ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМАЛЬНЫХ СКОЛИОЗОВ
Клинические рекомендации
(M41.4, M41.5)
Новосибирск 2013
АННОТАЦИЯ
Национальные клинические рекомендации описывают технологию хирургического лечения больных с деформациями позвоночника на почве нейрофиброматоза, синдрома Марфана и синдрома Элерса-Данло, включая предоперационное обследование, планирование и технику выполнения хирургического вмешательства, послеоперационную реабилитацию и контроль получаемых результатов.
Клинические рекомендации предназначены травматологам-ортопедам, детским ортопедам для использования в условиях специализированного травматолого-ортопедического отделения стационаров медицинских организаций.
Требования к квалификации персонала: высшая квалификационная категория, стаж по специальности не менее 5 лет, дополнительное повышение квалификации в количестве не менее 72 часов.
Составитель: доктор мед. наук., профессор Михайловский М.В., ФГБУ «ННИИТО им. Я.Л.Цивьяна» МЗ РФ
Рецензенты:
ОГЛАВЛЕНИЕ
МЕТОДОЛОГИЯ......................................................................................................4
ВВЕДЕНИЕ.................................................................................................................7 ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫКЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ...................................................................................................8 ПОКАЗАНИЯ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ.................................................................................................18 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ.................................................................................................18 СТЕПЕНЬ ПОТЕНЦИАЛЬНОГО РИСКА ПРИМЕНЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ................................................................19 ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ......................................20
Предоперационное обследование.........................................................................20 Двухэтапное оперативное вмешательство...........................................................20 ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И СПОСОБЫИХ УСТРАНЕНИЯ.........25
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ.................................................................................................26 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.....................................................................................33
МЕТОДОЛОГИЯ
Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных, библиотечные ресурсы.
Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в
Кохрайновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, а также статьи в ведущих специализированных рецензируемых отечественных медицинских журналах по данной тематике. Глубина поиска составляла 10 лет. Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:
- Консенсус экспертов;
- Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 1-2).
Таблица 1. Рейтинговая схема для оценки уровня доказательств
| Уровни доказательств | Описание |
| 1++ | Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок |
| 1+ | Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок |
| 1- | Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок |
| 2++ | Высококачественные систематические обзоры исследований случай- контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи |
| 2+ | Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной |
| 2- | |
| Не аналитические исследования (например: описания случаев, серий случаев | |
| Мнение экспертов |
Методы, использованные для анализа доказательств: • Обзоры опубликованных мета-анализов;
• Систематические обзоры с таблицами доказательств.
Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.
Таблица 2. Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций
| Сила | Описание |
| А | По меньшей мере, один мета-анализ, систематический обзор, или РКИ, оцененные, как 1++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов; или группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов |
| В | Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов; или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 1++или 1+ |
| С | Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов; или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 2++ Доказательства уровня 3 или 4; или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 2+ |
| D |
Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points - GPPs): рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом
опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.
Консультация и экспертная оценка:
проект рекомендаций был рецензирован независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.
Рабочая группа:
для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во
внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.
Основные рекомендации:
сила рекомендаций (А-D), уровни доказательств (1++, 1+, 1-, 2++, 2+, 2-, 3, 4) и индикаторы доброкачественной практики (good practice points - GPPs) приводятся при изложении текста рекомендаций.
ВВЕДЕНИЕ
Нейрофиброматоз – наследственное заболевание, поражающее кожу, нервную ткань, костные и мягкотканные структуры.
Впервые описан von Tilenau (1793) (цит. по Crawford, Gabriel,1997) и позднее Smith [21]. Смит писал: «Хотя патологи не смогли обнаружить в опухолевых образованиях что-либо похожее на нервную ткань, я все же склоняюсь к мнению, что они связаны с концевыми разветвлениями нервных волокон». Virchow [24] описал патологические изменения и установил, что речь идет об истинных опухолях, отличных от, например, ампутационных невром. Von Recklinghausen [25] продемонстрировал наличие нервных элементов в соединительнотканных опухолях, этим, в сущности, его вклад в изучение нейрофиброматоза ограничивается.
