Механизмы геномных мутаций

К механизмам, лежащим в основе геномных мутаций, вносятся: нерасхождение, «анафазное отставание» и полиплоидизация.

Нерасхождение хромосом может происходить как в митозе, и в первом и втором делениях мейоза. Хромосомы, которые должны разделяться во время клеточного деления, остаются соединенными и относятся к одному полюсу. Чаще в такую перестройку вовлекаются акроцентрические хромосомы. В результате при созревании половых клеток могут формироваться аномальные гаметы — с лишней хромосомой (дисомия) и гаметы с нехваткой хромосомы (нуллисомия). При оплодотворении дисомной гаметы образуется трисомная зигота, а от нуллисомной — моносомная. Нуллисомная гамета по аутосоме нежизнеспособна. Трисомная гамета имеет сниженную жизнеспособность, однако в случае выживания является причиной рождения ребенка с хромосомной патологией. Нерасхождение в митозе при делении соматических клеток может приводить к мозаицизму. У такого организма будут присутствовать три клона клеток: с нормальным кариотипом, трисомией и моносомией.

«Анафазное отставание». Утрата отдельной хромосомы (моносомия) может иметь место во время анафазы, когда одна хромосома может отстать от остальных. Если это происходит на первых стадиях дробления, формируется мозаицизм, при котором в организме имеются два клона клеток с нормальным кариотипом и моносомией.

При полиплоидизации в каждой клетке геном представлен более чем дважды. У человека обнаружены триплодия, при которой число хромосом равно Зn = 69 и тетраплоидия, при которой число хромосом равно 4n = 96.

Характерные клинические проявления аутосомных синдромов обусловлены незначительными по размеру хромосомными сегментами. Трисомия по сегменту 21q21 связана с характерным фенотипическими проявлениями синдрома Дауна, трисомия по сегменту 181q11 — синдрома Эдвардса, утрата сегмента 5р15 — синдрома «кошачьего крика».

Этнология хромосомных болезней на модели синдрома Дауна

К наиболее распространенным заболеваниям с количественным нарушением хромосом относится трисомия 21 (наличие 47 хромосом вместо 46 за счет липшей хромосомы 21-й пары). Трисомия 21, ила синдром Дауна, встречается с частотой 1 на 700 рождений. У детей с таким заболеванием отмечаются характерные черепно-лицевые аномалии: уплощение затылка, эпикант, монголоидный разрез глаз, короткий нос, большой высунутый язык, деформированные ушные раковины, короткие и широкие пальцы, поперечная складка ладони. Для синдрома Дауна характерны мышечная гипотония и психическое недоразвитие. Креме того, при синдроме Дауна часто встречаются пороки развития внутренних органов (сердца, желудочно-кишечного тракта и др.)

Риск рождения ребенка с болезнью Дауна повышается с возрастом матери из-за увеличения вероятности нерасхождения хромосом: если у матери до 20 лет частота рождения таких детей составляет 0,003%, то у матерей старше 45 лет — более 4%.

Клинически синдром Дауна был описан в 1866г. Его генетическая природа была расшифрована значительно позже — в 1959 г., когда Лежен с сотрудниками обнаружили в карнотите этик больных лишнюю хромосому 21. Описаны и более редкие цитогенетические варианты болезни Дауна — транслокационный и мозаичный. На транслокационный вариант приходится около 3% случаев. Число хромосом в кариотипе таких больных нормальное — 46, так как дополнительная 21-я хромосома транслоцироваяа (перемещена) на другую аутосому. Мозаичные варианты составляют 2% всех случаев заболевания.

Диагностика данного синдрома не вызывает особых трудностей. Важной проблемой в настоящее время является коренное изменение общественного мнения и мнения специалистов относительно обучаемости этих детей, необходимости развивающего обучения и интеграции в среду здоровых сверстников, важности разработки и реализации специальных программ по их социальной адаптации и творческому развитию. В настоящее время изучается этиопатогенез болезни Дауна, и в том числе механизмы развития специфического фенотипа. Во всех исследованиях подчеркивается роль повышения возраста матери в частоте рождения детей с трисомией 21, что показано в таблице 6.

Таблица 3. Зависимость частоты рождения детей с синдромом Дауна от возраста матери (по АС. Колоскову).

Частота нервно-психических расстройств до зачатия превышала аналогичный показатель среди матерей контрольной группы. У отцов основной и контрольной выработок таких различий не наблюдалось.

