Холиномиметические и холиноблокирующие препараты составляют значительную группу т. н. вегетотропных средств, позволяющих осуществлять фармакологическую коррекцию вегетативных функций организма в широком диапазоне в норме и при патологии. Раскрытие закономерностей взаимодействия лекарственных средств с холинорецепторами способствует решению важной проблемы рецепции биологически активных веществ и фармакологических препаратов в организме, которая может рассматриваться как одна из самых актуальных проблем молекулярной биологии и фармакологии.
Холинергические синапсы локализованы во внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна, в ЦНС, вегететивных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах. Передача возбуждения осуществляется посредством медиатора ацетилхолина.
Синтез ацетилхолина. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нервов из ацетил-КоА и холина при участии фермента холинацетилтрансферазы и депонируется в синаптических пузырьках (везикулах). В везикулах ацетилхолин находится в связи с АТФ и рядом нейропептидов, таких как вазоактивный интерстинальный пептид, нейропептид Y.
Высвобождение ацетилхолина. Под влиянием нервных импульсов происходит деполяризация пресинаптической мембраны, которая завершается вхождением Ca2+, в свою очередь вызывающего выброс ацетилхолина из везикул в синаптическую щель. Ацетилхолин выделяется квантами и возбуждает холинорецепторы.
Действие ацетилхолина. Под действием ацетилхолина происходит активация холинергических рецепторов, локализованных как на пост- так и на пресинаптической мембране холинергических синапсов.
Окончание действия. В синаптической щели ацетилхолин быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты. Холин подвергается обратному нейрональному захвату и вновь включается в синтез ацетилхолина. В плазме крови, печени ацетилхолин инактивируется ферментом псевдохолинэстеразой (бутирилхолинэстеразой).
ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц.
Холинорецепторы разных холинергических синапсов обладают неодинаковой чувствительностью к одним и тем же лекарственным препаратам. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М), возбуждаемые ядом мухомора мускарином и никотиночувствительные (N), возбуждаемые алкалоидом табака никотином, в свою очередь, имеющие несколько подтипов.
М-холинорецепторы локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию. Ассоциированы с G-белками, имеют 7 сегментов.
В настоящее время M-холинорецепторы классифицируют на пять подтипов: М1, М2, М3, М4, М5.
М1-,М3-, М5-холинорецепторы, активируя посредством Gq-белка фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров - диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума.
М2-, М4-холинорецепторы при участии Gi- и Gо-белков ингибируют аденилатциклазу, блокируют кальциевые каналы и повышают проводимость калиевых каналов синусного узла.
Внесинаптические М3-холинорецепторы локализованы в эндотелии сосудов и регулируют образование окиси азота – сосудорасширяющего фактора.
N-холинорецепторы классифицируют на два подтипа: Nn- и Nm-холинорецепторы. N-холинорецепторы находятся в ионных каналах и при стимуляции повышают проницаемость каналов для ионов натрия, калия и кальция.
Nn-холинорецепторы (нейрональные) локализованы в коре больших полушарий, продолговатом и спинном мозге, нейрогипофизе, вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников и каротидных клубочках.
Nm-холинорецепторы (мышечные) локализованы в скелетных мышцах и при стимуляции вызывают их сокращение.
Основные характеристики холинорецепторов приводятся в таблице 5.
! Ацетилхолин является медиатором во всех холинергических синапсах и стимулирует как М- так и N-холинорецепторы.