Общепринято выделять два типа болезни. Тип I нейрофиброматоза (НФ-I, болезнь Реклингаузена или периферический нейрофиброматоз) впервые выделен Gould [13] и наследуется по аутосомно-доминантному типу с полисистемными клиническими проявлениями. В общей популяции встречается с частотой 1:4000. Ген нейрофиброматоза идентифицирован и локализован в 17 хромосоме [12], характеризуется высокой пенетрантностью, приближающейся к 100% [16]. У больных с НФ-I развиваются множественные шванномы, называемые нейрофибромами, и нарушения кожной пигментации. Ортопедическая патология разнообразна, но наиболее часто встречаются деформации позвоночника – сколиозы и кифосколиозы. Кроме того, отмечены врожденные деформации и псевдартрозы большеберцовой кости, гигантизм конечностей, мягкотканные опухоли [B].
Течение НФ-I непрогредиентное, отмечено два периода резкого повышения активности процесса – от 5 до 10 и от 36 до 50 лет. Второй период активности в 75% случаев связан с малигнизацией опухолевых образований [17] [уровень доказательств 1+].
Нейрофиброматоз II типа (НФ-II, центральный нейрофиброматоз) наследуется, как и НФ-I, по аутосомно-доминантному типу, но встречается значительно реже (1:100 000). Чаще всего он проявляется шванномами вестибулярной порции YIII черепно-мозгового нерва, однако возможно поражение и периферических нервов, развитие менингеом и эпендимом. Ген НФ-II идентифицирован в хромосоме 22. Каких-либо ортопедических нарушений при НФ-II не выявлено [уровень доказательств 1+].
Один из наиболее часто встречающихся вариантов поражения соединительной ткани, синдром Марфана, впервые описан французским педиатром Marfan в 1896 г. под названием долихостеномелия (синонимы: врожденная гипопластическая мезодермальная дистрофия, акрохондрогиперплазия, дизлинзектопия, долихоморфия, арахнодактилия). Синдром Марфана наследуется по аутосомно-доминантному типу и является результатом мутации гена, ответственного за выработку фибриллина-1,
основного гликопротеинового компонента внеклеточных фибрилл, которые вместе с эластином входят в состав эластических волокон [19].
С.А.Рейнберг [2] отмечает, что болезнь встречается как в виде спорадических случаев, так и в качестве семейного заболевания, которому подвержено несколько членов одной семьи из одного или разных поколений. Преимущественного поражения мужского или женского пола не отмечено.
Морфологические изменения. Эластические волокна истончены, расположены неравномерно, отмечается расслоение средней оболочки крупных сосудов, разрыхление эндотелия. В эндотелиальном и подэндотелиальном слоях образуются подушкообразные выступы в просвет сосуда. Эластический каркас аорты и легочного ствола развит слабо. Миокард с дистрофическими изменениями, вакуолизацией, местами с резким набуханием волокон. В костной ткани – разрежение балок. Нарушена структура хрящевой ткани за счет образования коллагеновых пучков, расслаивающих межуточное вещество [1] [уровень доказательств 1+].
Синдром Элерса-Данло (син. – несовершенный десмогенез) описан датским дерматологом E.Ehlers и французским дерматологом H.Danlos. Это гетерогенная группа наследственных заболеваний соединительной ткани, в основе которой лежит недостаточное развитие коллагеновых структур в различных системах организма. Проявляется патологией кожи, опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы и глаз. Относится к моногенным заболеваниям с различными типами наследования. В основе патологии – нарушение различных этапов биосинтеза коллагена – одного из основных белков соединительной ткани. Результат – уменьшение стабильности коллагенового волокна [уровень доказательств 1++].
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫКЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ
Клинические проявления НФ-I чрезвычайно вариабельны и нередко ставят перед врачами сложные диагностические задачи.
В 1988 г. согласительная конференция Национального Института здоровья (США) по нейрофиброматозу составила список диагностических критериев:
1. Наличие шести или более пятен цвета «кофе с молоком» размером минимум 15 мм у взрослых и 5 мм у детей.
2. Две или более нейрофибромы любого типа или хотя бы одна плексиформная нейрофиброма.
3. Веснушчатость подмышечной или паховой области. 4. Глиома зрительного нерва.
5. Два или более узлов Lisch.
6. Различные костные поражения.
7. Родственник первой степени родства с НФ-I по вышеперечисленным критериям.
«Кофейные» пятна» выявляются как минимум у 90% больных НФ-I. Эти участки мелатониновой пигментации локализуются как в глубоких, так и поверхностных слоях эпидермиса там, где кожа обычно не подвергается воздействию солнечных лучей.
Нейрофибромы различной величины, но чаще небольшие, расположены подкожно (рис.1). Они содержат шванновские клетки, фибробласты, клетки эндотелия и железистые элементы. Первичные клетки, ответственные за развитие этих новообразований, неизвестны. Опухоли несколько поднимаются над поверхностью кожи и имеют синеватую окраску. С возрастом и в период беременности количество нейрофибром растет, частота этого симптома составляет 44% [уровень доказательств 1++].
