Средства, БЛОКИРУЮЩИЕ адренергические синапсы (.

Антиадренергические средства (адреноблокаторы и симпатолитики), блокирующие адренергические синапсы, нарушают передачу возбуждения с окончаний постганглионарных симпатических волокон на эффекторные органы и ткани. Адреноблокаторы нарушают передачу возбуждения в адренергических синапсах путем блокады рецепторов, локализованных на постсинаптической мембране; симпатолитики - путем уменьшения выделения норадреналина адренергическими нервными окончаниями.

α-адреноблокаторы полностью устраняют гипертензивное влияние избирательного α-адреномиметика мезатона, уменьшают действие норадреналина (сохраняются β₁-адреномиметические эффекты). На фоне применения α-адреноблокаторов адреналин снижает артериальное давление, так как сосудосуживающие α-адренорецепторы блокированы, но при этом сохраняется функция сосудорасширяющих β₂-адренорецепторов. α-адреноблокаторы применяются для профилактики и купирования гипертонических кризов, при нарушениях периферического кровообращения, трофических язвах конечностей, для симптоматического лечения опухоли мозгового слоя надпочечников - феохромоцитомы.

Дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин – α-адреноблокаторы природного происхождения, дигидрированные алкалоиды спорыньи. Фармакологическое действие обусловлено свойствами частичных агонистов и антагонистов адренорецепторов, рецепторов дофамина, серотонина и триптамина.

К синтетическим α-адреноблокаторам относятся неселективные блокаторы α₁- и α₂-адренорецепторов фентоламин, тропафен, пирроксан и ницерголин. Основным эффектом α-адреноблокаторов является гипотензивный. Гипотензивное действие обусловлено блокадой α₁- и α₂-адренорецепторов сосудов, угнетением сосудодвигательного центра и снижением центрального симпатического тонуса. При этом, при использовании неселективных α-адреноблокаторов блокада пресинаптических α₁-адренорецепторов увеличивает выделение норадреналина и нарушает его обратный захват, что приводит к тахикардии и ослаблению гипотензивного эффекта. Избирательные α₁-адреноблокаторы празозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин избирательно блокируют постсинаптические α₁-адренорецепторы, в результате чего достигается более стабильное понижение АД без выраженной рефлекторной тахикардии.

β-адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами адреналина и норадреналина в отношении β-адренорецепторов. Терапевтическое значение имеет блокада β₁-адренорецепторов. Первый препарат этой группы, не потерявший значения до настоящего времени – пропранолол (неизбирательно блокирует β-адренорецепторы) - создан английским фармакологом Джеймсом Уайтом Блэком в 1964 году. В последующем были синтезированы так называемые кардиоселективные β₁-адреноблокаторы метопролол, атенолол, талинолол, бетаксолол, бисопролол и др.. Данные средства в терапевтических дозах оказывают избирательное действие на β₁-адренорецепторы сердца и, следовательно, в значительно меньшей степени вызывают спазм гладкой мускулатуры бронхов и артерий, гипогликемию у больных инсулинозависимым сахарным диабетом, инсулинорезистентность при сахарном диабете 2 типа. Кроме того, некоторые β-адреноблокаторы могут проявлять свойства слабых агонистов β-адренорецепторов – внутреннюю адреномиметическую активность (окспренолол, пиндолол, пенбутолол и др.).

Симпатолитики истощают ресурсы норадреналина в адренергических нервных окончаниях, применяются в основном для лечения гипертонической болезни.

Классификация адреноблокаторов и их основные фармакодинамические и фармакокинетические характеристики приводятся в таблицах 21-23.

Таблица 21. Классификация адреноблокаторов

! Пиндолол, окспренолол относятся к β₁, β₂-адреноблокаторам с внутренней симпатомиметической активностью. Эти вещества слабо стимулируют β₁ и β₂-адренорецепторы, т. е. являются частичными агонистами этих рецепторов. Т. к. частичные агонисты препятствуют действию полных агонистов, эти в-ва ослабляют действие норадреналина и адреналина на β-адренорецепторы. При этом возникают те же эффекты, что и при действии истинных β-блокаторов.

