Когда мифепристон первоначально изучался как абортивное средство, мизопростол не входил в схему. В 1980-х гг., хотя исследователи и определили, что мифепристон эффективен как абортивное средство, тем не менее, они полагали, что необходимо дополнительное использование аналога простагландина для достижения необходимого уровня очищения матки (4). Мы должны подчеркнуть, что неполным абортом считается неполное очищение матки (14). Выживание эмбриона или плода не подразумевается.
Первые исследования также установили, что некоторые эмбрионы выживали после применения мифепристона. Болье, главный разработчик данного препарата, заявил, что на сроках от 4 до 7 недель процент эффективности схемы приема составил около 70% полных абортов, 20% неполных абортов и 10% продолжающихся беременностей (т.е. подразумевалось выживание эмбриона). Для акушерских сроков в 8−10 недель соответствующие показатели составили 50% полных абортов, 35% неполных абортов и 15% выживших эмбрионов (15).
В 2015 году Гроссман и др. опубликовали обзор первой серии исследований остановки действия мифепристона с помощью прогестерона, а также 13 исследований 1980-х гг., рассматривающих продолжающиеся беременности после применения мифепристона. Опираясь на указанный высокий уровень продолжающихся беременностей в некоторых из этих старых исследований, авторы пришли к заключению о недостаточности данных для доказательства повышения уровня выживаемости эмбрионов при прогестероновой терапии сверх выжидательной тактики (16). Однако, более детальное изучение этих исследований, ссылающихся на высокий уровень продолжающихся беременностей, выявило неадекватные критерии диагностики продолжающихся беременностей. Многие исследователи фокусировались на оценке эффективности препарата, обеспечивающей полное опорожнение матки, и не отделяли несостоявшийся аборт или неполный аборт от продолжающейся беременности (выживания эмбриона или плода) (17). Только восемь цитируемых Гроссманом исследований обладают критериями, достаточными для определения выживания эмбриона, и показывают уровень продолжающихся беременностей в 8−25% (17).
Недавний обзор установил, что в 18 из 30 статей, исследующих мифепристоновую монотерапию, есть адекватные критерии выживания эмбриона (17). После исключения дублирующихся публикаций были выявлены 12 исследований, в которых в конце исследования использовалось последующее ультразвуковое обследование для различения неполного или несостоявшегося аборта и выживания эмбриона. Средний процент эмбрионов, выживших после применения мифепристона, составил по всем исследованиям 12,6% (17). Разовая доза в 600 мг в пяти исследованиях на ранних акушерских сроках в 42−49 дней у 493 женщин показала выживание эмбрионов в 9,4−17,1% случаев (17, 18, 19, 20, 21). В трёх исследованиях у женщин с акушерским сроком беременности < 49 дней, использовавших преимущественно текущие дозы в 200−300 мг, отмечен уровень выживания эмбрионов в 10−23,3% (19, 22, 23, 24). Четыре исследования, в которых приняли участие 83 женщины, включали акушерские сроки беременности до 70 дней, ежедневные дозы в 100−200 мг, и суммарные дозы в 400−800 мг; в трёх из данных четырех исследований выживание эмбрионов составило <25% (25, 26, 27, 28, 29, 30, 31).
Методы
Данное исследование представляет собой ретроспективный анализ клинических данных о группе беременных женщин, которые приняли прогестерон чтобы попытаться остановить действие мифепристонам. Данное исследование было рассмотрено и одобрено локальным этическим комитетом. Ведущий автор собирал клинические данные из разных клиник в Соединённых Штатах и в нескольких других странах для сравнения.
Объектами исследования выступали беременные женщины, принявшие мифепристон, но ещё не принявшие мизопростол, и заинтересованные в отмене его действия. Женщины звонили медсестрам или ассистенту врача на информационную горячую линию, имеющую информационный интернет-сайт. После получения информации о процессе отмены действия мифепристона те женщины, которые решили остановить действие мифепристона, были направлены к врачам и медработникам среднего звена в районе проживания для лечения. Все женщины дали письменное информированное согласие на лечение, которое включало разрешение на сбор и обработку их данных. Данные были собраны непосредственно от самих женщин и их лечащих врачей.
Собранные данные включают в себя акушерский срок на момент приема мифепристона, способ приема/введения прогестерона, количество принятого прогестерона, случаи врождённых пороков развития и случаи преждевременных родов. Прогестерон применялся по разным схемам 325 различными медицинскими работниками, лечившими указанных женщин. Применялись следующие способы приема/введения прогестерона: внутримышечные инъекции масляного раствора прогестерона, оральный прием микронизированного прогестерона, вагинальное применение микронизированных капсул прогестерона для орального применения, микронизированный прогестерон в виде вагинальных суппозиторий, вагинальный прогестероновый гель и прогестероновые вагинальные суппозитории.