Роль отца в возникновении хромосомных аномалий рассматриваются во взаимосвязи с влиянием ряда факторов окружающей среды, в том числе и алкоголизма и курения. Изучается роль возраста отцов (табл. 7).

Таблица 4. Сравнение возраста родителей детей с синдромом Дауна и возраста здоровых родителей к моменту рождения ребенка (по АС. Колоскову).

Чем моложе женщина, имеющая ребенка с синдромом Дауна, тем вероятнее транслокационная форма болезни. В этих случаях значительно повышается повторный риск рождения ребенка с синдромом Дауна. При транслокационном варианте наиболее часто в анамнезе имеются указания на привычные выкидыши на ранних сроках беременности. В 50% случаев один из родителей оказывается здоровым носителем сбалансированной робертсоновской транслокации типа 21/D яла 21/G. Общее число хромосом в клетках такого носителя составляет 45, т.к. одна 21-я хромосома и одна акроцентрическая из групп В или С2 оказываются соединенными. Подобная транс-локация не влияет на состояние здоровья его носители, поскольку утеря коротких плеч, участвующих в перестройке хромосом, компенсируется работой аналогичных генов в других актоцентрических хромосомах,

В процессе созревания годовых клеток у такого носителя нарушается нормальное расхождение транслокацированных хромосом и образуются мутантные яйцеклетки и сперматозоиды. Всего из ооцита II или cперматозойда II, имеющего транснслокацию и две нормальные хромосомы, гомологичные транслоцированным, может образоваться 6 типов половых клеток нормальная моносомная, моносомная с транслокацией; дисомная по хромосоме из группы D и моносомная по хромосоме из группы G; дисомная по 21-й хромосоме моносомная по 14-й хромосоме; нуллисомная по 14-й хромосоме а нуллисомная по 21-й хромосоме.

При оплодотворении дисомной по 21-й хромосоме гаметы рождается ребенок с трисомией-21. Величина риска зависит от пола родителя-носителя. Если носителем является мать, то риска достигает 10%, если отец, то риск обычно не превышает 2%.

Среди факторов риска трисомии-21, помимо возраста родителей, имеют значение частые выкидыши в анамнезе, рентгеновское облучение, применение различных лекарственных препаратов за год до зачатия, тяжелые заболевания у родителей, применение оральных противозачаточных препаратов (табл. 8).

Таблица 5. Частота тяжелых заболеваний у родителей детей с болезнью Дауна (по А. С. Колоскову).

Роль хромосомного дисбаланса в патогенезе болезни Дауна рассматривается в аспекте концепции преждевременного старения организма. При болезни Дауна диагностируются признаки, типичные для стареющего организма. Это прежде всего преобладание дегенеративных сосудистых нарушений, сахарный диабет, амилоидоз, катаракта, липофусционоз, высокая частота злокачественных новообразований и нарушений слуха, выявляемых как на клиническом, так и на патологоанатомическом уровнях. Наблюдается избирательное повреждение холинэргических нейронов в базальных ганглиях. Важным признаком, позволяющим рассматривать патогенез болезни Дауна в рамках концепции преждевременного старения, является специфическая структура интеллектуального дефекта, сходная с таковой при болезни Альцгеймера.

Преждевременное старение больных с синдромом Дауна, по-видимому, имеет генетическую основу. Это подтверждается описанием случаев преждевременного старения у матерей и детей с болезнью Дауна, а также более высокой частотой болезни Альцгеймера в семьях лиц с болезнью Дауна по сравнению с общей популяцией. С другой стороны, установлена повышенная частота болезни Дауна у родственников с болезнью Альцгеймера. Таким образом, общий патогенез этих заболеваний может быть обусловлен общими генетическими факторами.

В последние годы с помощью изучения тканевых структур нервных клеток головного мозга плодов и взрослых индивидов с болезнью Дауна проводится поиск развивающихся нейропатологоанатомических нарушений. Выявлены тонкие электрофизиологические изменения нейронов уже на пренатальной стадия развития, их отличительными признаками являются изменения клеточных мембран, сходные с таковыми у пожилых людей. Такие изменения, связанные с уменьшением числа рецепторных белков, ионных каналов, нарушением клеток ж межклеточных отношений, приводят к нарушению деятельности многих органов и систем организма. Преимущественная гибель нервных клеток отмечается определенных отделах коры головного мозга. Определенный вклад в эту патологию вносит сунероксиддисмутаза — продукт гена, локализованного на 21-й хромосоме.