Таблица 5. Холинорецепторы
| Рецептор | Локализация | Тип рецептора | Эффект |
| М1 | ЦНС | Рецептор, ассоциированный с Gq-белком → ↑ИТФ и ↑ДАГ → ↑ Са2+ и ПК → деполяризация и возбуждение → активация фосфолипазы D, фосфолипазы A2. | Контроль психических функций (улучшение способности к обучению и памяти) |
| Энтерохромаффиноподобные клетки желудка | Выделение гистамина, стимулирующего секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка | ||
| М2 | Сердце: а) Синусный узел б) Предсердия в) Атриовентрикулярный узел г) Желудочки | Рецептор, ассоциированный с Gi-белком → угнетение аденилатциклазы → ↓цАМФ → ↓ активности цАМФ-зависимой протеинкиназы → блок потенциалзависимых кальциевых каналов и/или активация калиевых каналов | а) Замедление спонтанной деполяризации → ↓ЧСС б) Укорочение потенциала действия, уменьшение сократимости в) Угнетение АВ-проводимости г) Незначительное уменьшение сократимости |
| Пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон | -//- | Снижение высвобождения ацетилхолина | |
| М3 (иннервируемые) | Круговая мышца радужной оболочки | Рецептор, ассоциированный с Gq-белком → ↑ИТФ и ↑ДАГ → ↑ Са2+ и ПК → деполяризация и возбуждение → активация фосфолипазы D, фосфолипазы A2 | Сокращение, сужение зрачка |
| Цилиарная мышца глаза | Сокращение, спазм аккомодации | ||
| Гладкие мышцы бронхов, ЖКТ, желчного, мочевого пузыря, матки | Повышение тонуса (за исключением сфинктеров) и усиление моторики желудка, кишечника, мочевого пузыря | ||
| Экзокринные железы | Повышение секреции (преимущественно слюнных желез) | ||
| М3 (неиннервируемые) | Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов | -//- | Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (NO), который вызывает расслабление гладких мышц сосудов |
| Nn | ЦНС (кора больших полушарий, продолговатый мозг, СП/м) | Рецептор, сопряженный с ионными каналами → открываются Na+-каналы → ↑Na+ → деполяризация клеточной мембраны → возбуждение | Контроль психических и моторных функций |
| Вегетативные ганглии | -//- | Деполяризация и возбуждение постганглионарных нейронов | |
| Мозговой слой надпочечников | -//- | Секреция адреналина и норадреналина | |
| Каротидные клубочки | -//- | Рефлекторное тонизирование дыхательного и сосудодвигательного центров | |
| Nm | Скелетные мышцы | -//- | Деполяризация концевой пластинки, сокращение |
М- и N-ХОЛИНОМИМЕТИКИ, М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ, АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА
Средства, стимулирующие холинергические синапсы, делятся на две группы: агонисты холинорецепторов - холиномиметики и ингибиторы гидролиза ацетилхолина - антихолинэстеразные средства. Классификация холиномиметиков и антихолинэстеразных препаратов, их основные фармакологические свойства приведены в таблицах 6-7.
| !Стимуляция холинергической передачи может быть достигнута: - увеличением выделения ацетилхолина из пресинаптического нервного окончания; - подавлением гидролиза АХ в синаптической щели; - прямой стимуляцией постсинаптических холинорецепторов их агонистами. |
| !Фармакологические эффекты М-холиномиметиков воспроизводят эффекты активации парасимпатической иннервации |
Таблица 6. Классификация холиномиметиков
| Холиномиметики прямого действия | |
| М, N – холиномиметики | Ацетилхолин-хлорид, карбахолин |
| М-холиномиметики | Пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин |
| N-холиномиметики | Никотин, цитизин (цититон), лобелина гидрохлорид |
| Холиномиметики непрямого действия | |
| Средства, повышающие выделение ацетилхолина | |
| Цисаприд | |
| Антихолинэстеразные средства | |
| Обратимого действия | Необратимого действия |
| Физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, неостигмина метилсульфат (прозерин), дистигмина бромид (убретид), донепезила гидрохлорид, ривастигмин, эдрофоний | Армин, экотиопат |
Таблица 7. Холиномиметики прямого и непрямого действия
| Орган | Эффекты | Показания | Побочные эффекты | Противопоказания |
| Сердечно-сосудистая система | Понижение АД, уменьшение силы и ЧСС, угнетение проводимости | Гипотония, брадикардия, AV-блокада | Артериальная гипотензия, брадикардия, блоки проведения, стенокардия | |
