Медицина, основанная на доказательствах (доказательная медицина) - это добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного.
Понятие «доказательная медицина» предложено в 1990 году. В России создан специальный центр доказательной медицины в 1997 году. Это новый подход к технологии сбора, анализа и интерпретации научной информации.
Причины внедрения доказательной медицины:
-значительное увеличение объёма информации в области клинической фармакологии, быстро обновляющейся;
-рост расходов на здравоохранение, необходимость рационального расходования средств, использование более дешёвых средств с доказанной эффективностью и безопасностью, отвечающих современным требованиям качества жизни.
Выделяют уровни доказательности A,B,C,D.
Продолжают использоваться ЛС эффективность которых не доказана, либо доказана их неэффективность.
ФОРМУЛЯРНАЯ СИСТЕМА
Формулярная система – это один из факторов рационального обеспечения лекарственными средствами, тесно связанный с доказательной медициной и фармакоэкономикой.
Задачи, решаемые формулярной системой.
1.Эксперты формулярного комитета разрабатывают ограничительные списки ЛС. В эти списки включают из всех имеющихся на фармрынке страны ЛС наиболее эффективные, безопасные и экономически обоснованные.
2.Распространение объективной информации о ЛС.
3.Мониторинг правильности использования ЛС.
Ограничительные формулярные списки ЛС распространяются на государственный сектор здравоохранения. Формулярная система динамична, требуется регулярный пересмотр формулярных списков, справочников и стандартов лечения на основе новых данных.
ПОДГОТОВКА К ЗАНЯТИЮ
1.Изучить по лекциям, учебнику «Фармакология» и методическому пособию тему «Общая фармакология».
2.Подготовить реферат на тему: «Основные этапы развития фармакологии», «Роль отечественных учёных в развитии фармакологии».
3.Контрольные вопросы к теме:
- определение фармакологии, её задачи;
- определение фармакотерапии;
- определение фармации;
- направления в фармакологии: фармакогенетика, педиатрическая фармакология, гериатрическая фармакология, молекулярная фармакология, иммунофармакология, хронофармакология, валеофармакология, гомеопатия;
- химический синтез препаратов;
- определение биотехнологии, генной и клеточной инженерии;
- определение токсичности, мутагенности, тератогенности, онкогенности;
- определение субстанции и лекарственной формы;
- клинические исследования;
- определение терминов «рандомизация», «плацебо», «качество жизни»;
- доказательная медицина;
- формулярная система.
V. ОСНОВНЫЕ РАЗДЕЛЫФАРМАКОЛОГИИ.
Фармакологию подразделяют на общую и частную.
Общая фармакология изучает общие закономерности действия лекарственных веществ.
Частная фармакология изучает конкретные фармакологические группы и отдельные препараты.
В обоих разделах основное внимание уделяется фармакокинетике и фармакодинамике веществ.
VI.ФАРМАКОКИНЕТИКА.
Фармакокинетика (от греч. pharmacon – лекарство, kineticos – движение)
-раздел фармакологии о движении лекарственных веществ.
Изучает:
- всасывание;
- распределение в организме;
- депонирование;
- метаболизм (химические превращения);
- выведение веществ.
Основной вопрос фармакокинетики – что происходит с лекарственным веществом в организме.
1.ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
Применение ЛС начинается с их введения в организм или нанесения на поверхность тела. Иногда путь введения определяет характер действия веществ (сульфат магния). Все пути введения делят на две группы: энтеральные и парэнтеральные.
I.Энтеральные пути введения (через желудочно-кишечный тракт).
1.Пероральный путь введения (от лат. per os – через рот)- проглатывание; лечебный эффект наступает через 15-30 мин. Приём может быть: до еды за 15-30минут, после еды через 1-2 часа, во время еды (ферменты).
2.Ротовая полость (перлингвально - на спинку языка, сублингвально- под язык, буккально – за щёку);эффект наступает через 4-5 мин.
