Саркомы – чрезвычайно гетерогенная группа опухолей мезенхимального и нейроэктодермального происхождения (табл. 2). Приблизительно для одной трети всех сарком показано наличие специфической перестройки с соответствующим химерным геном. На сегодня в данной группе опухолей известно более 40 химерных генов. Большинство опухолей мягких тканей диагностировать, опираясь только на гистологические и клинические критерии, сложно. В части случаев только ультраструктурные, иммуногистохимические и генетические исследования способны верифицировать тип саркомы. В последние годы классификация сарком, основанная только на клинических и гистологических параметрах, подвергается пересмотру. Так, на основании идентичных хромосомных перестроек в одну группу опухолей были включены саркома Юинга и семейство примитивных нейроэктодеральных опухолей (PNET), миксоидная и круглоклеточная липосаркома, и в отдельные нозологические группы выделили ангиоматоидную фиброзную гистиоцитому и злокачественную фиброзную гистиоцитому. Таким образом, молекулярная диагностика прочно входит в список основных методов определения некоторых типов сарком. Перечислим некоторые примеры.
Синовиальная саркома (СС) – злокачественная опухоль мягких тканей, встречающаяся с частотой 5-10% среди всех сарком. Преимущественно СС локализуется на конечностях, около крупных суставов, сухожилий, синовиальных сумок, реже в области головы, шеи, на стенке живота и практически во всех внутренних органах. В настоящее время принято считать, что синовиальная саркома происходит из мультипотентных стволовых клеток, которые способны дифференцироваться как в эпителиальном, так и в мезенхимальном направлении. CC дифференцируют с фибросаркомой, лейомиосаркомой, злокачественной опухолью оболочек периферических нервов, злокачественной фиброзной гистиоцитомой. В настоящий момент единственной однозначной характеристикой СС является хромосомная транслокация t(X;18)(p11;q11), определяемая с частотой до 95-98% (рис. 4). В результате транслокации происходит слияние гена SYT с одним из генов-членов семейства SSX - SSX1, SSX2 или SSX4, с образованием нового химерного онкогена SYT/SSX. Белковый продукт SYT/SSX играет важную роль в формировании опухолевого фенотипа СС.
Миксоидная липосаркома (МЛ) составляет более трети липосарком, дифференциальный диагноз данного типа опухоли включает в себя липобластому, высокодифференцированную липосаркому с большими очагами миксоидных изменений, миксоидную злокачественную фиброзную гистиоцитому и миксоидную хондросаркому, а также, в некоторых случаях, другие круглоклеточные саркомы. Специфических имунногистохимических маркеров для МЛ не существует, а основным признаком этого варианта является транслокация t(12;16)(q13;p11). Цитогенетический анализ выявляет эту, специфическую для миксоидной липосаркомы транслокацию в 85-95% случаев. В процесс перестройки вовлекаются гены FUS и CHOP, что приводит в результате к образованию нового химерного гена FUS/CHOP. Другой тип транслокации t(12;22)(q13;q12) встречается крайне редко, и приводит к образованию химерного гена EWS/CHOP (рис. 5). Ген CHOP (хромосома 12q13) кодирует белок, член семейства транскрипционных факторов «лейциновая молния», который участвует в дифференцировке адипоцитов и остановке клеточного роста. Считают, что FUS/CHOP функционирует как абберантный транскрипционный регулятор, влияющий на дифференцировку адипоцитов. FUS (хромосома 16p11.2) и EWS (хромосома 22q12)принадлежат одному семейству РНК-связывающих белков, их высокая структурная гомология и гомология нуклеотидных последовательностей позволяет предположить происхождение от общего предкового гена. Таким образом, два разных транслокационных партнера CHOP приводят к единому конечному результату - фенотипическому проявлению миксоидной липосаркомы, что подтверждает их функциональную гомологию.
Семейство опухолей Юинга включает в себя саркому Юинга, примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоль Аскина и нейроэпителиому. Для этого семейства характерны: транслокация t(11;22)(q22;q12), приводящая к образованию химерного гена EWS1/FLI1 (80-85%) (рис. 6) и транслокация t(21;22)(q22;q12) с химерным геном EWS1/ERG (10%). Редкие варианты химер образованы посредством слияния гена EWS1 с другими факторами семейства ETS. EWS1 принадлежит семейству генов, кодирующих белки, участвующие в процессинге РНК. Считают, что химерный ген EWS1/FLI1 является более мощным транкрипционным фактором, чем FLI1.
Рабдомиосаркома относится к опухолям мягких тканей, происходящих из скелетной мускулатуры. На основании гистологических параметров выделяют альвеолярную и эмбриональную рабдомиосаркому. Цитогенетический анализ выявляет хромосомные транслокации t(2;13)(q35;q14) и t(1;13)(р36;q14) в альвеолярном типе саркомы, но не в эмбриональном. В результате перестроек образуется два химерных гена с вовлечением транскрипционного фактора FKHR: PAX3/FKHR (55%) и PAX7/FKHR (27%) (рис. 7). Наличие химерного гена PAX7/FKHR свидетельствует о более благоприятном течении заболевания в отличие от перестройки PAX3/FKHR.
Опухоли мягких тканей остаются одним из труднейших разделов онкоморфологии. Это связано с большим числом нозологических форм и их вариантов, обусловленных многообразием гисто- и морфогенеза, сложностями дифференциального диагноза при наличии весьма близкой структурной и клеточной характеристики опухоли, разнообразием клинического течения и прогноза. В последние годы традиционные диагностические подходы были дополнены молекулярными методами, позволяющими детектировать опухоль-специфические химерные гены, что существенно облегчает верификацию ряда сарком и позволяет разрабатывать новые подходы терапевтического лечения.