| Глаз | Миоз, спазм аккомодации, понижение внутриглазного давления | Глаукома | Нарушения дальнего зрения | |
| Бронхи | Повышение тонуса гладких мышц | Бронхоспазм | Бронхиальная астма, ХОБЛ | |
| Кишечник | Повышение тонуса и моторики | Атонии и парезы | Диарея | |
| Мочевой пузырь | Повышение тонуса детрузора, расслабление сфинктера | Учащенное мочеиспускание | ||
| Экзокринные железы | Повышение секреции | Слюнотечение, потливость, диспепсия | Язвенная болезнь, гиперацидный гастрит | |
| Скелетная мускулатура | ↑ нервно-мышечной проводимости | Миастения, парезы и параличи | Судороги | Эпилепсия, паркинсонизм |
Пилокарпин – алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпус перистолистный. Оказывает местное и резорбтивное действие. Местное действие на глаз связано с возбуждением М3-холинорецепторов и проявляется сужением зрачков, снижением внутриглазного давления, спазмом аккомодации и макропсией. Применяется для лечения глаукомы в форме 1-2% глазных капель или глазных пленок. При длительном местном применении возможны фиброз внутриглазных мышц, задние синехии, нарушение темновой адаптации и др. Резорбтивное действие пилокарпина приводит к развитию неблагоприятных побочных реакций со стороны сердца и гладкой мускулатуры внутренних органов.
Ацеклидин по фармакологическим свойствам близок пилокарпину. Менее токсичен, может применяться парентерально при атонии кишечника и мочевого пузыря. Применяется также в офтальмологии в виде глазных капель для лечения глаукомы.
Пилокарпин и ацеклидин противопоказаны при ирите и иридоуиклите. Для резорбтивного действия не применяются при брадикардии, стенокардии, нарушениях проводимости, обструктивных заболеваниях легких, механической кишечной непроходимости, судорогах.
Антихолинэстеразные средства ингибируют ацетилхолинэстеразу, фермент, который гидролизует ацетилхолин в синаптической щели. Ингибирование ацетилхолинэстеразы в холинергических синапсах приводит к повышению концентрации ацетилхолина в синаптической щели, вследствие чего действие медиатора усиливается и удлиняется.
Антихолинэстеразные средства обратимого действия – третичные амины хорошо всасываются при приеме внутрь, хорошо проникают через ГЭБ. Четвертичные амины плохо проникают через мембраны, не проникают через гематоэнцефалический барьер, значительно улучшают нервно-мышечную передачу.
Антихолинэстеразные средства применяются для лечения заболеваний ЦНС воспалительного и дегенеративного характера (полиомиелит, болезнь Альцгеймера, параличи, парезы). С этой целью могут назначаться физостигмин, галантамин, прозерин, оксазил.
Для патогенетического лечения миастении применяют антихолинэстеразные средства с прямым N-холиномиметическим действием (галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин). У больных миастенией применение этих лекарственных средств приводит к увеличению объема движений и мышечной силы, улучшению двигательной активности.
Антихолинэстеразные средства показаны при атонии пищевода, кишечника, мочевого пузыря, паралитической кишечной непроходимости.
Для устранения миопаралитического действия антидеполяризующих миорелаксантов применяют прозерин, галантамин.
Антихолинэстеразные средства противопоказаны при ирите, иридоциклите, брадикардии, стенокардии, нарушениях проводимости, выраженной гипотензии, тиреотоксикозе, обструктивных заболеваниях легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эпилепсии, болезни Паркинсона.
Необратимые ингибиторы холинэстеразы имеют строение фосфорорганических соединений (ФОС). Фосфор устанавливает с эстеразным центром фермента очень прочную ковалентную связь, устойчивую к гидролизу. ФОС хорошо растворимы в липидах и быстро проникают через клеточные мембраны. В связи с необратимостью ингибирования ацетилхолинэстеразы фосфорорганические соединения обладают высокой токсичностью. В настоящее время антихолинэстеразные средства необратимого действия в медицинской практике практически не используются. Однако свойствами ингибиторов ацетилхолинэстеразы необратимого действия обладают некоторые бытовые инсектициды (карбофос, хлорофос и др.) и боевые отравляющие вещества.