Рис. 1. Больной с множественными нейрофибромами.
Плексиформная нейрофиброма раполагается подкожно, имеет неправильную форму, напоминающую «мешок с червями» (bag-of-worms), очень чувствительна. Часто расположена под участками гиперпигментации, края которых несколько приподняты. Если участок гиперпигментация достигает или пересекает среднюю линию туловища, опухоль может происходить из позвоночного канала. Плексиформные нейрофибромы более опасны в плане малигнизации [уровень доказательств 1+].
Небольшие (2-3 мм в диаметре) участки гиперпигментации в подмышечной и паховой областях в сочетании с единичной нейрофибромой могут быть единственным симптомом НФ-I у родителей ребенка, демонстрирующего практически все вышеперечисленные критерии болезни.
Узлы Lisch – слегка приподнятые хорошо очерченные гамартомы, могущие располагаться в любой точке радужной оболочки глаза (рис.2). При рождении их почти никогда не бывает, но в возрасте старше шести лет их можно выявить у 95% больных НФ-I.
Рис. 2. Узел Lisch.
Наиболее частым поражением опорно-двигательного аппарата у больных НФ-I являются деформации позвоночного столба – сколиозы, кифосколиозы, лордосколиозы [уровень доказательств B]. По данным Shaglassian et al. [20], из 141 больного деформации позвоночника имели 37 (20 мужчин и 17 женщин) – 26,2%. Durrani et al [9] отметили наличие деформации позвоночника у 128 больных из 457 (20%). Funasaki et al [11], анализируя данные литературы, отмечают, что частота сочетания НФ-I с деформациями позвоночника варьирует в весьма широких границах – от 10 до 60%. Crawford, Gabriel [7] полагают, что более или менее достоверные данные расположены в пределах 10-30%.
Значительный коллективный опыт позволил сделать заключение о наличии двух различных типов деформаций позвоночника при НФ-I [26] [уровень доказательств B]. Один из них практически неотличим от обычного идиопатического сколиоза, второй характерен исключительно для
нейрофиброматоза, носит название дистрофического или диспластического и имеет целый ряд характерных особенностей, выявляемых преимущественно при рентгенографическом исследовании [14].
Если нейрофиброматоз обычно впервые диагностируется в среднем в 4-х летнем возрасте, то деформация позвоночника обычно впервые выявляется в возрасте 8 лет - от 7 до 16 лет [20, 28]. Прогрессирование деформации крайне вариабельно, но в среднем сколиотическая дуга увеличивается на 5° в год [28]. Скорость прогрессирования деформации никак не коррелировала с ускоренным созреванием скелета подростков [уровень доказательств 2++].
Основными рентгенографическими симптомами дистрофического сколиоза при нейрофиброматозе I типа являются [уровень доказательств 2+]:
- короткая сколиотическая дуга, включающая обычно не более 4-6 позвонков;
- характерная деформация тел позвонков, заключающаяся в наличии полуовального прогиба вертикальных замыкательных пластинок – вентральных, дорсальных и латеральных – с формированием своеобразной картины фестончатости (vertebral scalloping). Funasaki et al. [11] считают, что о положительном симптоме можно говорить при глубине прогиба не менее 3 мм в грудном и 4 мм – в поясничном отделе позвоночника (рис. 3);
- истончение ребер на вершине деформации (rib-penciling). По Funasaki et al. [11] этот симптом является положительным, если ширина исследуемого ребра меньше ширины II ребра в самой узкой его части.
- истончение поперечных отростков - определяется как уменьшение ширины поперечного отростка на 50% в середине между верхушкой отростка и латеральным краем тела позвонка в сравнении с контралатеральным нормальным отростком либо выше- или нижележащим [9];
- клиновидная деформация тела вершинного позвонка, которая может быть выражена до такой степени, что симулирует врожденную аномалию развития;
- грубая торсия тела вершинного позвонка; - латеролистез;
- расширение межпозвонковых отверстий – увеличение высоты на 1/3 или более в сравнении с непораженным соседним уровнем [9];
- увеличение расстояния между тенями корней дужек;
- дефекты дужек позвонков с возможным развитием подвывиха или полного смещения позвонка [15];
- прогрессирование кифотической деформации соответственно тяжести сколиоза [23];
- наличие паравертебральных мягкотканных масс [15].