В качестве контроля нами выбран уровень выживаемости эмбриона или плода в 25% в случае приема только мифепристона, поскольку данный показатель находится в верхних границах уровней выживаемости после мифепристона и близок к 23%-му уровню выживаемости в одном из первых исследований, использовавшем однократный прием дозы в 200 мг, в то время рекомендованной для медикаментозного аборта (17).
Настоящее исследование предназначено для определения тех способов лечения прогестероном, примененные лечащими врачами для женщин, желающих остановить действие мифепристона, которые продемонстрировали эффективность, превышающую 25%-й уровень выживаемости эмбрионов. Кроме того, настоящее исследование сравнивает относительную эффективность различных схем лечения с ретроспективными контрольными показателями.
Результаты исследования
С 24 июня 2012 по 21 июня 2016 на горячую линию поступило 1668 звонков от женщин, принявших мифепристон и желающих остановить его действие. Семьсот пятьдесят четыре из них (45%) фактически начали прогестероновую терапию.
Женщины были включены в исследование, если после приема мифепристона прошло не более 72 часов и не было приема мизопростола; 38 женщин (5%) не соответствовали данным критериям. Из женщин, начавших прогестероновую терапию и соответствующих критериям включения, 116 (15,4%) выпали из-под наблюдения до окончания исследования. Из них у 112 (14,9%) акушерский срок беременности на момент ухода из-под наблюдения составлял менее 20 недель и таковые были исключены из анализа. Четыре женщины (0,5%) сохранили беременность с жизнеспособным плодом, но вышли из-под наблюдения с акушерским сроком более 20 недель и были включены в анализ как успешно остановившие действие мифепристона.
Пятьдесят семь женщин (7,6%) уже после начала прогестероновой терапии снова передумали и либо приняли мизопростол для завершения медикаментозного аборта, либо сделали хирургический аборт. Из указанных 57 женщин, 39 (5,2%) завершили медикаментозный аборт с помощью мизопростола, семь (0,9%) сделали хирургический аборт и 11 (1,5%) завершили аборт, не указав способа. Таковые не были включены в анализ, поскольку выбрали не продолжать попытку отмены действия мифепристона (См. Рис.1).
Рисунок 1
Женщины, родившие ребенка после прогестероновой терапии или вышедшие из-под наблюдения на акушерском сроке более 20 недель, считались успешно остановившими медикаментозный аборт, поскольку любое прерывание беременности на акушерском сроке более 20 недель не может считаться связанным с применением мифепристона на ранних сроках беременности. Анализ данных проведен с использованием Проверки Статистической Гипотезы на части населения.
После всех исключений осталось 547 пациенток, прошедших прогестероновую терапию, с пригодными для анализа данными. Из них 257 беременностей закончились родами (47%). Ещё четыре сохранили беременность с жизнеспособным плодом, но вышли из-под наблюдения на акушерском сроке более 20 недель (0,7%). Общая частота успешной остановки действия мифепристона составила 48%.
Самая высокая частота остановки действия мифепристона была выявлена в двух подгруппах. Получившие первую дозу прогестерона внутримышечно (ВМ) или получившие только ВМ прогестерон показали частоту купирования действия мифепристона в 64%. Одна женщина в данной группе получила недокументированное количество инъекций. Подгруппа, получившая высокие дозы прогестерона перорально, 400 мг дважды в день в течение трёх дней, затем 400 мг раз в день до конца первого триместра, показала уровень купирования действия мифепристона в 68%, что сходно с ВМ группой. Данные уровни выживаемости значительно отличаются от опубликованного уровня выживаемости плода или эмбриона в 25% при отсутствии лечения (17), данный уровень использован в качестве контроля (см. Табл.1).
Акушерский срок беременности на момент начала приема прогестерона был напрямую связан с успешностью остановки действия мифепристона (см. Табл. 2). Это неудивительно, поскольку эмбриоцидное и абортивное действия мифепристона снижается по мере увеличения акушерского срока беременности (33).
Связи между возрастом женщины и уровнем купирования действия мифепристона не установлено. В выборке записей, указывающих интервалы времени, время между приемом мифепристона и первой дозой прогестерона не является статистически значимым по сравнению с показателем успешности остновки действия мифепристона, предпринятого в течение 72 часов после приема мифепристона.