В таблице 8 отражены основные клинические симптомы отравления ФОС и меры помощи.
Таблица 8. Симптомы отравления ФОС и меры помощи
| Основные симптомы | Меры помощи |
| 1. Нарушения функций ЦНС: - психомоторное возбуждение; - дискоординация; - одышка; - судороги; - повышение, затем понижение температуры тела; - угнетение дыхания. 2. Активация периферической холинергической системы: - брадикардия, аритмии, падение АД; - миоз, нарушения аккомодации; - ларингоспазм, бронхоспазм; - судороги и паралич дыхательных мышц; - повышение секреции экзокринных желез; - диарея, рвота. 3. Токсический шок: - арефлексия; - цианоз; - нарушение вязкости и электролитного состава крови; - повышение проницаемости сосудов; - отек мозга. | • Введение фармакологических антагонистов: - Атропина сульфат 2-3 мл 0,1% р-ра - Дипироксим 1 мл 15% р-ра (п/к). При более тяжелой интоксикации повторяют в/в или в/м введение препаратов. • Для купирования психотических реакций и судорог - Сибазон и магния сульфат. • Симптоматическая терапия (борьба с гипоксией, нарушениями дыхания и сердечной деятельности). • Детоксикация организма. • Профилактика отека мозга |
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
М-холиноблокаторы являются конкурентными антагонистами ацетилхолина и холиномиметиков в отношении М-холинорецепторов. Конкурентный антагонизм носит односторонний характер (эффекты холиномиметиков легко устраняются холиноблокаторами, а после применения холиноблокаторов холиномиметики не оказывают фармакологического действия). М-холиноблокаторы, нарушая функцию холинергических синапсов, прекращают влияние на органы парасимпатической нервной системы, что приводит к преобладанию симпатических эффектов. По химической структуре холиноблокаторы подразделяют на соединения третичной природы, хорошо проникающие через ГЭБ и четвертичные амины, не проникающие в ЦНС (табл. 9).
Таблица 9. Классификация М-холиноблокаторов.
| Третичные амины | Четвертичные амины | ||
| Препарат | Рецепторы | Препарат | Рецепторы |
| 1. Атропина сульфат (алкалоид растений семейства пасленовых (белены, дурмана, красавки); 2. Скополамина гидробромид (алкалоид белены, дурмана индейского и мандрагоры) 3. Платифиллина гидротартрат (алкалоид крествника ромболистного) 4. Гоматропин | М1, М2, М3 М1, М2, М3 М1, М2, М3 М3 (глаз) | 1. Метоциния йодид (метацин) 2. Пирензепин (гастроцепин) 3. Ипратропия бромид (атровент) 4. Тиотропия бромид (спирива) 5. Тровентол 6. Тропикамид | М1, М2, М3 М1 М3 М3 М3 М3 |
! Фармакологические эффекты атропиноподобных средств воспроизводят эффекты блокады парасимпатической иннервации.
М-холиноблокаторы растительного происхождения – атропин, скополамин, платифиллин – являются третичными аминами.
Атропин - алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых. По химической структуре является сложным эфиром аминоспирта тропина и D, L-троповой кислоты. Относится к третичным аминам, соответственно, является липофильным неполярным соединением. Атропин является наиболее известным М-холиноблокатором, поэтому препараты этой группы часто называют атропиноподобными.
Скополамин – алкалоид белены, дурмана индейского и мандрагоры, представляет собой l_гиосцин – эфир аминоспирта скопина и троповой кислоты.
Платифиллин – алкалоид крестовника ромболистного, производное гелиотридана.
М-холиноблокаторы оказывают местное действие на глаз, которое заключается в расширении зрачка, развитии светобоязни, паралича аккомодации, повышении внутриглазного давления. В офтальмологии применяются для лечения ирита, осмотра глазного дна и подбора очков. Менее продолжительный мидриаз вызывают препараты тропикамид и гоматропин.