3.Ректальный путь введения (от лат. per rectum - в прямую кишку); лечебный эффект наступает через 5-7 мин.
4.Через зонд в желудок или двенадцатипёрстную кишку.
II.Парентеральные пути введения (минуя желудочно-кишечный тракт).
1.Пути введения без нарушения целостности кожных покровов:
- трансдермально (нанесение на кожу);
- ингаляционное введение; эффект наступает через 3-4-5 мин.;
- нанесение ЛС на слизистые: интраназально, в конъюнктивальный мешок глаза, во влагалище;
- введение в наружный слуховой проход;
- введение в полость мочевого пузыря;
- введение через зонд в желудок или двенадцатипёрстную кишку;
- ионофорез.
2.Пути введения с нарушением целостности кожных покровов.
- внутривенное введение; эффект «на кончике иглы» - через 1-2 мин.;
- внутримышечное введение; эффект через 10-15 мин.;
- введение под кожу; эффект через 5-10-15 мин.;
- введение в спинномозговой канал;
- внутрисуставное введение;
- ведение под оболочки мозга.
2.МЕХАНИЗМЫВСАСЫВАНИЯ.
Всасывание (абсорбция – от лат. absorbeo - всасываю)– процесс поступления лекарственного вещества из места введения в кровь.
Пассивная диффузия. Происходит в направлении от более высокой к более низкой концентрации лекарственного вещества и продолжается до выравнивания этой концентрации по обе стороны клеточной мембраны. Процесс протекает без затрат энергии и возможен в обоих направлениях, как внутрь клетки, так и из неё. Пассивная диффузия свойственна липофильным (растворимым в липидах) лекарственным веществам. Является основным механизмом всасывания в тонком кишечнике.
Фильтрация через поры мембран. Характерна для гидрофильных (растворимых в воде) лекарств. Осуществляется через полярные поры малого размера. Так проникают вода, некоторые ионы, мелкие гидрофильные молекулы (мочевина).
Активный транспорт. В нём участвуют транспортные системы клеточных мембран. Для осуществления процесса необходимы затраты энергии. Характеризуется переносом лекарственных веществ против градиента концентрации (в среду с большей концентрацией). Обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, сахаров, аминокислот.
Пиноцитоз (от греч. pino – пить, cytus – клетка). Происходит изменение клеточной мембраны с образованием пузырька – вакуоли, заполненной жидкостью с захваченными крупными молекулами. Пузырёк передвигается по цитоплазме к противоположной стороне клетки, где содержимое пузырька выводится наружу. Таким образом транспортируются макромолекулы (белки, жирорастворимые витамины).
3.РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ.
Распределение лекарственных средств – это накопление и проникновение лекарственных веществ в различные ткани, органы и жидкие среды организма.
Действие вещества развивается после его попадания в кровоток. При внутривенном введении лекарство полностью попадает в кровеносное русло.
При других путях введения часть вещества теряется при прохождении через мембраны клеток.
Биодоступность – часть дозы ЛС, выраженная в процентах, поступившая в системный кровоток после внесосудистого введения.
Биофармация – изучает биологическое действие лекарственных веществ в зависимости от их физико-химических свойств и вида лекарственной формы (таблетки, раствор для инъекций и др.). Основное содержание – изучение зависимости терапевтического эффекта от следующих биофармацевтических факторов:
- физического состояния вещества (форма кристаллов, величина частиц, наличие или отсутствие заряда);
- химической природы вещества (кислотности или щёлочности, наличия радикалов и связей);
- вспомогательных веществ, их качества;
- вида лекарственной формы и путей введения;
- фармацевтической технологии (изготовления).
Из крови лекарственное вещество попадает в ткань, где его распределение зависит от ряда факторов.
1. Интенсивность кровоснабжения органов и тканей.
Прежде всего ЛС достигают хорошо кровоснабжаемых органов: почек, лёгких, мозга, надпочечников, щитовидной железы, печени, сердца, селезёнки. Затем поступают в менее интенсивно кровоснабжаемые органы: мышцы, слизистые оболочки, кожу и жировую ткань.
