Огромный размер генома многоклеточных организмов с генетической точки зрения должен создавать для их существования многочисленные и, на первый взгляд, трудноразрешимые препятствия. Проблемы начинаются уже при редупликации гигантских молекул геномной ДНК с помощью ферментных систем, точность функционирования которых не является абсолютной. Кроме того, репликация происходит в присутствии мутагенов экзогенного и эндогенного происхождения. Принято считать, что частота спонтанных мутаций в геноме соматических клеток млекопитающих, растущих в культуре, варьирует от локуса к локусу одного и того же генома и, по разным оценкам, достигает значений от 10-8 до 10-12 на нуклеотид за клеточную генерацию. Точное определение частоты спонтанных мутаций в геномной ДНК высших эукариот in vivo является сложной задачей. По ряду экспериментальных и косвенных данных, в частности, исходя из частоты встречаемости некоторых наследственных заболеваний в популяциях человека (например серповидно-клеточной анемии, вызываемой заменой единственного нуклеотида в геномной ДНК), полагают, что эти показатели, по крайней мере, не ниже значений, полученных in vitro.
Рис. I.62. Происхождение генетического груза в геноме соматических клеток многоклеточных организмов
Развитие многоклеточного организма начинается с дробления зиготы, образующейся в процессе оплодотворения яйцеклетки и содержащей диплоидный набор хромосом (две параллельные линии вверху рисунка). А–М – наборы мутаций
Принимая, что суммарная ДНК гаплоидного генома человека насчитывает ~3 · 109 п.о., а частота спонтанных мутаций в среднем составляет 10-8 на нуклеотид за генерацию, можно предположить, что, начиная с первого деления оплодотворенной яйцеклетки в процессе онтогенетического развития организма человека, каждое следующее деление должно сопровождаться появлением в их геномной ДНК, по крайней мере, 30 независимых мутаций (рис. I.62). Организм человека состоит из ~1015 клеток. Для образования стольких клеток из оплодотворенной яйцеклетки требуется ~50 клеточных генераций. Следовательно, гаплоидный геном каждой из соматических клеток человека 50-й генерации должен содержать в разных частях, по крайней мере, 1500 мутаций. Если предположить далее, что набор из 30 мутаций возникает и закрепляется в каждом последующем клеточном делении независимо от мутаций, полученных во время предыдущих делений клеток, то получается, что любая дочерняя соматическая клетка наследует от клетки-предшественницы все имеющиеся в ее геноме мутации и приобретает блок новых 30 мутаций. При этом набор соматических мутаций в потомстве каждой из делящихся клеток одного поколения будет отличаться один от другого, в том числе и в парах аллельных локусов ДНК отдельных клеток, поскольку они редуплицируются независимо. При таком развитии событий мутации, возникающие в геноме соматических клеток каждой последующей генерации, случайным образом сканируют шаг за шагом всю реплицирующуюся геномную ДНК, а результаты сканирования не повторяются в каждом новом поколении клеток. Так, блок из 30 спонтанных мутаций, возникающих после гипотетической 50-й генерации соматических клеток в онтогенезе многоклеточного организма, должен присутствовать в ~1015 (250) вариантах.
|
|
Проблема становится еще более очевидной, если иметь в виду, что многие клетки организма, например эпителиальные или стволовые клетки крови, пролиферируют на протяжении всей жизни многоклеточного организма, совершая громадное число клеточных делений. По некоторым оценкам, общее число клеточных циклов, в которых участвуют клетки человека на протяжении его жизни, приближается к 1016. Кроме того, соматические мутации возникают в многоклеточном организме не только в активно пролиферирующих, но и покоящихся клетках. Частоты возникновения спонтанных мутаций в пролиферирующих и в покоящихся клетках млекопитающих в ряде случаев различаются лишь незначительно.
|
|
Парадоксальность эволюционно сложившейся генетической ситуации заключается в том, что если бы большая часть последовательностей нуклеотидов геномной ДНК заключала в себе жизненно важную генетическую информацию, существование многоклеточных организмов было бы невозможно. Их гибель происходила бы из-за неизбежного накопления в делящихся соматических клетках вредных или летальных мутаций, приводящих к обрыву линий дифференцирующихся в онтогенезе соматических клеток. Это особенно относится к мутациям в жизненно важных генах половых хромосом, которые в соматических клетках находятся в гемизиготном состоянии. Альтернативно основные генетические локусы многоклеточных организмов могут находиться под дополнительной защитой от мутационных изменений.2
На основании приведенных выше аргументов можно сделать вывод о том, что большая часть некодирующих избыточных последовательностей нуклеотидов геномной ДНК эукариот не заключает в себе жизненно важной генетической информации и/или у эукариотических клеток имеются механизмы, обеспечивающие дополнительную защиту геномной ДНК от мутаций. Не соглашаясь с основными положениями концепции "эгоистической" и "паразитической" ДНК, можно предположить, что именно такая организация генома эукариотических организмов, в корне отличающаяся от структуры генома прокариот, имеет отношение к разрешению проблемы генетической парадоксальности существования многоклеточных организмов, которую можно назвать парадоксом М (Metazoa, Metaphyta). Создается впечатление, что именно избыточная ДНК генома эукариот может иметь отношение к повышению его информационной стабильности до уровня, необходимого для реализации многоклеточности в природе.