Лейшманиозы
Лейшманиозы – группа протозойных трансмиссивных болезней человека и животных, вызываемых простейшими рода Leishmania, протекающих с поражением внутренних органов (висцеральный лейшманиоз) или кожи и слизистых (кожный, кожно‑слизистый лейшманиозы).
Лейшманиозы распространены в странах субтропического и тропического поясов. Ежегодно в 80 странах мира регистрируется около 400 000 новых случаев лейшманиозов. Общее количество инвазированных лейшманиями составляет 40–60 млн человек. Лейшманиозы представляют важнейшую социально‑экономическую проблему в связи с длительной нетрудоспособностью больных, тяжестью течения, особенно висцерального лейшманиоза и летальными исходами при отсутствии специфического лечения. Рубцевание язв при кожном лейшманиозе сопровождается деформацией тканей, в частности на лице, что приводит к его обезображиванию. В странах умеренного и холодного климата передача лейшманиозов невозможна из‑за отсутствия специфического переносчика – москитов, которые распространены только в субтропиках и тропиках, однако встречаются завозные случаи.
Возбудители лейшманиозов – простейшие семейства Trypanosomatidae, рода Leishmania. Они существуют в двух формах: безжгутиковой (амастигота) и жгутиковой (промастигота). Амастиготы паразитируют в клетках СМФ (макрофагах) позвоночных хозяев (человек, собаки, грызуны и др.), промастиготы – в кишечнике переносчика – москита. Внутри клетки паразит превращается в безжгутиковую стадию, которая активно размножается простым делением, разрушая клетку и внедряясь в следующую. В одной клетке хозяина иногда может находиться до 100 и более возбудителей. При окраске по Романовскому протоплазма лейшманий окрашивается в голубой цвет, а ядро, кинетопласт и жгутик – в красный или красно‑фиолетовый.
Лейшмании культивируются в культурах клеток при температуре +37 °C в форме амастигот, на бесклеточных средах – при температуре +22…+27 °C в форме промастигот. Для культивирования лейшманий наиболее широко используется среда NNN (по фамилиям авторов Нови – Ниль – Николь), представляющая собой разновидность кровяного агара.
С учетом особенностей клинического течения выделяют:
• висцеральный лейшманиоз:
✓ индийский (кала‑азар);
✓ средиземноморско‑среднеазиатский (детский кала‑азар);
✓ восточноафриканский;
• кожный лейшманиоз:
✓ кожный лейшманиоз Старого Света (антропонозный и зоонозный);
✓ кожный и кожно‑слизистый лейшманиозы Нового Света.
Лейшманиозы склонны к хроническому течению, но возможны острые и затяжные формы. Заболевание может протекать в манифестной форме или субклинически. По степени тяжести выделяют легкие, средней тяжести, тяжелые формы.
Висцеральный лейшманиоз
Выделяют три основных формы висцерального лейшманиоза: индийский (возбудитель L. donovani), средиземноморскосреднеазиатский (L. d. infantum) и восточноафриканский (L. d. агchibaldi).
Индийский висцеральный лейшманиоз (кала‑азар)
Синонимы: кала‑азар, лихорадка дум‑дум.
Этиология. Возбудитель – Leishmania donovani.
Эпидемиология. Источник инвазии – только больные люди (антропоноз), у которых в ранний период заболевания возбудитель находится в крови, а в поздний период – в коже (лейшманоид). Переносчиками лейшманий являются самки москитов рода Phlebotomus. Москиты – мелкие двукрылые насекомые, обитающие в субтропических и тропических регионах всех частей света. Кровью питаются только самки. Среди москитов есть значительное число сухолюбивых видов, заселяющих засушливые районы. Москиты – преимущественно сумеречные и ночные насекомые. Они заражаются лейшманиями во время кровососания на больном человеке. В кишечнике москита происходит превращение безжгутиковой стадии в жгутиковую с последующим их размножением. Самка москита становится заразной через 6–8 сут после кровососания. Передача жгутиковой стадии позвоночному хозяину осуществляется в момент укуса. Лейшмании с помощью жгутика активно мигрируют из глотки москита в кровеносное русло позвоночного хозяина.
