Болезни с наследственной предрасположенностью

В детском возрасте на долю болезней с наследственной заложенностью приходится не менее 10%, и это число существенно повышается с возрастом.

Болезни, в патогенезе которых играет роль наследственности проявление которых зависит от действия факторов внешней среды, называют болезнями с наследственным предрасположением. Наследование таких болезней не подчиняется законам Менделя.

При болезнях с наследственной предрасположенностью отмечается существенно большее накопление повторных случаев болезни среди родственников больных по сравнению с частотой данного заболевания в популяции, а также значительное повышение показателей конкордантности в парах монозиготных близнецов по сравнению с такими показателями в парах дизиготных близнецов.

В основе наследственной предрасположенности лежит генетическая уникальность организма, проявляющаяся в особенностях индивидуальных реакций организма на окружающую среду. В зависимости от того, с мутациями или сочетанием нормальных аллелей преимущественно связана наследственная предрасположенность, выделяют моногенную или полигенную предрасположенность к болезням.

Генетическая природа болезней с моногенным наследственным предрасположением установлена. Это болезни, при которых предрасположенность детерминируется одним геном во взаимодействии с точно известным фактором среды,

В основе полигенных болезней с наследственной предрасположенностью лежит комбинация многих генов во взаимодействии со многими факторами среды. По этой причине такие болезни еще называют мультифакториальными (многофакторными).

Болезни с наследственной предрасположенностью характеризуются развой степенью выраженности, что отражает разные уровни накопления факторов предрасположенности и комбинацию их с разными по степени и направлению воздействия факторами среды (стресс, климатические условия, инфекция и т.д.)

%. Сумма эффектов многих генетических и средовых факторов обусловливает для каждого индивида ту или иную вероятность заболеть конкретной мультифакторной болезнью. Болезнь взвивается при определенных значениях предрасположенности подверженности, называемых «порогом подверженности». Порог подверженности — определенное значение континуума (непрерывности) возрастающей восприимчивости заболеванию, превышение которого приводит к развитию болезни при воздействии дополнительных средовых факторов. Таким образом, при благоприятных условиях среды может не заболеть индивид с высокой подверженностью, а при плохих — может развиться у индивида с относительно низкой подверженностью.

Выделяют следующие основные группы болезней с наследственной предрасположенностью: врожденные пороки развития в хронические заболевания неинфекционной этиологии. Последние делятся на распространенные нервно-психические болезни и распространенные соматические болезни среднего возраста. Такая классификация достаточно условна, и многие болезни, отнесенные к болезням среднего возраста, нередко манифестируют в детском и подростковом возрастах. В целом отмечается тенденция к снижению возраста проявления этих болезней. Примерами врожденных пороков развития (ВПР) с наследственной предрасположенностью могут быть анэнцефалия, черепно-мозговая грыжа, стеноз привратника, вывих бедра, гипоспадия, косолапость, атрезия пищевода, болезнь Гиршпрунга, пилоростеноз, врожденные пороки сердца, пороки развитая почек, синдром Клиппеля—Фейла, синдром Пьера—Робина и др. Распространенность основных ВПР на 100 человек колеблется в пределах 0,5—5. К группе нервно-психических болезней относят такие распространенные нозологии, как шизофрения, эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз, рассеянный склероз. Их распространенность в популяции варьируется от 0,02—0,7 (рассеянный склероз) до 10—20 (шизофрения) на 1000. -

Примерами распространенных соматических заболеваний Переднего возраста являются бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемическая болезнь сердца, варикоз, гипертоническая болезнь, диабет, псориаз, ревматизм, многие формы рака и др. Частота в популяции колеблется от 2—5 (бронхиальная астма) до 100—200 (гипертоническая болезнь) на 1000.

Каждая из перечисленных болезней генетически гетерогенна и, помимо мультифакториальных, может включать и клинически не отличаемые моногенные формы патологии.

В отличие от моногенных болезней, когда членов семьи по большей части легко разделить на больных к здоровых, при болезнях с наследственной предрасположенностью отмечается непрерывный характер изменчивости клинических проявлений с плавным переходом в рамках каждой болезни.

