Гемобластозы. ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ.
Гемобластозы - опухолевые заболевания кроветворной ткани.
1. Лейкозы - опухоли системы крови, первично поражающие красный костный мозг:
· Острые -опухоли системы крови, гдесубстратом опухоли являются морфологически незрелые кроветворные клетки- бласты;
· Хронические - это дифференцирующиеся опухоли системы крови, основным субстратом которых являются морфологически созревающие и зрелые клетки.
2. Лимфомы - опухоли системы крови, первично поражающие органы лимфо-ретикуло-эндотелиальной системы (Ходжкинские и неходжскинские).
ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ
Эпидемиология. Острый лейкоз редкое заболевание и составляет лишь 3% злокачественных опухолей человека. Однако среди гемобластозов он занимает одно из первых мест по частоте встречаемости. В 75% случаев острый лейкоз диагностируется у взрослых.
Этиология. В большинстве случаев конкретная причина возникновения острого лейкоза остается неизвестной. Однако существует несколько предрасполагающих факторов, которые увеличивают риск развития этого заболевания:
· Вирусы – РНК-ретровирусы, ДНК-вирус Эпштейна-Барр;
· Ионизирующая радиация;
· Курение;
· Токсическое воздействие - бензол, ароматические соединения, цитостатические препараты;
· Наследственные и врожденные заболевания – синдром Дауна, врожденный агранулоцитоз, анемия Фанкони и другие;
· Генетическая предрасположенность.
Острый лейкоз является следствием повреждения (мутации) в генетическом материале стволовой клетки - предшественницы всех ростков гемопоэза.
Патогенез. Хромосомные повреждения гемопоэтических стволовых клеток вызывают клональный рост, означающий, что потомство одной мутировавшей клетки несет в себе все признаки ее мутации. Бластные клетки самовозобновляются, но не дифференцируются до зрелых форм как в норме, что приводит к быстрой замене нормальных гемопоэтических элементов костного мозга.
Классификация
При мутации стволовой клетки могут повреждаться как миелоидный, так и лимфоидный ростки кроветворения.
Иммунологическая классификация:
1. Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ):
а) В-клеточный
б) Т-клеточный
в) Недифференцируемый или ни Т, ни В-ОЛЛ
2. Острые нелимфобластные лейкозы (ОМЛ), согласно франко-американско-британской (FAB) классификации, делятся на:
М0 – острый миелобластный недифференцированный лейкоз;
М1 – острый миелобластный лейкоз без созревания;
М2 – острый миелобластный лейкоз с созреванием;
М3 – острый промиелоцитарный лейкоз;
М4 – острый миеломонобластный лейкоз;
М5 – острый монобластный лейкоз;
М6 – острый эритробластный лейкоз (эритромиелоз);
М7 – острый мегакариобластный лейкоз.
В детском возрасте в 80-90% случаев отмечаются лимфобластные формы, а после 40 лет у 80% больных выявляется миелоидный вариант заболевания.
Клиника
Синдромы:
1. Анемический синдром: бледность кожных покровов, одышка, тахикардия, слабость;
2. Синдром инфекционных осложнений: лихорадка, язвенно-некротические поражения (ЖКТ, миндалин), пневмонии;
3. Геморрагический синдром: тромбоцитопения, внутрикожные кровоизлияния, носовые, желудочно-кишечные, почечные, маточные, легочные, внутрицеребральные кровотечения различной интенсивности;
4. Гиперпластический синдром: безболезненное увеличение периферических лимфатических узлов, печени, селезенки, гиперплазия десен;
5. Болевой синдром: боли в костях, суставах;
6. Интоксикационный синдром: общая слабость, высокая температура тела, потливость, головная боль, отсутствие аппетита, снижение массы, атрофия мускулатуры, тошнота, рвота.
Внекостномозговые проявления ОЛ:
· · Нейролейкемия подтверждается в случае бластного цитоза более 10 в 1 мкл;
- это метастазирование лейкозных клеток в паутинную и мягкую оболочки головного и спинного мозга, которое проявляется менингеальными синдромами: тошнота, рвота, головная боль, ригидность затылочных мышц.
· · Лейкозная инфильтрация периферических и черепных нервов с разнообразными двигательными и чувствительными нарушениями;
· · Лейкемиды - розовые или светло-коричневые уплотнения, возвышающиеся над кожей;
· · Инфилитрация десен с участками кровоизлияний, нависают над зубами;
· · Инфильтрация печени – увеличенная, безболезненная;
· · Инфильтрация яичек – увеличение, уплотнение;
· · Инфильтрация почек – признаки почечной недостаточности;
· · Инфильтрация миокарда – признаки сердечной недостаточности;
· · Пневмонит – сухой кашель, повышение температуры, одышка.
Стадии острого лейкоза
1. Развернутая (дебют, манифестация) – выраженное угнетение нормального кроветворения, высокий бластоз костного мозга. Клиническая манифестация опухоли происходит тогда, когда ее масса составляет 1012 клеток.