В странах Восточной Африки источником инвазии являются дикие млекопитающие из отрядов грызунов и хищников, но могут быть и люди. Кроме трансмиссивного, возможны и нетрадиционные пути заражения: при переливании инвазированной крови, половом контакте с больным висцеральным лейшманиозом. Болеют главным образом взрослые молодого возраста.
Географическое распространение. Индия, Пакистан, Бангладеш, Непал, северный и восточный Китай, а также страны восточной Африки (Судан, Кения, Эфиопия, Сомали, Уганда).
Патогенез. При укусе москита возбудитель проникает в кожу. В дальнейшем наступает генерализация инвазии с проникновением возбудителя в макрофагальные клетки костного мозга, печени, селезенки, лимфатических узлов, стенки кишечника, легких и т. д. Висцеральный лейшманиоз представляет собой паразитарный ретикулогистиоцитоз, в патогенезе значительное место занимают иммунопатологические (аутоиммунные) процессы.
Клиническая картина. Инкубационный период в среднем длится от 6 до 8 мес. В течении болезни различают три периода: начальный, разгара болезни и терминальный.
В начальном периоде отмечаются слабость, адинамия, снижение аппетита, небольшое увеличение селезенки.
Период разгара начинается с подъема температуры тела до 39–40 °C. Лихорадка ремиттирующего характера. Подъемы температуры тела сменяются ремиссиями. Длительность лихорадки колеблется от нескольких дней до нескольких месяцев, а продолжительность ремиссии – от нескольких дней до 1–2 мес. Постоянным признаком является гепатоспленомегалия. Лимфатические узлы обычно не увеличены. Кожные покровы приобретают темный цвет, что связано с гипоадрено‑кортицизмом вследствие поражения надпочечников. В результате гиперспленизма и поражения костного мозга развиваются анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения и агранулоцитоз, постоянный признак – анэозинофилия. Нередко развивается геморрагический синдром. Выраженная гепатоспленомегалия приводит к портальной гипертензии, появлению асцита и отеков. В терминальном периоде болезни развивается кахексия.
Для данной формы лейшманиоза характерен кожный лейшманоид, представляющий собой узелковые и пятнистые высыпания на коже, которые появляются у 10 % больных через 1–2 года после ремиссии заболевания, иногда даже после проведенной клинически эффективной терапии. В этих образованиях содержится большое количество лейшманий, что делает таких людей опасными источниками инвазии на длительное время.
Особенности висцерального лейшманиоза: более частое развитие первичного аффекта в виде папулы и даже язвы, с регионарным лимфаденитом; нередкое возникновение кожного лейшманоида после клинического выздоровления; склонность к рецидивам заболевания.
Диагностика основывается на клинико‑эпидемиологических данных и общем анализе крови (анемия, лейкопения, лимфо‑ и моноцитоз, тромбоцитопения, анэозинофилия, резкое повышение СОЭ). В биохимическом анализе крови возможно нерезкое повышение уровня билирубина, активности ACT и АЛТ, снижение альбуминов, повышение гамма‑глобулинов. Паразитологические методы, обнаружение лейшманий в мазке и толстой капле крови, в мазках пунктатов костного мозга или лимфоузлов. Мазки фиксируются спиртом и окрашиваются по Романовскому – Гимзе. Микроскопия препаратов осуществляется под большим увеличением с иммерсией. Возбудители в препаратах располагаются внутри макрофагов и внеклеточно, контуры их овальные, размером 2–5 мкм. Цитоплазма лейшманий окрашивается в голубой цвет, ядро и кинетопласт – в красный. Возможен посев пунктата костного мозга на среду NNN для культивирования лейшманий; биологическая проба (заражение хомячков). Используются и серологические тесты: ИФА, РНИФ, РЛА.