Принятое в генетике деление признаков на дискретные качественные и непрерывные количественные, связанное с разными типами их наследования (менделевским ж полигенным) и разными методами их генетического анализа, в определенной мере условно. В некоторых случаях моногенный признак может быть описан как количественный и непрерывный с близким к нормальному распределением.(например, активность кислой фосфатазы эритроцитов), а полигонный — как качественный с близкими дискретному распределением (цвет кожи). Методы, позволяющие изучать генетическую детерминацию полигенных признаков, связаны с понятием «фенотипическое значение признака» (Р) (т.е. степень его выраженности в соответствующих единицах измерения), «генотипическое значение признака» (G) и «отклонение» (Е), вызванное средовыми факторами. Кроме того, необходимо ввести понятие «фенотипическая варианса признака», которое используется для оценки величины межиндивидульных различий по некоторому признаку в определенной популяция {вариации вокруг средних значений). В качестве синонима термина варианса, широко используемого в старой литературе, можно применять термин «дисперсия». Причиной межиндивидульных различий по мультифакториальному признаку является сочетание генетических и средовых факторов. Поэтому фенотипическое значение признака есть совместный результат генотипических и средовых влияний: Р = G +E. В свою очередь — фенотипическая дисперсия раскладывается на основные компоненты:V_p= V_G + V_E. Отсюда показатель генетического разнообразия G как G = V_G/V_P, а показатель средовой изменчивости признака Е — как Е = V_G/V_P. Соотношение G/Е определяет преимущественную роль генетических или средовых факторов в детерминации межиндивидульных различий по исследуемому признаку.

При описании генотипической компоненты дисперсии различают две ее компоненты: аддитивную (N_Ф), обусловленную разнообразием значений всех генотипических отклонений, и доминантную (V_D), обусловленную разнообразием доминантных отклонений, дополняющих, аддитивную часть значения признака. Однако такое уравнение будет недостаточно отражать генные.взаимодействия, если не учесть разнообразия эпистатических взаимодействий между локусами данного генотипа (V_I). Необходимо также оценить влияние средовых факторов, случайно или систематически влияющих на индивида и вносящих свой вклад в различия между разными группами индивидов. В связи с этим средовую дисперсию признака можно представить как сумму двух компонент — случайной стохастической (V_Ec) и систематической (V_Ew) «общесемейной». Теперь можно записать основное уравнение генетики полигенных признаков в полном виде: V _p= V_A +V_D + V_I + V_Ec + V_Ew.

Таким образом, общая фенотипическая дисперсия признака — это сумма компонент, каждая из которых отражает определенный тип влияния генетических и средовых факторов на количественное выражение признака и его вариации.

Пользуясь данным уравнением, можно представить: коэффициент детерминации генетического разнообразия признака (h₂) как G = V_F/V_P. Этот показатель называется коэффициенты наследуемости в узком смысле и отражает вклад только аддитивного взаимодействия аллелей разных локусов, влияющих на выражение признака.

Аналогично показатель G_D = (V_D + V_I)/ V_P оценивает вклад в общую дисперсию признака факторов, определяющих нелинейные эффекты аллельного взаимодействия как внутрилокусного и межлокусного — эпистаза.

Если не дифференцировать линейные и нелинейные взаимодействия, то G = (V_A + V_D+ V_I)/V_P.

Этот показатель называется коэффициентом наследуемости в широком смысле, или коэффициентом генетической детерминации признака (Н).

Точно так же показатель средовой изменчивости признака E_C = Y_E/Y_P можно разложить на два показателя: Ес = Y_Ec/Y_P оценивающий вклад систематических общегрупповых факторов, влияющих в одном направлении, и E_W = Y_Ew/Y_P, определяющий роль «случайных» средовых факторов, влияющих на вариацию' признака несистематическим образом.

Следует отметить, что коэффициент генетической детерминации признака позволяет получить ответ на вопрос: существует ли и как велико разнообразие количественного признака, обусловленное генетическими факторами? Существование такого разнообразия косвенно подтверждает наличие генетических механизмов, детерминирующих проявление признака. Таким образом, низкая величина показателя G в конкретной выработке может означать слабое генотипическое разнообразие по факторам, детерминирующим проявление данного признака. Следовательно, являясь популяционными параметрами, компоненты общей дисперсии и наследуемость отражают ее генетическую структуру и могут иметь различные значения для одного а того же признака в конкретных популяциях.