Гуморальные или В-клеточные ПИДС

Агаммаглобуленемия с дефицитом В-клеток

Лечение всех форм агаммаглобулинемии основывается на заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения в сочетании с антибактериальной терапией. Заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов начинается с момента установления диагноза и проводится 1 раз в 3-4 недели пожизненно. Для профилактики бактериальных инфекций назначается постоянная терапия триметопримом-сульфометоксазолом в возрастной дозе или комбинацией этого препарата с ципрофлоксацином, что позволяет значительно уменьшить частоту и тяжесть рецидивов. Проводится также терапия противовирусными и противогрибковыми препаратами. Вакцинация больных с нарушениями продукции антител неэффективна. Противопоказана живая полиовакцина в связи с высокой чувствительностью больных к энтеровирусам.

Первичные иммунодефицитные состояния с преимущественно клеточными дефектами иммунитета, ассоциированные с другими дефектами. Комбинированные формы иммунной недостаточности.

Синдром Ди-Джорджи – гипоплазия тимуса, которая сочетается с множественными пороками развития сердечно-сосудистой системы, паращитовидной железы, подвывихом хрусталика. Клеточный иммунитет отсутствует, что делает таких больных восприимчивыми к вирусным инфекциям и грибковым поражениям. Ранний признак болезни – тетания, обусловленная дефицитом кальция. Тяжелое, но редкое заболевание. Пересадка тимуса иногда приводит к улучшению состояния.

Атаксия-телеангиэктазия – синдром Луи-Бар связан с дефектом тимуса и мутациями в 7 и 14 хромосомах. Уменьшено количество Т-клеток (преимущественно Т-хелперов) и В-клеток. Клинически – нарушение координации движений, дебильность, телеангиэктазии, инфекции дыхательных путей (отсутствие IgA), опухоли лимфоидной ткани. Характерно нарушение антителообразования в ответ на полисахаридные и белковые антигены.

Синдром обнаженных лимфоцитов – СD4 Т-клетки, антигенпрезентирующие клетки не в состоянии представить антигены в иммуногенной форме. Как следствие всех этих нарушений, иммунная система не способна сформировать адекватную специфическую защиту ко многим инфекционным агентам.

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность – эти иммунодефициты являются достаточно частыми среди всех форм иммунной недостаточности и составляют до 40% от общего числа первичных иммунодефицитов. Существуют несколько форм тяжелой комбинированной иммунной недостаточности. Общими признаками большинства из них являются:

гипоплазия лимфоидной ткани

лимфопения

снижение CD3 лимфоцитов

снижение концентраций сывороточных иммуноглобулинов

раннее начало тяжелых инфекций.

Уже в первые недели и месяцы жизни клинические проявления характеризуются упорной диареей, бактериальными и грибковыми инфекциями кожи и слизистых, прогрессирующим поражением респираторного тракта, пневмониями, вирусными инфекциями. На фоне тяжелых инфекций развивается отставание в физическом развитии. При установлении диагноза младенцев помещают в специализированные боксы. Единственным способом лечения является трансплантация костного мозга.

Дефекты фагоцитоза

Хроническая гранулематозная болезнь – существует 4 варианта хронической гранулематозной болезни. Все генетические дефекты приводят к нарушению продукции лизосомальных ферментов (перекисных радикалов в нейтрофилах) и внутриклеточного киллинга. Фагоцитоз осуществляется, однако киллинг и переваривание микроорганизмов не происходит, отсутствует способность восстанавливать нитросиний тетразолий (НСТ-тест). У больных выявляют рецидивирующие стафилококковые абсцессы, поражение легких, подкожной клетчатки, отиты и другие гнойно-воспалительные заболевания. Клинические симптомы проявляются в первые 2 года жизни.

Дефекты системы комплемента

Возможен генетически обусловленный дефицит любого компонента комплемента. Дефект может выражаться в полном отсутствии комплемента или в значительном снижении его количества. Иммунодефицит может касаться дефекта ингибиторов, например, ингибитора С1 (наследственный ангионевротический отек) или ингибитора С3b (очень низкий уровень С3). В общем дефекты С1, С4, С2 приводят к системной красной волчанке. Дефекты С3 – самые серьёзные и обычно приводят к летальному исходу.