2.Биологические барьеры:
- стенка капилляров, имеющая характер пористой мембраны - большинство лекарственных веществ проходят легко, за исключением белков плазмы и их комплексов с ЛС;
- клеточные (плазматические) мембраны – их не преодолевают гидрофильные хорошо растворимые в воде соединения, они попадают внутрь клеток лишь при участии транспортных систем;
- гематоэнцефалический барьер (между кровью и внутренней средой мозга) - препятствует проникновению веществ из крови в ЦНС;
- плацентарный барьер - разделяет кровообращение матери и плода, препятствует проникновению веществ из организма матери в организм плода;
- офтальмологический барьер - препятствует проникновению веществ из крови в ткани глаза.
3.Распределение. После всасывания вещества попадают в общий кровоток, а затем в разные органы и ткани. Большинство распределяются неравномерно, незначительная часть – равномерно, в зависимости от сродства ЛС к определённым тканям или органам (некоторые ингаляционные средства: эфир, фторотан). Действие лекарственных веществ не зависит от их количества в органах и тканях, а определяется чувствительностью тканей и органов к данным веществам. Например: ингаляционные средства равномерно распределяются в тканях головного и спинного мозга, но действуют в первую очередь на центры головного мозга.
4.Депонирование. Часть ЛС может накапливаться в органах и тканях, образуя внеклеточные и клеточные депо. Липофильные ЛС поглощаются жировой тканью, где создают клеточные депо (средства для наркоза). Внеклеточные депо образуют ЛС, которые, попадая в плазму крови связываются с её белками (особенно альбуминами). Накопление в депо осуществляется за счёт обратимых связей. По мере инактивации лекарственного вещества и выведения его из организма, происходит высвобождение новых порций препарата из тканевых депо.
4.БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.
Оказав лечебное действие, ЛС должно покинуть организм.
Биотрансформация (метаболизм) – биохимические превращения ЛС с образованием водорастворимых веществ, способных выводиться из организма.
Смысл биотрансформации – дезактивация ксенобиотиков (от греч. xenos –чужой, bios – жизнь), т.е. веществ чужеродных для организма человека. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образования более активных по сравнению с ними метаболитов. Большинство ЛС подвергаются физико-химическим и биохимическим превращениям, и лишь некоторые выделяются в неизменном виде.
Биотрансформация ЛС может проходить двумя способами.
1.Метаболическая трансформация – превращение веществ происходит за счёт окисления, восстановления и гидролиза. Образуются более растворимые метаболиты, которые легче выводятся из организма.
2.Конъюгация (от лат. conjugo –соединение) – к лекарственному веществу или его метаболитам присоединяются химические группы или молекулы. В результате так же образуются соединения, легко выделяющиеся из организма.
Биотрансформация протекает в клетках печени под действием микросомальных ферментов. Их активность различна в зависимости от возраста, пола больного, функционального состояния печени, действия других лекарственных веществ. Слабо развита система микросомальных ферментов у новорожденных, поэтому многие лекарственные препараты оказывают токсическое действие. Снижена в пожилом возрасте, поэтому некоторые лекарственные препараты (сердечные гликозиды, мочегонные средства) назначают в меньших дозах. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, т. к. их синтез стимулируют мужские половые гормоны. Снижена активность микросомальных ферментов при заболеваниях печени.
Индукторы микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин) – ускоряют синтез микросомальных ферментов, следовательно, увеличивают их активность. Метаболизм веществ, принятых одновременно с индукторами микросомальных ферментов, протекает интенсивнее, снижается и укорачивается лечебное действие.
Ингибиторы микросомальных ферментов (метронидазол, левомицетин, фуразолидон) – снижают активность микросомальных ферментов, при сочетании с ними действие других препаратов может усиливаться.
5.ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА,
ЗНАЧЕНИЕ ИХ УЧЁТА.