Лечение. Госпитализация пациентов, усиленное питание.
Для этиотропной терапии висцерального лейшманиоза традиционно применяют препараты пятивалентной сурьмы – Sb (V): пентостам (20 мг/кг в сутки преимущественно в виде внутривенных инъекций, поскольку внутримышечное введение болезненно, курс лечения – 20–30 дней); глюкантим, солюсурьмин, стибанол и др. Противопоказания для их применения – легочный туберкулез, тяжелые нарушения функции печени и почек, беременность (высокий риск тератогенности). Наиболее частые побочные реакции: кашель, рвота (при быстром введении), миалгия, артралгия (в 50 % случаев), брадикардия, кишечные колики, сыпь, зуд, повышение активности амилазы и трансаминаз (вследствие токсического воздействия препарата на поджелудочную железу и печень).
Глюкантим (меглюмина антимонат) используют глубоко внутримышечно в суточной дозе 60 мг/кг в течение 10–15 дней. В 1‑й день назначают 1/4 часть рассчитанной дозы, во 2‑й ‑1/2, на 3‑й – 3/4, начиная с 4‑го дня вводится вся доза полностью. Повторный курс лечения в случае необходимости проводят через 4–6 недель, при этом суточная доза увеличивается до 100 мг/кг. В последнее время отмечена резистентность штаммов Leishmania donovani к препаратам сурьмы в Индии, что ограничивает их применение.
Наиболее эффективным считается липосомальный амфотерицин В, обладающий большей действительностью и лучшей переносимостью по сравнению с амфотерицином В. Дозировка липосомального амфотерицина В – 3 мг/кг массы тела в 1‑й, 2, 3, 4, 5, 14, 21‑й дни. Однако при его отсутствии можно применять и амфотерицин В (противогрибковый антибиотик), который вводится внутривенно медленно через день с постепенным нарастанием дозы с 0,1 мг/кг до 1 мг/кг до курсовой дозы 1,0–2,0 г, курс лечения занимает до 8 недель. Побочные эффекты – лихорадка, слабость, потеря массы тела, нефротоксичность.
К альтернативным препаратам относят пентамидин (ломидин), который применяется в виде 10–15 внутримышечных инъекций через день по 4 мг/кг.
Успешно завершились клинические испытания нового перспективного препарата для лечения висцерального лейшманиоза – милтефосина, который применяется перорально. Назначаемый одновременно с противолейшманиозными препаратами альфа‑интерферон повышает эффективность терапии, а при значительной анемии – переливание одногруппной эритроцитарной массы. При возникновении бактериальных осложнений – антибиотики. В случае неэффективности химиотерапии при критических показателях гематологических показателей применяется спленэктомия.
Прогноз всегда тяжелый. При отсутствии лечения летальность приближается к 100 %. Причины летальных исходов – вторичные бактериальные и вирусные инфекции, истощение и осложнения портальной гипертензии. При легких формах иногда наблюдается спонтанное выздоровление.
Профилактика. Активное выявление больных и своевременное их лечение; обязательное лечение лиц с посткала‑азарным кожным лейшманоидом. Борьба с москитами: уничтожение мест их выплода в населенных пунктах и окрестностях; поддержание должного санитарного порядка на территории населенных пунктов; обработка помещений эффективными инсектицидами; применение защитных пологов и сеток, обработанных инсектицидами. Методы специфической профилактики не разработаны.
Средиземноморско‑среднеазиатский висцеральный лейшманиоз (детский кала‑азар)
Этиология. Возбудитель L. donovani infantum (L. infantum).
Эпидемиология. Средиземноморско‑среднеазиатский лейшманиоз – зооноз. Источником инвазии служат больные собаки, волки, шакалы и другие виды псовых, при кровососании на которых происходит заражение москитов. Больные люди не являются источником инвазии. Болеют главным образом дети младшего возраста.