При всех формах первичных иммунодефицитов повышена частота злокачественных новообразований, особенно лимфоретикулярной системы. Опухоли иммунной системы подразделяются на В-клеточные, Т-клеточные и связанные с усиленной пролиферацией «нулевых» лимфоцитов (третьей популяции). Возникая в результате нарушения «надзорной» функции иммунитета, злокачественные опухоли сами становятся основой развития тяжелого вторичного иммунодефицита.

Вторичные (приобретенные) иммунодефициты (ВИД)

Вторичные иммунодефициты в количественном отношении среди иммунодефицитов, являются без сомнения доминирующими.

Под ВИД понимают такие нарушения иммунной системы, которые развиваются в позднем постнатальном периоде или у взрослых и не являются результатом какого-то генетического дефекта. Вторичные иммунодефициты – приобретенный клинико-иммунологический синдром, характеризующийся снижением функций эффекторных звеньев иммунной системы, неспецифических факторов защиты и являющийся фактором риска развития затяжных и хронических воспалительных заболеваний разной этиологии и локализации.

Среди ВИД выделяют три формы: приобретенную, индуцированную и спонтанную.

· Приобретенная – наиболее ярким примером является СПИД

· Индуцированные ВИД – это такие состояния, возникновение которых связано с какой-то конкретной причиной: рентгеновское облучение, кортикостероиды, цитостатики, травмы и хирургические операции, а также нарушения иммунитета, развивающиеся вторично по отношению к основному заболеванию (диабет, заболевания печени и почек, злокачественные процессы). Индуцированные формы ВИД как правило являются транзиторными, и при устранении причины в большинстве случаев происходит полное восстановление иммунитета.

· Спонтанная форма ВИД характеризуется отсутствием явной причины, вызвавшей нарушение иммунологической реактивности. Эта форма иммунодефицита проявляется в виде хронических, рецидивирующих, инфекционно-воспалительных процессов бронхолегочного аппарата, урогенитального и ЖКТ, глаз, кожи. Они вызываются как правило оппортунистическими или условно-патогенными микроорганизмами. Поэтому хронические, часто рецидивирующие, вялотекущие, трудно поддающиеся лечению традиционными средствами воспалительные процессы любой локализации у взрослых рассматриваются как клинические проявления вторичного иммунного дефицита.

В количественном отношении спонтанная форма является доминирующей формой ВИД. При вторичных иммунодефицитах нарушается функция: факторов естественной резистентности, клеточного и гуморального звеньев иммунной системы.

К основным причинам возникновения вторичных иммунодефицитов можно отнести следующие.

1. Паразитарные и протозойные болезни (описторхоз, малярия, шисто- и трепаносомозы, трихинеллез и др.).

2. Вирусные инфекции – наиболее крупная группа инфекционных агентов, вызывающих иммунодефициты:

внутриутробные инфекции (цитомегаловирусная инфекция, краснуха);

острые инфекции (корь, грипп, краснуха, паротит, ветряная оспа, вирусные гепатиты);

персистирующие (гепатит B и C, герпес);

инфекции иммунной системы (ВИЧ, ЦМВ, вирус Эпштейна-Барр).

3. Бактериальные инфекции (туберкулез, сифилис, лепра).

4. Хирургические вмешательства, травмы.

5. Ожоги.

6. Нарушения обмена веществ (сахарный диабет) и истощение (голодание).

7. Заболевания органов выделения (уремия).

8. Опухоли.

9. Хронические соматические заболевания.

10. Действие лекарств, экологических и производственных факторов, радиации.

Кратко дадим характеристику основных видов вторичных иммунодефицитов.

Дефекты иммунного статуса при паразитарных и протозойных заболеваниях связаны с рядом механизмов:

- угнетением функции макрофагов (малярия);

- выработкой лимфоцитотоксинов (описторхоз, трихинеллез);

- выработкой супрессивно действующих факторов (трепано- и шистосомозы);

- различными нарушениями иммунорегуляции.