Таблица 22. Фармакокинетические особенности β-адреноблокаторов

! У больных вариантной стенокардией неселективные β-блокаторы могут провоцировать приступ загрудинной боли, вызывая вследствие блокады β₂-адренорецепторов коронарный вазоспазм.

! Вследствие блока β₁-адренорецепторов β-адреноблокаторы оказывают антиангинальное, антигипертензивное и антиаритмическое действие.

Антиангинальное действие β-адреноблокаторов обусловлено их способность восстанавливать соответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Уменьшение потребности сердца в кислороде происходит вследствие уменьшения силы и частоты сердечных сокращений и, соответственно, снижения сердечного выброса (минутного объема). Несмотря на сужение коронарных сосудов, β-адреноблокаторы способны улучшать кровоток в зоне ишемии. Это обусловлено тем, что сужение сосудов неповрежденных участков миокарда способствует перераспределению крови через дилатированные сосуды в зону ишемии.

β-адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие, так как восстанавливают перфузию субэндокардиальных слоев миокарда, улучшают коллатеральное кровообращение, проявляют антиоксидантные свойства, уменьшают агрегацию тромбоцитов вследствие высвобождения простациклина из эндотелия сосудов, стабилизируют мембраны клеток, ограничивают микрососудистые повреждения миокарда.

β-Адреноблокаторы применяются для лечения стенокардии и инфаркта миокарда. Являются препаратами выбора, наряду с нитратами и антагонистами кальция, для лечения стабильной стенокардии. При отсутствии противопоказаний, назначение β-адреноблокаторов является обязательным пациентам, перенесшим инфаркт миокарда.

При остром инфаркте миокарда сокращают зону некроза, снижают опасность фибрилляции желудочков и постинфарктного ремоделирования левого желудочка. Особенно эффективны при инфаркте миокарда, осложненном сердечной недостаточностью и/или нарушениями ритма.

Гипотензивное действие β-адреноблокаторов обусловлено уменьшением сердечного выброса, снижением тонуса сосудов при систематическом применении препаратов, уменьшением выделения ренина, угнетением центральных звеньев регуляции сосудистого тонуса, участвующих в регуляции артериального давления при психоэмоциональных воздействиях – гипоталамуса и лимбической системы. β-Адреноблокаторы не вызывают ортостатических явлений, препятствуют повышению АД при стрессе, физической нагрузке. При длительном (6-12 мес.) применении наступает регресс гипертрофии левого желудочка и прекапиллярных сфинктеров. Снижают частоту осложнений артериальной гипертензии – инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта.

β-адреноблокаторы эффективны при предсердных тахиаритмиях и желудочковых экстрасистолиях, так как снижают возбудимость и автоматизм синоатриального, атриовентрикулярного узлов, автоматизм волокон Пуркинье, эктопических очагов возбуждения.

В последние годы β-адреноблокаторы активно используются в лечении сердечной недостаточности. Основанием к применению является доказанное повышение активности симпатоадреналовой системы при сердечной недостаточности. β-адреноблокаторы, урежая частоту сердечных сокращений, обеспечивают полноценную диастолу, препятствуют митральной регургитации и развитию патологического ремоделирования сердца, оказывают кардиопротективное действие.

Кардиоселективные β-адреноблокаторы оказывают в терапевтических дозах избирательное влияние на сердце. В меньшей степени вызывают спазм гладкой мускулатуры артерий и бронхов, гипогликемию и инсулинорезистентность, тормозят развитие сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете.

α,β-адреноблокаторы карведилол, лабеталол, урапидил блокируют α₁-адренорецепторы, оба типа β-адренорецепторов и потенциалзависимые кальциевые каналы. Оказывают антиангинальное и гипотензивное действие, а также антиоксидантный, кардиопротективный и противоатеросклеротический эффекты. Карведилол уменьшает апоптоз кардиомиоцитов, препятствует пролиферации соединительной ткани в миокарде и его ремоделированию, тормозит формирование гипертрофии гладких мышц и дисфункции эндотелия артерий, ослабляет секрецию ренина.

Урапидил понижает АД, но не вызывает тахикардию, ортостатические нарушения и привыкание, улучшает почечный кровоток, способствует регрессу гипертрофии левого желудочка, тормозит агрегацию тромбоцитов и тромбообразование.

Таблица 23. Средства, блокирующие β-адренорецепторы