Географическое распространение: страны Средиземноморья. Единичные случаи регистрируются в странах Азии и Закавказья, в Китае.
Патогенез. При укусе москита возбудитель проникает в кожу. В дальнейшем наступает генерализация инвазии с проникновением возбудителя в макрофагальные клетки костного мозга, печени, селезенки, лимфатических узлов, стенки кишечника, легких и т. д. Висцеральный лейшманиоз представляет собой паразитарный ретикулогистиоцитоз, в патогенезе значительное место занимают иммунопатологические (аутоиммунные) процессы.
Клиническая картина. Инкубационный период продолжается от 20 дней до 3–5 мес. Первым проявлением болезни является первичный аффект, возникающий на месте укуса москита в виде уплотненного бледно‑розового бугорка или папулы, который рассасывается, не оставляя следа.
Начало обычно острое, с выраженной интоксикацией, лихорадкой гектического характера. Подъемы температуры тела сменяются ремиссиями. Длительность лихорадки колеблется от нескольких дней до нескольких месяцев. Продолжительность ремиссии – от нескольких дней до 1–2 мес. Кожные покровы бледные («фарфоровые»). Развивается генерализованная лимфаденопатия. Постоянным признаком является увеличение печени и (в большей степени) селезенки. Выраженная гепатоспленомегалия приводит к портальной гипертензии, появлению асцитов и отеков.
В результате гиперспленизма и поражения костного мозга развиваются анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения и агранулоцитоз – анэозинофилия (постоянный признак), а нередко и геморрагический синдром.
В терминальном периоде болезни появляется кахексия. При отсутствии лечения прогноз, как правило, неблагоприятный.
Диагностика основывается на клинико‑эпидемиологических данных: характерно сочетание длительной лихорадки, прогрессирующего снижения массы тела, слабости, выраженной спленомегалии, гепатомегалии, цитопенического синдрома и гипергаммаглобулинемии.
В общем анализе крови выявляются анемия, лейкопения, относительный лимфо‑ и моноцитоз, тромбоцитопения, анэозинофилия, резкое повышение СОЭ. В биохимическом анализе крови возможно нерезкое повышение уровня билирубина, активности ACT и АЛТ, снижение альбуминов, повышение гамма‑глобулинов.
Паразитологические методы. В периферической крови лейшмании практически не выявляются, поэтому основной метод специфической диагностики – изучение пунктатов костного мозга, селезенки или лимфоузлов. Мазки фиксируются спиртом и окрашиваются по Романовскому – Гимзе. Микроскопия препаратов осуществляется под большим увеличением с иммерсией. Возбудители в препаратах располагаются внутри макрофагов и внеклеточно, контуры их овальные, размер – 2–5 мкм. Цитоплазма лейшманий окрашивается в голубой цвет, ядро и кинетопласт – в красный. Возможны посев пунктата костного мозга на среды (NNN или модифицированную среду Шнайдера) для культивирования лейшманий, биологическая проба (заражение хомячков). Серологические тесты (ИФА, РНИФ, РЛА) также используются, но точность их невысока, поэтому вероятны ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Применяется и метод ПЦР. в материале из костного мозга, селезенки и лимфоузлов.
Лечение. Госпитализация пациентов, усиленное питание. Широко применяется липосомальный амфотерицин В – противогрибковый антибиотик амфотерицин, который инкапсулируется в липосомы (пузырьки жира, образуемые при диспергировании в воде фосфолипидов). Это обеспечивает высвобождение активного вещества только при контакте с клетками простейших и интактность по отношению к нормальным тканям, что позволяет значительно улучшить переносимость препарата. Схема лечения для пациентов без иммунодефицита: внутривенно капельно на 5 % растворе глюкозы в дозе 3 мг/кг массы тела в сутки в 1‑й, 2, 3, 4, 5, 14 и 21‑й дни. При его отсутствии может применяться амфотерицин В внутривенно, медленно через день с постепенным нарастанием дозы с 0,1 мг/кг до 1 мг/кг, курсовая доза – 1,0–2,0 г.