При резорбтивном действии скополамин лучше атропина проникает через ГЭБ, оказывает седативное, противорвотное, противосудорожное действие. Платифиллин меньше атропина и скополамина влияет на сердце и секреторную активность желез, но оказывает более выраженное спазмолитическое действие на гладкие мышцы внутренних органов.
Синтетические М-холиноблокаторы, за исключением пирензепина, являются четвертичными аминами. Метацин сильнее атропина подавляет секреторную активность желез и расслабляет гладкие мышцы, но в меньшей степени вызывает мидриаз, паралич аккомодации и тахикардию. Ипратропия бромид и Тиотропия бромид при применении в лекарственных формах для ингаляций избирательно расширяют бронхи, не оказывая резорбтивного действия. Пирензепин - трициклическое соединение бензодиазепина, избирательно блокирует М1-холинорецепторы, что приводит к уменьшению секреции соляной кислоты и пепсиногена. Препарат не подавляет продукцию слизи, улучшает кровоснабжение и регенерацию слизистой желудка.
М-холиноблокаторы применяют для премедикации (атропин), при вестибулярных расстройствах (скополамин), синусовой брадикардии, атриовентрикулярной блокаде (атропин, метацин), при хронической обструктивной болезни легких (ипратропия бромид, тиотропия бромид), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (пирензепин), при спазме гладкой мускулатуры внутренних органах – почечной колике, пилороспазме, спастической кишечной непроходимости (платифиллин, метацин, атропин).
Летальная доза атропина составляет для взрослых 100 мг, для детей – 10 мг (2-3 ягоды красавки). Основные фармакологические свойства М-холиноблокаторов приведены в таблицах 10-11.
Таблица 10. Средства, блокирующие М-холинорецепторы
| Орган, рецептор | Эффекты | Показания | Побочные эффекты | Противопоказания | Препараты |
| Сердце, М2 - сила сердечных сокращений - частота сокращений - AV-проводимость | ↑ ↑ ↑ | Премедикация перед наркозом, AV-блокада | Тахикардия | Тахикардия | Атропина сульфат |
| Глаз, М3 - зрачок - аккомодация - внутриглазное давление | Расширение Паралич ↑ | Диагностика, воспаление и травмы глаза | Повышение ВГД, нарушение аккомодации | Глаукома | Атропина сульфат Гоматропина гидробромид Тропикамид |
| Бронхи, М3 - гладкая мускулатура - железы | ↓ тонуса ↓ секреции | Бронхиальная астма, ХОБЛ | Атропина сульфат Платифиллина гидротартрат Ипратропия бромид Тиотропия бромид | ||
| Желудок (энтерохромафиноподобные клетки), М1 | ↓ секреции | Язвенная болезь желудка и двенадцатиперстной кишки | Атропина сульфат Гастроцепин | ||
| Кишечник, желче- и мочевыводящие пути, М3 | ↓ тонуса ↓ моторики | Кишечная, почечная и печеночная колики | Запоры, нарушения мочеоотделения | Доброкачественная гиперплазия предстательной жедезы | Атропина сульфат Платифиллина гидротартрат |
| Экзокринные железы, М3 | ↓ секреции | Язвенная болезнь, премедикация перед наркозом | Сухость кожи и слизистых | Атропина сульфат Платифиллина гидротартрат |
Таблица 11. Отравление атропином и меры помощи
| Симптомы | Меры помощи |
| 1. Стадия возбуждения: - дезориентация, возбуждение, бред, галлюцинации, клонико-тонические судороги - сухость кожи, сухость во рту, глотке и гортани - максимальное расширение зрачков, паралич аккомодации - задержка мочеиспускания и дефекации - повышение температуры тела 2. Стадия угнетения: - амнезия, кома, угнетение рефлексов, паралич дыхательного центра. | • ИВЛ • купирование психоза и судорог: диазепам, натрия оксибутират • борьба с нарушениями дыхания и сердечной деятельности: кордиамин, пропранолол, кофеин, кислород • введение неостигмина (физиологический прямой неконкурентный антагонизм), устранение блокады М-холинорецепторов • детоксикация: удаление невсосавшегося вещества, промывание желудка с углем активированным • борьба с гипертермией: влажные обертывания • симптоматическая терапия |
! У детей отравление атропином нередко начинается со стадии угнетения
! Осложнения интоксикации – пневмония, токсический полиневрит, энцефалит, глубокие расстройства интеллекта и памяти.