Рис. 3. Угол клиновидности тела позвонка формируется двумя линиями, проведенными через краниальную и каудальную замыкательные пластинки (а); глубина фестончатости измеряется от вертикали до самой глубокой точки прогиба деформированной замыкательной пластинки (б); ширина деформированного ребра измеряется в самом узком его месте (в).
Диагноз синдрома Марфана строится на системе диагностических критериев, известных как критерии Ghent. Система идентифицирует главные и второстепенные критерии, базируясь на данных клинического обследования различных систем организма и семейном анамнезе. Главные критерии определяются как имеющие высокую диагностическую точность, поскольку сравнительно редко встречаются при других патологических состояниях и в общей популяции [уровень доказательств A].
· Семейный анамнез и результаты молекулярных исследований относятся к главным критериям. Среди них:
- родственники первой степени родства (родители, дети, сибсы) с подтвержденным диагнозом;
- наличие мутации FBN1, вызывающей развитие болезни Марфана;
- наследование гаплотипа FBN1, связанное с наличием семейной формы болезни Maрфана.
· Если вышеперечисленные признаки отсутствуют, для постановки диагноза болезни Марфана необходимо наличие главных критериев поражения двух различных систем организма и поражение третьей.
· Основные клинические проявления:
- замедленное развитие двигательного стереотипа вследствие гипермобильности связочного аппарата тазобедренного, коленного, голеностопного, лучезапястного и межфаланговых суставов;
- диастолический шум на аорте;
- щелчок на вершине с последующим голосистолическим шумом вследствие митрального пролапса с регургитацией;
- дизритмия;
- резкое начало грудных болей, имеющих место у 90% больных с расслоением аорты (другие симптомы: синкопе, шок, бледность, отсутствие пульса, парестезии или параличи конечностей, падение давления может означать разрыв аорты;
- боли в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, ощущение жжения или онемения, слабость в ногах при наличии дуральной эктазии (последняя может вызвать головные боли и даже неврологическую симптоматику);
- у взрослых – боли в суставах,
- при грубой килевидной деформации грудной клетки – диспноэ, сердцебиение, загрудинные боли;
- при спонтанном пневмотораксе – одышка, часто с болями в груди;
- проблемы со зрением вследствие подвывиха хрусталика или отслойки сетчатки; нередки миопия и амблиопия.
В настоящее время диагноз болезни Марфана остается в основном клиническим.
Опорно-двигательный аппарат. Больные обычно более высокие и худые в сравнении с членами их семей. Конечности непропорционально длинны относительно туловища (dolichostenomelia). Часто отмечается арахнодактилия.
Главные критерии [уровень доказательств 1+]:
· Грубая килевидная деформация грудной клетки, требующая хирургической коррекции.
· Снижение отношения высоты тела и нижних конечностей (0.85 вместо 0.93) или увеличение ширины разведенных рук относительно роста до 1.05.
· Положительные симптомы Walker и Steinberg. Первый считается положительным, если дистальные фаланги первого и пятого пальцев одной руки перекрывают друг друга при обхватывании запястья другой руги (рис. 4.). Второй – когда первый палец находится в положении максимальной оппозиции в сжатой кисти, а его конец выступает за ульнарный край кисти (рис. 5.).
· Ограничение экстензии локтевых суставов до 170°.
· Медиальное смещение внутренней лодыжки с формированием pes planus.
· Ацетабулярная протрузия – смещение медиальной стенки дна вертлужной впадины в полость таза вместе с головкой бедренной кости.
Может быть выражена в любой степени, встречается в 50%случаев болезни Марфана.
Рис. 4. Положительный симптом Рис. 5. Положительный симптом Steinberg. Walker.
Второстепенные критерии [уровень доказательств 1+]:
· Килевидная деформация грудной клетки умеренной степени выраженности.
· Сколиоз менее 20°. · Грудной лордоз.
· Гипермобильность суставов. · Высокое стояние неба.
· Неправильный рост зубов (dental crowding).
· Деформации лица: долихоцефалия, малярная гипоплазия, энофтальм, ретрогнатия.
Поражение опорно-двигательного аппарата считается наличии минимум двух главных критериев или одного второстепенных.
доказанным при главного и двух
Орган зрения. Главным критерием считается смещение хрусталика. Встречается у 50% больных. Смещение обычно верхнее или темпоральное. Может быть выявлено при рождении или развиться в детском или подростковом возрасте.
Второстепенные критерии:
· Плоская роговица (кератометрия).