Иммунодефициты при бактериальных инфекциях. Часто наблюдается снижение Т-лимфоцитов и митогенной активности на фитогемагглютинин (ФГА) – лепра, туберкулез, сифилис, пневмококковые инфекции, коклюш, бруцеллез, скарлатина). При стрепто- и стафилококковых инфекциях подавление Т-звена иммунитета часто сочетается с повышением функции В-системы и формированием инфекционно-аллергических и аутоиммунных осложнений (заболеваний).

Иммунодефициты при вирусных инфекциях. Многие вирусы вызывают резкое угнетение Т-звена иммунитета (вирусы кори, краснухи, гриппа, паротита). При кори и гриппе это нарушение сочетается с дефектами фагоцитоза, что еще более угнетает противомикробную защиту и способствует присоединению бактериальных осложнений. Однако наиболее существенные нарушения иммунной системы вызывают вирусы, непосредственно поражающие иммунную систему.

1. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывает заболевание, которое называют «синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)». Этот вирус относится к ретровирусам и имеет тропизм к клеткам иммунной системы и некоторым другим клеткам, несущим CD4+ рецептор. CD4 является фактически рецептором для ВИЧ, благодаря которому РНК вируса попадает (инфицирует) клетки, формирует ДНК-копию, которая встраивается в ДНК (геном) клетки хозяина и получает возможность реплицироваться. Вирус оказывает на клетки цитопатический эффект, вызывая поражение Т-хелперов и других СД4+ клеток, снижение индекса CD4/CD8, глобальный дефект гуморального и клеточного иммунитета в сочетании с поликлональной активацией В-лимфоцитов, резкое ослабление противоинфекционной и противоопухолевой защиты. Парадокс - прогрессирование болезни (иммунодефицита) на фоне активного антительного ответа и ГЗТ на ВИЧ. На этом фоне присоединяются оппортунистические (СПИД-ассоциированные) вторичные инфекции и инвазии (ЦМВ, герпес, пневмоцистоз, токсоплазмоз, микоплазмоз и др.).

2. Цитомегаловирус. ЦМВ инфекция приводит к резкому снижению CD4+ Т-лимфоцитов и гиперактивности CD8+ Т-клеток, угнетению клеточного иммунитета. ЦМВ относится к семейству герпесвирусов, часто вызывающих персистентные инфекции и развитие вторичных иммунодефицитов.

3. Вирус Эпштейна-Барр вызывает инфекционный мононуклеоз. Рецептором для этого вируса является CD21 -рецептор, поэтому поражаются преимущественно В-клетки. Эти же рецепторы имеются на дендритных клетках лимфоидных фолликулов, цервикальном эпителии. СД21 рецептор является местом присоединения СЗа-компонента комплемента. Присоединение к рецептору вируса Эпштейна-Барр вызывает экспрессию на мембране В-лимфоцитов особого антигена, распознаваемого СД8+лимфоцитами как чужеродного. В результате В-клетки становятся мишенью для собственных Т-клеток. В крови определяется атипичный Т-лимфоцитоз, бласттрансформация В-клеток, выработка гетерофильных антител. Формируется сложный иммунодефицит с элементами аутоагрессии.

Иммунодефициты при ожогах усугубляют опасность инфекционных осложнений. В первые дни преобладает снижение иммуноглобулинов основных классов (особенно IgG). В дальнейшем действие ожоговых антигенов приводит к В-клеточной стимуляции. Отмечено снижение ряда показателей Т-клеточного иммунитета в результате действия ожоговых токсинов - CD3+ и CD4+ клеток, ингибируется фагоцитоз, снижается активность комплемента. Прогностически неблагоприятен дисбаланс соотношения CD4/CD8.

Иммунодефициты, связанные с недостаточностью питания, голоданием, нарушениями обмена веществ.

При сахарном диабете возникает предрасположенность к бактериальным инфекциям, связанная с нарушением функций лейкоцитов – хемотаксиса, адгезивных и бактерицидных свойств.

Дефицит белка в организме также повышает восприимчивость к инфекциям. Угнетается первичный иммунный ответ (синтез IgM), фагоцитарная активность клеток, митогенная активность (по данным РБТЛ с ФГА).