Элиминация – процесс разрушения и потери лекарственного вещества в организме, который включает в себя его нейтрализацию (биотрансформацию или метаболизм) и выделение (экскрецию).
Некоторые вещества интенсивно элиминируют (разрушаются) до поступления в кровь. Их либо не назначают через рот, либо назначают внутрь в дозе значительно большей, чем при парэнтеральном введении (пропранолол, сальбутамол).
Показатели элиминации.
Время полуэлиминации (Т0,5) – время, за которое концентрация препарата в крови снижается вдвое, по сравнения с фазой равновесного распределения – биодоступностью. Позволяет рассчитать безопасный ритм приёма лекарственного средства, не сопровождающийся кумуляцией.
Общий плазменный клиренс (Clt) – объём плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного вещества за единицу времени (мл/мин) за счёт выведения почками, печенью и т.д. Позволяет рассчитать терапевтическую концентрацию, поддерживающую дозу, темп введения.
Экскреция – совокупность физиологических процессов, направленных на освобождение организма от конечных продуктов метаболизма ЛС. Осуществляется различными органами.
Пути выведения.
1.Основной путь выведения – почечная экскреция (выведение с мочой).
2.Печёночная экскреция - выведение ЛС и их метаболитов с желчью.
3.Другие пути - выведение ЛС лёгкими с выдыхаемым воздухом, с потом, слёзной жидкостью, слюной, железами желудка и кишечника, с молоком кормящей матери.
ПОДГОТОВКА К ЗАНЯТИЮ
Контрольные вопросы к теме:
1.Основные разделы фармакологии.
2.Фармакокинетика.
3.Энтеральные пути введения.
4.Парентеральные пути введения.
5.Всасывание.
6.Пассивная диффузия.
7.Фильтрация через поры мембран.
8.Активный транспорт.
9.Пиноцитоз.
10.Распределение лекарственных веществ в организме.
11.Биодоступность.
12.Биофармация.
13.Биологические барьеры.
14.Депонирование.
15.Биотрансформация лекарственных веществ.
16.Индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов.
17.Элиминация и экскреция лекарственных веществ.
18.Время полуэлиминации.
19.Общий плазменный клиренс.
VII.ФАРМАКОДИНАМИКА.
Фармакодинамика (от греч. pharmacon – лекарство, dynamis– сила) - изучает биологические эффекты веществ (желаемые и побочные) и механизмы их развития. Основной вопрос фармакодинамики – что происходит с организмом под действием лекарственного вещества.
1.ВИДЫДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ:
1) по локализации фармакологических эффектов:
- местное – возникает на месте приложения вещества (местноанестезирующие, вяжущие средства);
- резорбтивное (общее) – развивается после всасывания, поступления вещества в общий кровоток, а затем в ткани. Может быть центральное и периферическое. Зависит от путей введения лекарственных веществ и их способности проникать через биологические барьеры;
2) по механизму возникновения эффектов:
- прямое (первичное) – лечебный эффект обусловлен непосредственным взаимодействием препарата с больным органом и прямо ведёт к определённым сдвигам – это первичная фармакологическая реакция;
- косвенное (вторичное, опосредованное) – ответ на первичную фармакологическую реакцию других органов. Например, сердечные гликозиды, усиливая сокращения сердца (прямое действие), улучшают кровообращение и функцию печени и почек (косвенное действие);
- рефлекторное – разновидность косвенного, в котором участвует нервная система (рефлекторная дуга). Возникает при резорбтивном и местном действии. Например, горчичники, приложенные к коже, рефлекторно улучшают функцию внутренних органов;
3) по степени выраженности и клиническому проявлению эффектов:
- главное (лечебное) – желательное действие, на которое рассчитывает врач;
- побочное – нежелательное действие, вызывающее осложнения. Например, для димедрола – главное – антигистаминное действие, способность вызывать сонливость – побочное, является недостатком. Для лекарственных средств, обладающих множеством фармакологических свойств, главное и побочное действие могут меняться местами, в зависимости от цели назначения;
4) по специфичности действия на отдельные органы, ткани, системы:
- селективное (избирательное) – действие ЛС направлено на определённый орган, осуществляется взаимодействие с определёнными рецепторами ткани, и нет влияния на другие рецепторы. Чем выше избирательность действия, тем меньше побочных эффектов. Избирательность действия зависит от дозы: чем выше доза, тем менее избирательным становится вещество. Иногда такое действие называют преимущественным, т.к. абсолютной избирательности практически не существует;
- неселективное (неизбирательное) – ЛС оказывает влияние на многие ткани, органы и системы, вызывая большое число побочных реакций;
5) по обратимости:
- обратимое – временный фармакологический эффект, который прекращается после выведения лекарственного вещества из организма, не вызывая изменений функций органов;
- необратимое – выражается в глубоких структурных изменениях клеток, их гибели (прижигание бородавок нитратом серебра);
6) по типу действия на патологические процессы:
- этиотропное – действие направлено на устранение причины заболевания;
- патогенетическое – действие направлено на процесс развития заболевания;
- симптоматическое – действие направлено на устранение отдельных признаков заболевания (симптомов).
2.ХАРАКТЕР ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.
Представленные в клинической практике ЛС, несмотря на разнообразные механизмы, лежащие в основе их фармакологического действия, оказывают на клетки-мишени 4 вида воздействия.
1. Возбуждающее – стимулирующее физиологическую активность клеток.
2. Тормозящее – угнетающее функциональную активность клеток.
3. Регулирующее – нормализующее функциональную активность клеток.
4. Замещающее – аналогичное тому, которое оказывает эндогенное биологически активное вещество, образование которого в организме по каким-то причинам нарушено (инсулин при сахарном диабете).
Производными основных видов воздействия являются: тонизирующее, седативное, паралич функции и т.д.
3.ПОНЯТИЕ О ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОМ ЭФФЕКТЕ
И ПЕРВИЧНОЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ.
Лекарственные средства стимулируют сердечные сокращения, купируют (прекращают) бронхоспазм, повышают или понижают АД, уменьшают боль, стимулируют умственную деятельность и т.д. Всё это фармакологические эффекты.
Фармакологический эффект – изменения, вызванные в действии органов лекарственными веществами.
Попадая в организм, ЛС взаимодействует с клеточными структурам -
«мишенями», изменяя биохимические процессы клетки, что ведёт к изменению их функционального состояния.
Возникает первичная фармакологическая реакция, ведущая к фармакологическому ответу. В качестве «мишеней» для лекарственных средств служат рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены. Фармакологический эффект – результат функциональных изменений (фармакологических ответов) в системе «клетка-мишень – орган – система органов – целостный организм". Один и тот же фармакологический эффект различные вещества вызывают разными способами (аналоги).
4.МЕХАНИЗМЫДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
Механизм действия – это способы, которыми лекарственные вещества вызывают те или иные фармакологические эффекты.
Выделяют следующие механизмы действия лекарственных средств:
- прямое химическое взаимодействие. ЛС вступает в прямую химическую реакцию с молекулами или ионами, образующимися в организме (нейтрализация НCl при приёме антацидов);
- физико-химическое взаимодействие ЛС на мембране клетки. В цитоплазматической мембране расположены ионные каналы (натриевые, калиевые, кальциевые, хлорные), через которые осуществляется ионный обмен между цитоплазмой и внеклеточной средой. Некоторые ЛС изменяют активность каналов. Так действуют антиаритмические, противосудорожные, средства для общего наркоза и анестетики;
- действие ЛС на ферменты. ЛС могут быть индукторами или ингибиторами ферментов, взаимодействовать с ними обратимо или необратимо (эналаприл ингибирует активность ангиотензинпревращающего фермента);
- прямое химическое (цитотоксическое) действие. ЛС взаимодействуют непосредственно с внутриклеточными структурами, приводя к нарушению жизнедеятельности клеток. Так действуют антибиотики, противовирусные средства, цитостатики;
- действие ЛС на рецепторы.