N-холиномиметики. Ганглиоблокаторы.
периферические МИОРЕЛАКСАНТЫ.
Лекарственные средства, стимулирующие N-холинорецепторы (цититон, лобелин) рефлекторно тонизируют дыхательный центр и используются при угнетении дыхательного центра у больных с сохраненной рефлекторной возбудимостью (отравления угарным газом, наркотическими анальгетиками). Вещества, блокирующие периферические N-холинорецепторы относятся к синаптотропным средствам, способным обеспечить восстановление нарушенного равновесия функций при различной патологии. Препараты этой группы используются для купирования гипертензивных кризов, для управляемой гипотензии (ганглиоблокаторы), для расслабления скелетных мышц при хирургических операциях (миорелаксанты).
N-холиномиметическим действием обладают агонисты нейрональных Nn-холинорецепторов (в вегететивных ганглиев, мозгового слоя надпочечников, каротидных клубочков). Препараты этой группы практически не влияют на Nm-холинорецепторы скелетных мышц. Терапевтическое значение имеет возбуждение Nn-холинорецепторов каротидных клубочков. К данной группе средств относятся: алкалоид листьев табака никотин (терапевтического значения не имеет), алкалоид Lobelia inflatа лобелин, алкалоид Cytisus laburnum и Thermopsis lanceolata цитизин.
Ганглиоблокаторы препятствуют действию ацетилхолина на нейрональные Nn-холинорецепторы, не влияя на Nm-холинорецепторы скелетной мускулатуры. При этом блокируются Nn-холинорецепторы парасимпатических и симпатических ганглиев и нарушается передача возбуждения с преганглионарных на постганглионарные нервные волокна. Классификация ганглиоблокаторов представлена в таблице 12.
| !Фармакологические эффекты ганглиоблокаторов являются результатом блокады парасимпатических и симпатических ганглиев. Эффекты блокады парасимпатических ганглиев напоминают эффекты атропиноподобных средств, а блокада симпатических ганглиев проявляется расширением кровеносных сосудов и снижением АД. |
Таблица 12. Классификация ганглиоблокаторов
| Препарат | Длительность действия | |
| Четвертичные амины | Триперия йодид (гигроний) | 5-15 мин |
| Триметофана камфорсульфат (арфонад) | 5-20 мин | |
| Азаметония бромид (пентамин) | 3-4 ч | |
| Гексаметония бробромид (бензогексоний) | 3-4 ч | |
| Третичные амины | Пемпидин (пирилен) | 10-12 ч |
| Пахикарпина гидройодид | 6-8 ч |
Таблица 13. Доминирующее влияние отделов вегетативной нервной системы на
функции органов и эффекты ганглиоблокаторов
| Орган | Преимущественное влияние | Эффекты ганглиоблокаторов |
| Артериолы | Симпатическое (адренергическое) | Расширение, улучшение кровоснабжения органов, ↓постнагрузки, ↓АД |
| Вены | Симпатическое (адренергическое) | Расширение, ортостатическая гипотензия, венозное депонирование крови, ↓ преднагрузки, ↓сердечного выброса |
| Сердце | Парасимпатическое (холинергическое) | Повышение частоты сердечных сокращений |
| Круговая мышца радужки | Парасимпатическое (холинергическое) | Расширение зрачков (мидриаз) |
| Цилиарная мышца глаза | Парасимпатическое (холинергическое) | Паралич аккомодации |
| Желудок, кишечник | Парасимпатическое (холинергическое) | Уменьшение тонуса и перистальтики, запор, ↓ секреторной функции желез желудка и поджелудочной железы |
| Мочевой пузырь | Парасимпатическое (холинергическое) | ↓ тонуса → задержка мочи |
| Слюнные железы | Парасимпатическое (холинергическое) | ↓ секреции → сухость во рту |
| Потовые железы | Симпатическое (холинергическое) | ↓ секреции → сухость кожи |
В целом, как следует из данных, приведенных в таблице 13, конечный результат действия ганглиоблокаторов зависит от преобладающего влияния симпатического или парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.