2. Терминальная – прогрессирование заболевания, несмотря на цитостатическую терапию на фоне полного угнетения всех ростков кроветворения.
Обследования
I. Общий клинический анализ крови: колебания от нормального анализа до панцитопении, или избирательного снижения одного ростка кроветворения, возможен феномен “лейкемического провала”.
- лейкемическая фаза – с выходом бластов в периферическую кровь,
- алейкемическая – без их появления в крови.
II. Стернальная пункция, миелограмма: более 20% бластов.
Бластные клетки – форменные элементы размером 18-22 мкм в диаметре, с нежной структурой ядра и равномерным распределением хроматиновых нитей, образующих тонкопетлистую сеть; ядра содержат от 2 до 5 ядрышек, окрашенных в синий цвет;
При обнаружении в миелограмме менее 20% (5-20%) бластных клеток устанавливается диагноз миелодиспластический синдром.
- для уточнения диагноза также выполняют цитохимическое исследование клеток гемопоэза, цитогенетическое исследование костного мозга;
- в целях исключения миелодиспластического синдрома как паранеопластического процесса - эндоскопическое исследование ЖКТ, УЗИ печени, селезенки, почек, поджелудочной железы, эндокринных органов; иммунодиагностику вирусных гепатитов.
Лечение: аллогенная трансплантация СКК, заместительная терапия компонентами крови.
Рис. 1. Игла Кассирского, с помощью которой выполняют стернальную пункцию.
III. Трепанбиопсия: выявляются недифференцированные бластные клетки, элементы эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков почти полностью вытеснены или отсутствуют, костные перекладины атрофичны, и уменьшены в размере);
IV.Цитохимическое исследование бластных клеток применяют для установления варианта острого лейкоза.
1. Острый лимфобластный лейкоз:
- негативная реакция на миелопероксидазу, судан черный (окраска на липиды), хлорацетатэстеразу;
- положительная реакция на гликоген (PAS-реакция в глыбчатой ли гранулярной форме);
- Т-клеточный ОЛЛ - положительная реакция на кислую фосфатазу при возможной отрицательной реакции на гликоген.
2. Острый миелобластный лейкоз:
- положительная реакция на миелопероксидазу и липиды;
- отрицательная реакция на гликоген.
3. Недифференцируемый острый лейкоз:
- бластные клетки не дают положительных цитохимических реакций, харктерных для лимфоидных или миелоидных острых лейкозов.
V. Иммунофенотипирование. Иммунологическая диагностика гемобластозов заключается в изучении антигенов мембраны и цитоплазмы злокачественных клеток. При этом проводится сопоставление иммунофенотипа (т.е. набора маркеров) клеток гемопоэтической опухоли с иммунофенотипом клеток нормальной кроветворной ткани.
К задачам иммунофенотипирования можно отнести:
1) подтверждение диагноза;
2) установление варианта острого лейкоза в том случае, когда цитохимический метод неинформативен;
3) выделение прогностических групп.
Бластные клетки считаются позитивными по экспрессии того или иного антигена, если 20% и более из них экспрессируют его.
VI. Цитогенетический анализ – исследование хромосомного аппарата. Данные этого исследования позволяют уточнить вариант заболевания, проводить динамическое наблюдение за больным в период ремиссии или рецидива, оценивать прогноз.
Практически у 90% больных находят генетические поломки, характеризующиеся различными дефектами хромосом (транслокации, делеции, инверсии и т.д.). Одни транслокации характеризуют группу благоприятного прогноза (для них разработаны программы дифференцированного лечения, которые позволяют пациентам, у которых достигнута полная ремиссия, длительное время прожить без признаков рецидива), другие - неблагоприятного. В период обострения присоединяются дополнительные нарушения кариотипа, а во время ремиссии клоны клеток с анеуплоидным числом хромосом исчезают.
Прогностически крайне неблагоприятным при ОЛЛ является обнаружение филадельфийской хромосомы.
VII. Молекулярная диагностика – определение молекулярных маркеров (например, белки, синтезируемые в результате транслокаций), которые характеризуют лейкемические клетки.
VIII. Спинномозговая пункция – в случае нейролейкемии бластный цитоз более 10 в 1 мкл
Диагноз. Критерием диагноза является наличие в миелограмме более 20% бластных клеток.
Дифференциальный диагноз.
Дифференциальный диагноз. Подтверждение диагноза не вызывает трудностей, поскольку, если в костном мозге обнаруживается более 20% бластов – диагноз очевиден. В случае наличие менее 20% бластов проводят весь спектр вышеперечисленных иследований для установления диагноза. Дифференцируют острые лейкозы с хроническими, различными анемиями (наиболее часто апластической), инфекционными заболеваниями, геморрагическими диатезами.