· Увеличение аксиального размера глазного яблока (УЗИ). · Катаракта у больных моложе 50 лет.
· Гипоплазия радужки или цилиарной мышцы, вызывающая миоз.
· Близорукость вне зависимости от положения хрусталика. Наиболее частое нарушение рефракции – миопия за счет удлинения глазного яблока и амблиопия.
· Глаукома у больных моложе 50 лет. · Отслойка сетчатки.
Диагноз болезни Марфана требует наличия минимум двух второстепенных критериев.
Сердечно-сосудистая система. Главные критерии:
· Дилатация корня аорты, включая синусы Valsalva. Отмечается в 70-80% случаев, манифестирует в раннем возрасте и встречается чаще у мужчин. Может сопровождаться диастолическим шумом над аортальным клапаном.
· Расслоение стенки аорты, включая нисходящую.
Второстепенные критерии:
· Пролапс митрального клапана (частота – 55-70%). Среднесистолический щелчок может предшествовать выраженному позднесистолическому шуму, а в тяжелых случаях – голосистолическому.
· Дилатация проксимального отдела главной легочной артерии при отсутствии периферического легочного стеноза или иной патологии.
· Кальцификация митрального кольца у больных моложе 40 лет.
· Дилатация абдоминальной или нисходящей грудной аорты у больных моложе 50 лет.
Включение в патологический процесс сердечно-сосудистой системы подразумевает наличие одного второстепенного критерия.
Легочная система. Выделены только второстепенные критерии:
· Спонтанный пневмоторакс (5% больных).
· Апикальная булла, определяемая рентгенографически.
Кожа. Выделены только второстепенные критерии:
· Striae atrophicae в отсутствие изменения веса тела, беременности, повторных растяжений. Встречается в области надплечий, спины и бедер (рис. 6.).
· Повторные или послеоперационные грыжи.
Рис. 6. Striae atrophicae.
Оболочки спинного мозга. Применительно к твердой мозговой оболочке определен только один главный критерий – эктазия, диагностируемая с помощью КТ или МРТ. Это расширение позвоночного канала, обычно асимптоматичное, почти всегда – в пояснично-крестцовом отделе. Встречается с частотой 65-92%. Дуральный мешок баллонообразно расширен, часто с формированием грыжевых выпячиваний в месте отхождения корешков у соответствующих форамин (рис. 7). Степень эктазии нарастает с возрастом, подтверждая гипотезу о кумулятивном эффекте внутридурального давления в базовом отделе позвоночника в положении стоя. Необходимо помнить о возможности развития дуральной эктазии при синдроме Ehler-Danlos, нейрофиброматозе I типа, анкилозирующем спондилите, травме, сколиозе, опухолевых процессах [уровень доказательств B].
Рис. 7. МРТ при дуральной эктазии в пояснично-крестцовом отделе.
Диагностика синдрома Элерса-Данло. Основным клиническим признаком является гиперрастяжимость кожи, при этом оттянутая складка кожи быстро возвращается в исходное положение [B]. Повышение растяжимости кожи может отмечаться с момента рождения или несколько позднее – в дошкольном возрасте. Характерна также гиперрастяжимость слизистых оболочек. Один из симптомов – хрупкость кожи, ее легкая ранимость. При минимальной травме возможны разрывы кожи, которые заживают медленно, оставляя после себя атрофичные рубцы с лоснящейся поверхностью – т.н. папиросные рубцы.
Другой характерный симптом – гиперподвижность суставов [C], варьирует от переразгибания в отдельных суставах до генерализованной разболтанности, приводящей к подвывихам и вывихам. Другие симптомы поражения опорно-двигательного аппарата – деформации грудной клетки, позвоночника, стоп. Деформации грудной клетки – килевидная, воронкообразная, деформация стоп – по типу косолапости. Поражения позвоночника проявляются развитием сколиотических и кифосколиотических деформаций, которые по характеру течения и типу мало отличаются от идиопатических.
Патология середечно-сосудистой системы проявляется разнообразными пороками сердца, аневризмами и разрывами сосудов, варикозным расширением вен. Возможны кровотечения из десен, желудочные, маточные, при этом показатели свертываемости крови остаются в пределах нормы [C].
Кроме перечисленных, возможно развитие следующих симптомов: низкий рост, спонтанный пневмоторакс, грыжи, птоз и дивертикулез
внутренних органов, перфорация кишечника, миопия, разрывы глазного яблока, спонтанная отслойка сетчатки. Умственное развитие больных в большинстве случаев соответствует возрасту.