Показания к применению ганглиоблокаторов:
1. Купирование гипертонического криза (бензогексоний, пентамин).
2. Отек мозга (бензогексоний, пентамин).
3. Отек легких при острой левожелудочковой недостаточности (бензогексоний, пентамин).
4. Управляемая гипотензия в хирургии (гигроний, арфонад).
5. Аневризма аорты.
Миорелаксанты избирательно блокируют Nm-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов и вызывают обратимый паралич скелетной мускулатуры. По механизму действия миорелаксанты разделяют на две группы - антидеполяризующие и деполяризующие (табл. 14).
Таблица 14. Классификация и основные эффекты миорелаксантов
| Препарат | Относительная сила действия | Фармакокинетика | Побочные эффекты |
| Антидеполяризующие миорелаксанты: длительного действия | |||
| Тубокурарина хлорид | 80-120 Почечная экскреция | Блокада ганглиев и М- холинорецепторов (↓АД, тахикардия), высвобождение гистамина | |
| Панкурония бромид | 120-180 Почечная экскреция | Блокада М-холинорецепторов (тахикардия, аритмия), артериальная гипотензия, кумуляция | |
| Пипекурония бромид | 80-100 Метаболизм в печени, почечная экскреция | Брадикардия | |
| Средней продолжительности действия | |||
| Атракурия бесилат | 1,5 | 30-40 Почечная экскреция, частичный гидролиз холинэстеразой плазмы | Высвобождение гистамина |
| Короткого действия | |||
| Мивакурия хлорид | 10-20 Гидролиз холинэстеразой плазмы | ||
| Деполяризующие миорелаксанты | |||
| Дитилин | 6-8 Гидролиз холинэстеразой плазмы | Возбуждение ганглиев (парасимпатических или симпатических), травмы мышц, злокачественная гипертермия, гиперкалиемия |
Механизм действия антидеполяризующих миорелаксантов – конкурентный антагонизм с ацетилхолином в отношении N-холинорецепторов скелетной мускулатуры. Блокада N-холинорецепторов, стабилизируя потенциал покоя в концевой пластинке, вызывает вялый паралич скелетных мышц. Антагонисты антидеполяризующих миорелаксантов: антихолинэстеразные средства обратимого действия – прозерин, галантамин.
Деполяризующий миорелаксант дитилин вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки скелетных мышц, что приводит к нарушению нервно-мышечной передачи и расслаблению скелетной мускулатуры. Ацетилхолин, выделяющийся в синаптическую щель, усиливает деполяризацию мембраны и углубляет нервно-мышечный блок. Сравнительная характеристика миорелаксантов, симптомы отравления и меры помощи описаны в таблицах 15-16.
