне
Относительно малое повышение болевого порога и
низкая эффективность препаратов при надпороговых раздражениях,
(например при разрезе кожи) - требуются большие дозы.
Глубокое угнетение процесса суммации подпороговых болевых раздражений
на всех уровнях проведения боли,
что собственно и составляет физиологическую основу опиоидной аналгезии.
Преимущественная эффективность при хронических болях,
исходящих из внутренних органов с относительно редкими болевыми интерорецепторами,
то есть в условиях, где процесс суммации раздражений особенно важен для их проведения.
Наличие противотревожного и эйфоризирующего действия,
которое подавляет ожидание боли, сглаживает восприятие и оценку болевых ощущений.