Для этиотропной терапии висцерального лейшманиоза используют препараты пятивалентной сурьмы – Sb (V): натрия стибоглюконат (пентостам), меглюмина антимониат (глюка пт им), солюсуръмин, стибанол и др. Пентостам применяется в дозе 20 мг/кг в сутки в виде внутривенных инъекций, курс лечения – 20–30 дней. Глюкантим назначается глубоко внутримышечно в суточной дозе 60 мг/кг в течение 10–15 дней. В 1‑й день назначают 1/4 часть рассчитанной дозы, во 2‑й – 1/2, в 3‑й‑ 3/4, начиная с 4‑го дня вводится вся доза полностью. Повторный курс лечения в случае необходимости проводят через 4–6 недель, при этом суточная доза увеличивается до 100 мг/кг.
С успехом применяется и новый пероральный препарат для лечения висцерального лейшманиоза – милтефосин. Суточная доза – 2,5 мг/кг (за 2 приема), курс лечения – 28 дней.
В случае неэффективности или недоступности амфотерицина и препаратов сурьмы назначают пентамидин (ломидин) в виде 10–15 внутримышечных инъекций через день по 4 мг/кг. Аминогликозидный антибиотик – паромомицин, как было недавно показано, эффективен при висцеральном лейшманиозе и имеет низкую токсичность, назначается внутримышечно 11 мг/кг в день, курс лечения – 21 день.
Проводится коррекция анемического синдрома, антибактериальная терапия бактериальных осложнений. В случае неэффективности химиотерапии при критических значениях гематологических показателей применяется спленэктомия.
Прогноз. Часто неблагоприятный из‑за тяжести заболевания у детей младшего возраста и склонности к осложнениям.
Профилактика. Уничтожение или санация больных собак, борьба с москитами: устранение мест их выплода в населенных пунктах и окрестностях; поддержание должного санитарного порядка на территории населенных пунктов; обработка помещений эффективными инсектицидами; применение защитных пологов и сеток, обработанных инсектицидами. Методы специфической профилактики не разработаны.
Восточноафриканский висцеральный лейшманиоз
Этиология. Возбудитель – L. donovani var. archibaldi.
Эпидемиология. Зооноз; источником инвазии являются дикие млекопитающие из отрядов хищников и грызунов, переносчики – москиты рода Phlebotomus. Заболевание распространено в Восточной Африке (Судан, Эфиопия, Кения), встречается преимущественно в сельской местности у лиц молодого возраста.
Патогенез сходен с другими формами висцерального лейшманиоза.
Клиническая картина сходна со средиземноморско‑среднеазиатским висцеральным лейшманиозом. Особенностями восточно‑африканской формы являются более частое развитие первичного аффекта в виде папулы или язвы; нередкое возникновение кожного лейшманоида после клинического выздоровления; тенденция к редицивирующему течению.
Диагностика, лечение, прогноз, профилактика аналогичны таковым при других формах висцерального лейшманиоза.
Кожный лейшманиоз
Кожный лейшманиоз – природно‑очаговое трансмиссивное заболевание, вызываемое различными видами дермотропных лейшманий. Характеризуется поражениями кожи с изъязвлениями и последующим рубцеванием.
Различают кожный лейшманиоз Старого и Нового Света.
Среди кожного лейшманиоза Старого Света выделяют два основных типа, различающихся по клинике и эпидемиологии: поздноизъязвляющийся (антропонозный, городская форма) и остронекротизирующийся (зоонозный, сельская форма).
У людей с иммунодефицитами, в том числе при ВИЧ‑инфекции, любой вид лейшманий может вызвать диффузную форму кожного лейшманиоза, характеризующуюся тяжелым течением, развитием бактериальных осложнений, резистентностью к терапии.