Таблица 15. Сравнительная характеристика миорелаксантов
| Показатели | Антидеполяризующие | Деполяризующие |
| Взаимодействие с предварительно введенным тубокурарином | Синергизм | Антагонизм |
| Взаимодействие с антихолинэстеразными средствами | Антагонизм | Синергизм |
| Влияние на концевую пластинку скелетных мышц | Повышение порога деполяризации | Деполяризация |
| Начальное сокращение скелетных мышц | Отсутствует | Преходящая фасцикуляция |
| Влияние на денервированную скелетную мышцу | Отсутствует | Контрактура |
Таблица 16. Симптомы передозировки и меры помощи при применении ганглиоблокаторов и миорелаксантов
| Группа | Симптомы передозировки | Меры помощи |
| Ганглиоблокаторы | - расширение зрачков - повышение внутриглазного давления - паралич аккомодации - гипотензия - ортостатический коллапс - психомоторное возбуждение и судороги | Введение антихолинэстеразного средства прозерина Для устранения коллапса - норадреналин и мезатон |
| Миорелаксанты антидеполяризующего действия | - гипотензия - бронхопазм - анафилактоидные реакции (высвобождение гистамина) - нервно-мышечный блок | Введение антихолинэстеразных средств |
| Миорелаксанты деполяризующего действия | Длительный нервно-мышечный блок (до 2-6 ч) вследствие дефекта псевдохолинэстеразы | Переливание свежей цитратной крови |
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
Выберите один или несколько правильных ответов
1. ЭФФЕКТЫМ-ХОЛИНОМИМЕТИКОВ
1) миоз и снижение внутриглазного давления
2) повышение тонуса ресничной мышцы (спазм аккомодации)
3) тахикардия и повышение артериального давления
4) усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез
5) снижение тонуса гладких мышц внутренних органов
2. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ М-ХОЛИНОМИМЕТИКОВ
1) глаукома
2) миастения
3) атония кишечника и мочевого пузыря
4) почечная колика
5) бронхиальная астма
3. ЭФФЕКТЫ, ХАРАКТЕРНЫЕ ДЛЯ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ
1) расширение зрачков и повышение внутриглазного давления
2) брадикардия и снижение артериального давления
3) повышение тонуса гладких мышц внутренних органов
4) ослабление секреции бронхиальных и пищеварительных желез
5) облегчение нервно мышечной передачи
4. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ
1) миастения
2) остаточные явления после парезов и параличей
3) отравления м- холиномиметиками
4) глаукома
5) бронхиальная астма
6) атония кишечника и мочевого пузыря
5. КАКИЕ ИЗ ПЕРЕЧИСЛЕННЫХ НИЖЕ ЭФФЕКТОВ УСТРАНЯЮТСЯ ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫМ ВВЕДЕНИЕМ АТРОПИНА
1) миоз, вызванный пилокарпином
2) брадикардия, вызванная ацетилхолином
3) повышение тонуса скелетных мышц, вызванное неостигмином
4) гиперсаливация, вызванная галантамином
6. ЭФФЕКТЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ СТИМУЛЯЦИЕЙ N-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ
1) расширение зрачка
2) понижение АД
3) усиление гликогенолиза
4) повышение тонуса скелетных мышц
5) повышение тонуса и моторики кишечника
7. ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫГАНГЛИОБЛОКАТОРОВ
1) сужение зрачков
2) расширение зрачков
3) спазм аккомодации
4) паралич аккомодации
5) усиление секреции пищеварительных желез
6) ослабление секреции пищеварительных желез
7) повышение АД
8) снижение АД
9) ослабление моторики ЖКТ
10) усиление моторики ЖКТ
8. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ТУБОКУРАРИНА
1) угнетение синтеза АХ в окончаниях двигательных нервов
2) стимуляция N-холинорецепторов волокон скелетных мышц со стойкой деполяризацией постсинаптической мембраны
3) блокада N-холинорецепторов волокон скелетных мышц постсинаптической мембраны
9. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ДИТИЛИНА
1) нарушение синтеза АХ в окончаниях двигательных нервов
2) стойкая деполяризация постсинаптической мембраны
3) гиперполяризация постсинаптической мембраны
4) стабилизация постсинаптической мембраны
5) повышение скорости гидролиза ацетилхолина
10. ЧЕМ ОБУСЛОВЛЕН КРАТКОВРЕМЕННЫЙ ЭФФЕКТ ДИТИЛИНА
1) гидролизом псевдохолинэстеразой плазмой крови
2) инактивацией ферментами печени
3) активным связыванием с белками плазмы
4) гидролизом ацетилхолинэстеразой
5) быстрым захватом холинергическими нервными окончаниями