Клеточные рецепторы (циторецепторы) – структуры клеточных мембран, избирательно чувствительные к определённым химическим соединениям.
В зависимости от действия на рецепторы, ЛС делят на:
- стимуляторы, миметики (от англ.mimetic – подражатель), агонисты – вещества возбуждающие рецепторы;
- блокаторы, литики, антагонисты – вещества, препятствующие действию стимуляторов, или блокирующие рецепторы.
Рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам:
- холинорецепторы – чувствительные к ацетилхолину;
- адренорецепторы – чувствительные к норадренолину;
- Н1 и Н2 –рецепторы – чувствительные к гистамину;
- выделяют чувствительные кангиотензину II, а так же дофаминовые, серотониновые, имидазолиновые, опиоидные, пуриновые, глюкокортикоидные и другие рецепторы.
5.ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИНТЕНСИВНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ
ЛЕКАРСТВ.
5.1. Экзогенные факторы.
ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ.
Близкие по химической структуре вещества обладают сходными фармакологическими свойствами (адреналин, норадреналин). Иногда сходные по химической структуре вещества обладают разными свойствами (препараты мужских и женских половых гормонов). Одинаковые фармакологические свойства могут иметь вещества разной химической структуры (морфин и промедол).
ФИЗИЧЕСКИЕ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.
Свойства лекарственных веществ зависят от их растворимости, летучести, измельчённости, молекулярной массы, способности диссоциировать. Лекарственные вещества проявляют активность только в растворённом состоянии. Полярные соединения хорошо растворимы в воде, но плохо проникают через биологические барьеры. Неполярные растворяются в жирах, этиловом спирте, эфире, хлороформе и легко проникают через биологические барьеры.
ДОЗЫЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
Доза – количество вещества, введённого в организм, выраженное в единицах массы, объёма или биологической активности (МЕ, ЕД).
Разовая доза (от греч. pro dosi)– количество вещества на один приём.
Cуточная доза (от греч.pro die) – количество вещества, принимаемого в течение суток.
В медицинской практике вещества используют в определённом диапазоне доз.
Минимальная терапевтическая (пороговая) доза (от лат. therapeutica – лечебная) – наименьшая доза, при которой проявляется фармакотерапевтическое действие.
В лечебной практике используют несколько большие пороговой дозы – средние терапевтические, оказывающие оптимальный лечебный эффект.
Ударная доза - при необходимости быстро создать терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в организме, вводят первую (начальную) дозу, превышающую последующие. Ударная доза выше средней терапевтической в 2-3 раза, является высшей разовой или близка к ней..
Поддерживающая доза – необходимая для поддержания терапевтической концентрации лекарственного вещества в крови.
Курсовые дозы – дозы ЛС, рассчитанные на курс лечения.
Профилактическая доза – количество ЛС, необходимое для профилактики заболевания.
Высшие терапевтические дозы (разовая и суточная) – наибольшие допустимые дозы, применяемые при недостаточной выраженности терапевтического эффекта средних терапевтических доз. При дальнейшем повышении доз проявляется токсическое действие лекарственного вещества.
Токсическая доза – доза, в которой вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты.
Различают минимальную, среднюю и максимальную токсическую дозу.
Летальная (смертельная) доза – приводящая к летальному исходу.
Широта терапевтического действия (терапевтическая широта) – интервал между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозой. Широта терапевтического действия свидетельствует о безопасности применения препарата у большинства больных в широком диапазоне доз.
Например, терапевтическая широта препарата А в пределах 1-50 мг, значит можно назначать дозы 5, 10, 15, 25, 30, 40 мг, не опасаясь его передозировки. Препарат В имеет незначительную терапевтическую широту (в пределах 1,0-1,5 мг), его дозы сложно изменять, а риск передозировки очень велик.
