Неопиоидные препараты центрального действия с анальгетической активностью
1. АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ
Клофелин
2. ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Амитриптилин
Имизин
3. ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ
Закись азота
Трилен
Фторотан
Кетамин
4. АГОНИСТЫГАМК-РЕЦЕПТОРОВ
ТНIР ГАМК-А рецепторы
Баклофен ГАМК-Б рецепторы
5. ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Производные дибензазепина
Карбамазепин
Производные бензодиазепина
Клоназепам
6. ПРОТИВОГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Димедрол
ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ
Опий – застывший на солнце млечный сок незрелых головок опийного (снотворного) мака.
Лучшие сорта опия содержат: до 20% морфина (в среднем 10%)
20% других алкалоидов (кодеин, наркотин, папаверин).
Первые упоминания о снотворном маке встречаются в шумерских надписях (!У-Ш тысячелетие до н.э.)
В средние века опий повсеместно применялся в медицине как универсальное средство.
Несмотря на широкое применение опия., наркоманий, по-видимому, тогда не знали.
Широкое распространение наркоманий (курение опия) – возникает в Азии в ХУП в. с приходом европейцев.
1803 г. ганноверский фармацевт Сертюнер выделил в кристаллическом виде главный алкалоид опия – морфин. (назвал в честь греческого бога сна Морфея).
Синтез морфина осуществлён в 1952 г. Промышленно нерентабелен.
До сих пор морфин получают из опия, производство которого разрешено лишь некоторым странам (ООН)
Подпольно из морфина получают героин (белая смерть) – может вызвать пристрастие после 1 приёма.
Его производство запрещено, хотя по анальгетической активности значительно превышает морфин.
По весу вдвое дороже золота. Действует 2-3 часа (Необходимо 4 ежедневных дозы).
Анальгетическое действие наркотических анальгетиков связано с существованием в организме физиологической противоболевой системы антиноцицептивной, которая сложилась в процессе эволюции.
Она позволяет «отсрочить» действие сильной боли ради спасения организма.
НОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА
воспринимает, проводит болевой импульс и формирует реакции на боль.
При достаточной силе раздражения боль могут воспринимать:
специальные болевые рецепторы (ноцицепторы)
баро-, термо-, и хеморецепторы
Ноцицептивная система представлена:
специфическим путем
неспецифическим путем
АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА
Энкефалины
Механизм болеутоляющего действия наркотических анальгетиков полностью не выяснен.
Установлено, что препараты этой группы нарушают процесс внутрицентральной передачи боли на различных уровнях.
Опиоиды связываются в ЦНС со специфическими тормозными опиатными рецепторами.
Опиатные рецепторы: пресинаптические (преимущественно)
постсинаптические
внесинаптические
ОСНОВНЫЕ ТИПЫОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
мю- (мю1 и мю2)
дельта-
каппа-
сигма-
Эндогенными лигандами (медиаторами) этих рецепторов являются особые пептиды (опиоидные пептиды).
ПО ХАРАКТЕРУ ДЕЙСТВИЯ НА ОПИАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
средства делятся на:
АГОНИСТЫ
Активируют все типы рецепторов.
ЧАСТИЧНЫЕ АГОНИСТЫ
Активируют преимущественно мю-рецепторы (мю-1 больше, чем мю-2).
АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ
Активируют каппа- и сигма- рецепторы и блокирующие мю- и дельта- рецепторы.
АНТАГОНИСТЫ
Блокируют все типы опиатных рецепторов.
АНАЛГЕЗИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ
АГОНИСТОВ связано с их действием на мю1-, дельта- и каппа- рецепторы.
ЧАСТИЧНЫХ АГОНИСТОВ на мю1- рецепторы.
АГОНИСТОВ-АНТАГОНИСТОВ на каппа- рецепторы.
Морфин мю, дельта, каппа – агонист
Фентанил мю – агонист
Промедол преимущественный мю-агонист
Пентазоцин преимущественный каппа-агонист
Бупренорфин мю-агонист, каппа-антагонист
Трамадол парциальный мю-агонист
Налоксон мю-, дельта-, каппа- антагонист
Налтрексон мю-, дельта-, каппа- антагонист
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫНАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ
Центральные эффекты
Анальгезия
Угнетение дыхания
Подавление кашлевого рефлекса
Седативный эффект
Снотворный эффект
Эйфория
Тошнота и рвота
Ригидность мышц туловища
Повышение спинальных рефлексов (коленного и др.)
Миоз
Периферические эффекты
Обстипационный
Брадикардия и артериальная гипотензия
Повышение тонуса гладкой мускулатуры билиарного тракта и сфинктера Одди
Повышение тонуса гладкой мускулатуры мочеточников, мочевого пузыря и сфинктера уретры, уменьшение мочеотделения
Снижение тонуса гладкой мускулатуры матки
Гипотермия
Исключения:
Промедол расслабляет гладкую мускулатуру мочеточников, ЖКТ и шейки матки, а тонус и сократительную активность миометрия повышает.
Расширяет зрачки.
Пентазоцин, кодеин, трамадол, промедол практически не угнетают дыхание.
Кодеин, этилморфин имеют наиболее выраженный противокашлевой эффект.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
На клеточном уровне
Гиперполяризация мембраны воспринимающей клетки
за счёт активации калиевых каналов и усиления выхода калия,
уменьшения поступления ионов кальция в клетку и
торможения аденилатциклазы.
Взаимодействие опиоидных анальгетиков (и эндогенных опиоидных пептидов)
с пресинаптическими опиатными рецепторами приводит
к торможению высвобождения «болевых» медиаторов из пресинаптических окончаний
(наибольшее значение имеет пептид из 11 аминокислот – вещество Р).
Активация постсинаптических опиатных рецепторов
сопровождается снижением возбудимости нервных клеток, воспринимающих болевые импульсы.
Важный компонент в механизме действия:
феномен «растормаживания» подкорковых противоболевых систем и
усиление нисходящих тормозных влияний к нейронам спинного мозга (участвующим в передаче боли).
На системном уровне
Относительно малое повышение болевого порога и
низкая эффективность препаратов при надпороговых раздражениях,
(например при разрезе кожи) - требуются большие дозы.
Глубокое угнетение процесса суммации подпороговых болевых раздражений
на всех уровнях проведения боли,
что собственно и составляет физиологическую основу опиоидной аналгезии.
Преимущественная эффективность при хронических болях,
исходящих из внутренних органов с относительно редкими болевыми интерорецепторами,
то есть в условиях, где процесс суммации раздражений особенно важен для их проведения.
Наличие противотревожного и эйфоризирующего действия,
которое подавляет ожидание боли, сглаживает восприятие и оценку болевых ощущений.