Дефицит микроэлементов существенно сказывается на иммунной системе. Дефицит железа ведет к снижению активности железосодержащих ферментов, Т-звена, уровня миелопероксидазы и АФК. Дефицит цинка ведет к гипофункции тимуса со снижением CD4+ Т-лимфоцитов, ответа на митогены, активности NK клеток, фагоцитарного звена. Дефицит лития ведет к недостаточности Т-лимфоцитов, особенно CD8+ клеток. Существенно сказывается на иммунной системе дефицит меди, селена, кальция, магния. С дефицитом магния связаны нарушения синтеза антител, активации системы комплемента.

Лекарственные иммунодефициты связаны преимущественно с их иммунотоксическим действием. Достаточно часто отмечается активация Т-супрессоров, уменьшение количества В-клеток, снижение IgA. Существенное влияние на иммунный статус оказывают антибиотики, даже при коротких циклах применения, прежде всего – пенициллины, тетрациклины, стрептомицин, противотуберкулезные и антигрибковые препараты. Они вызывают:

- дефекты формирования первичного иммунного ответа (скорости образования клона плазматических клеток и антителообразования);

- снижение противовирусной защиты;

- снижение цитотоксической активности Т-лимфоцитов;

- уменьшение фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов.

Около 70 тысяч химических соединений, связанных с производственной деятельностью и нарушениями экологической обстановки относятся к разряду токсических и оказывают разнообразное действие на иммунную систему.

Существенное влияние на иммунную систему оказывает стресс. Начальный период острого стресса характеризуется снижением противоопухолевого и противоинфекционного иммунитета, в дальнейшем могут присоединяться аутоиммунные и аллергические реакции. Хронический стресс неизбежно приводит к формированию вторичного иммунодефицита.

Существенное меняется иммунный статус при старении. Отмечается инволюция тимуса, снижается уровень тимического фактора. С возрастом снижается активность клеточного иммунитета, страдают этапы распознавания антигена, пролиферативная активность Т-клеток, изменяется CD4/CD8 индекс в сторону супрессорной активности, страдают надзорные функции противоопухолевой защиты.

Как установлено, при оценке иммунного статуса у больных с вторичными иммунодефицитами в ряде случаев существенные изменения его показателей не выявляются. Например, при оценке гуморального иммунитета у больных, страдающих частыми и длительно протекающими острыми респираторными заболеваниями, у больных СПИДом, также часто болеющих респираторными заболеваниями, уровни всех классов иммуноглобулинов или повышены, или находятся в пределах нормальных значений. У этих пациентов при высоком титре IgG-антител к основным возбудителям бактериальных инфекций возникает поражение бронхолегочного аппарата: Str. pneumoniae, Н. influenzae, S. aureus развивается заболевание [Пинегин Б.В. и соавт., 1999; Змушко Е.И., Белозеров Е.С., 2000]. Дело в том, что при этих иммунодефицитах происходит синтез неполноценных иммуноглобулинов.

Молекула IgG состоит из двух идентичных фрагментов, связывающих антиген (Fab), и кристаллизующегося фрагмента (Fc). С помощью активного центра Fab-фрагмент связывается с детерминантной группой антигена. Степень взаимодействия определяется аффинностью антител, в связи с чем последние подразделяются на высоко- и низкоаффинные. Низкоаффинные антитела неэффективно связываются с антигеном, а поэтому малоэффективны в элиминации его из организма. Образующийся иммунный комплекс антиген-антитело должен быть удален из организма, что осуществляется в основном с помощью фагоцитарной системы. Fc-рецептор фагоцита взаимодействует с Fc-фрагментом IgG. Молекула IgG является гликопротеином, и взаимодействие с Fc-рецептором сильно зависит от степени ее гликозилирования. Поэтому при оценке В-системы иммунитета определяются уровни основных (IgG, IgA, IgM) и минорного (IgE) классов иммуноглобулинов, субклассов IgG и титров антител к различным возбудителям, аффинность и гликозилирование иммуноглобулинов, от которых в значительной степени зависят их эффекторные функции.

В отличие от первичных иммунодефицитов, вторичные иммунодефициты в большинстве случаев не носят необратимого характера и функции иммунной системы могут восстанавливаться, если прекращается действие факторов, обусловивших иммунодефицит.