Эндогенные факторы.
ПОЛ ПАЦИЕНТА.
Биотрансформация ЛС в печени у женщин протекает медленнее, чем у мужчин, поэтому они сильнее реагируют на некоторые гормональные и психотропные ЛС. Отношение женщин к лекарственной терапии определяется конституционным фактором, гормональным фоном, который меняется в ходе месячного цикла и с возрастом. При состояниях, характерных для женского организма (беременность, лактация), его чувствительность к некоторым веществам так же меняется.
ВОЗРАСТ ПАЦИЕНТА.
Официально установленная доза ЛС «для взрослого» рассчитана на мужчину в возрасте от 18 до 60 лет.
Детям лекарства назначают в меньших дозах, т.к. у детей не только меньше масса тела, но и недостаточность многих ферментов, функций почек, повышена проницаемость гематоэнцефалического барьера, недоразвитие ЦНС. В Государственной фармакопее приведена таблица высших разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих доз для детей.
В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками. Чувствительность к большинству ЛС повышена, поэтому их дозы должны быть снижены.
МАССА ТЕЛА ПАЦИЕНТА.
Чем больше масса тела, тем больше должна быть доза. Для более точной дозировки ЛС их дозы рассчитывают на 1 кг массы тела пациента. Наиболее надёжные результаты даёт расчёт на единицу поверхности тела – табличный интегральный показатель, который учитывает массу, рост, возраст, пол пациента, а так же основной обмен, сердечный индекс и т.д.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ.
Фармакогенетика занимается изучением роли наследственных факторов повышенной чувствительности к лекарственным веществам. От родителей детям может передаваться способность возникновения аллергических и токсических реакций при первом приёме определённых веществ. Такая повышенная индивидуальная чувствительность называется идиосинкразия. Причиной является блок или выпадение отдельных генов, отвечающих за синтез ферментов биотрансформации этих веществ.
СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА.
На фармакологическую активность ЛС влияют:
- патологии ЖКТ, нарушающие процесс всасывания;
- состояние сердечно-сосудистой системы, от которой зависит распределение ЛС в организме;
- функциональное состояние печени и почек, т.к. при их заболеваниях нарушается биотрансформация и экскреция ЛС.
На фармакокинетику влияет ожирение, т.к. липофильные ЛС накапливаются в отложениях жира.
Некоторые ЛС проявляют фармакологическое действие только в условиях патологии. Например, сердечные гликозиды оказывают кардиотоническое действие только при сердечной недостаточности.
РОЛЬ СУТОЧНЫХ РИТМОВ.
Хронофармакология изучает эффективность препарата в зависимости от времени приёма (времени суток). Хронотерапия использует различные методы назначения лекарственных средств.
1. Имитационный – при назначении препаратов в качестве заместительной терапии. При этом учитывается хронофизиология. Например, глюкокортикоиды наиболее вырабатываются эндокринными железами в 7 часов утра, значит, при недостаточности их выработки глюкокортикоиды вводят в 7 часов утра. С другой целью вводят в другое время.
2. Превентивный (профилактический) метод. Определяют акрофазу – максимальную амплитуду параметров, характеризующих выраженность патологического процесса. В период акрофазы или за несколько часов до неё назначают лекарственный препарат, т.е. предупреждают развитие акрофазы. При артериальной гипертензии акрофаза (наивысшее АД) у каждого пациента может быть в различное время. Назначают приём препаратов за 1-2 часа до акрофазы, причём достаточно 50-70% суточной дозы.
3. Навязывание ритмов – блокада патологических ритмов и навязывание физиологических. Применяется пульстерапия – препарат вводят в больших дозах через определённые интервалы времени (например, противогрибковые ЛС).
6.ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛС ПРИ ИХ КОМБИНИРОВАННОМ ИСПОЛЬЗОВАНИИ. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ
НЕСОВМЕСТИМОСТЬ.
При лечении часто используют несколько ЛС для усиления и сочетания эффектов, полезных для медицинской практики.
ИЗМЕНЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛС.
Взаимодействие связано с нарушением всасывания, биотрансформации, транспорта, депонирования и выведения одного из веществ. Например, ЛС, принятые параллельно с индукторами микросомальных ферментов, подвергаются ускоренной биотрансформации и снижается их лечебное действие. Адсорбирующие и обволакивающие ЛС препятствуют всасыванию из пищеварительного тракта принятых одновременно с ними препаратов.
ИЗМЕНЕНИЕ ФАРМАКОДИНАМИКИ ЛС.
Осуществляется в результате прямого или косвенного взаимодействия веществ на уровне рецепторов, ионных каналов, клеток, ферментов или органов. При этом лекарственные вещества могут усиливать или ослаблять действие друг друга.
Синергизм - совместный фармакологический эффект превышает эффект каждого из ЛС. Выделяют 4 вида синергизма ЛС.
1. Сенситизация – одно из входящих ЛС усиливает действие другого. Например, в основе фармакологического действия поляризующей смеси (состав: 400 мл – 5% глюкоза, 1,5 г калия хлорида, 6 ЕД инсулина, 2,5 г сульфата магния) лежит способность глюкозы и инсулина усиливать ток ионов калия внутрь сердечной клетки.
Такое взаимодействие выражается формулой 0 + 1 = 1,5.
2. Аддитивный синергизм – общий эффект больше наиболее активного ЛС, но меньше суммы эффектов. Условно выражается формулой
1 + 1 = 1,75.
3. Суммационный синергизм – простое сложение эффектов каждого вещества. Например, так взаимодействуют средства для наркоза. Формула
1 + 1 = 2.
4. Потенцированный синергизм – общий эффект превышает (иногда значительно) сумму эффектов обоих веществ. Например, нейролептики потенцируют действие средств для наркоза. Выражается формулой 1 + 1 = 3.
Антагонизм – способность вещества уменьшать или полностью нейтрализовать действие другого. Различают 4 вида.
1. Функциональный антагонизм:
а) прямой – лекарственные препараты действуют противоположно на одни и те же рецепторы, вызывая изменение функций органов в противоположных направлениях (торможение или возбуждение);
б) косвенный – противоположное действие на разные рецепторы.
2. Конкурентный антагонизм – возникает между соединениями сходной химической структуры за захват одних и тех же рецепторов.
3. Химический антагонизм – обусловлен химическим взаимодействием веществ. Например, нейтрализация кислот щелочами.
4. Физико-химический антагонизм – обусловлен физико-химическим взаимодействием. Например, действие унитиола при отравлении солями тяжёлых металлов.
Химический и физико-химический антагонизм называется антидотизм, а вещества – антидотами. Используется антидотизм при передозировке или отравлениях ЛС. Но антагонизм может быть односторонним. Например, атропин устраняет признаки отравления пилокарпином, но пилокарпин не эффективен при отравлении атропином.
Синергоантагонизм - такой вид взаимодействия, при котором одни фармакологические эффекты усиливаются, а другие – ослабляются. Например, на фоне альфа-адреноблокаторов действие неселективного альфа- и бета-адреностимулятора адреналина на альфа-адренорецепторы сосудов уменьшается, а бета-адреностимуляция бронхов усиливается.
НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
1. Фармакологическая несовместимость – проявляется ослаблением, утратой или изменением фармакотерапевтического эффекта, либо усилением побочного и токсического действия. Может возникать при совместном применении двух и более ЛС. Например, фармакологическая несовместимость может быть причиной кровотечений, судорог и др.
2. В процессе изготовления, хранения, смешивания в одном шприце ЛС возможна фармацевтическая несовместимость. При контакте компонентов смеси или факторов внешней среды (свет, воздух, влага) наступают изменения, в результате которых препарат становится непригодным для практического использования.
7.РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА НА ПОВТОРНОЕ ВВЕДЕНИЕ И ОТМЕНУ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
1.Усиление