В детском возрасте на долю болезней с наследственной заложенностью приходится не менее 10%, и это число существенно повышается с возрастом.
Болезни, в патогенезе которых играет роль наследственности проявление которых зависит от действия факторов внешней среды, называют болезнями с наследственным предрасположением. Наследование таких болезней не подчиняется законам Менделя.
При болезнях с наследственной предрасположенностью отмечается существенно большее накопление повторных случаев болезни среди родственников больных по сравнению с частотой данного заболевания в популяции, а также значительное повышение показателей конкордантности в парах монозиготных близнецов по сравнению с такими показателями в парах дизиготных близнецов.
В основе наследственной предрасположенности лежит генетическая уникальность организма, проявляющаяся в особенностях индивидуальных реакций организма на окружающую среду. В зависимости от того, с мутациями или сочетанием нормальных аллелей преимущественно связана наследственная предрасположенность, выделяют моногенную или полигенную предрасположенность к болезням.
Генетическая природа болезней с моногенным наследственным предрасположением установлена. Это болезни, при которых предрасположенность детерминируется одним геном во взаимодействии с точно известным фактором среды,
В основе полигенных болезней с наследственной предрасположенностью лежит комбинация многих генов во взаимодействии со многими факторами среды. По этой причине такие болезни еще называют мультифакториальными (многофакторными).
Болезни с наследственной предрасположенностью характеризуются развой степенью выраженности, что отражает разные уровни накопления факторов предрасположенности и комбинацию их с разными по степени и направлению воздействия факторами среды (стресс, климатические условия, инфекция и т.д.)
%. Сумма эффектов многих генетических и средовых факторов обусловливает для каждого индивида ту или иную вероятность заболеть конкретной мультифакторной болезнью. Болезнь взвивается при определенных значениях предрасположенности подверженности, называемых «порогом подверженности». Порог подверженности — определенное значение континуума (непрерывности) возрастающей восприимчивости заболеванию, превышение которого приводит к развитию болезни при воздействии дополнительных средовых факторов. Таким образом, при благоприятных условиях среды может не заболеть индивид с высокой подверженностью, а при плохих — может развиться у индивида с относительно низкой подверженностью.
Выделяют следующие основные группы болезней с наследственной предрасположенностью: врожденные пороки развития в хронические заболевания неинфекционной этиологии. Последние делятся на распространенные нервно-психические болезни и распространенные соматические болезни среднего возраста. Такая классификация достаточно условна, и многие болезни, отнесенные к болезням среднего возраста, нередко манифестируют в детском и подростковом возрастах. В целом отмечается тенденция к снижению возраста проявления этих болезней. Примерами врожденных пороков развития (ВПР) с наследственной предрасположенностью могут быть анэнцефалия, черепно-мозговая грыжа, стеноз привратника, вывих бедра, гипоспадия, косолапость, атрезия пищевода, болезнь Гиршпрунга, пилоростеноз, врожденные пороки сердца, пороки развитая почек, синдром Клиппеля—Фейла, синдром Пьера—Робина и др. Распространенность основных ВПР на 100 человек колеблется в пределах 0,5—5. К группе нервно-психических болезней относят такие распространенные нозологии, как шизофрения, эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз, рассеянный склероз. Их распространенность в популяции варьируется от 0,02—0,7 (рассеянный склероз) до 10—20 (шизофрения) на 1000. -
Примерами распространенных соматических заболеваний Переднего возраста являются бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемическая болезнь сердца, варикоз, гипертоническая болезнь, диабет, псориаз, ревматизм, многие формы рака и др. Частота в популяции колеблется от 2—5 (бронхиальная астма) до 100—200 (гипертоническая болезнь) на 1000.
Каждая из перечисленных болезней генетически гетерогенна и, помимо мультифакториальных, может включать и клинически не отличаемые моногенные формы патологии.
В отличие от моногенных болезней, когда членов семьи по большей части легко разделить на больных к здоровых, при болезнях с наследственной предрасположенностью отмечается непрерывный характер изменчивости клинических проявлений с плавным переходом в рамках каждой болезни.
Принятое в генетике деление признаков на дискретные качественные и непрерывные количественные, связанное с разными типами их наследования (менделевским ж полигенным) и разными методами их генетического анализа, в определенной мере условно. В некоторых случаях моногенный признак может быть описан как количественный и непрерывный с близким к нормальному распределением.(например, активность кислой фосфатазы эритроцитов), а полигонный — как качественный с близкими дискретному распределением (цвет кожи). Методы, позволяющие изучать генетическую детерминацию полигенных признаков, связаны с понятием «фенотипическое значение признака» (Р) (т.е. степень его выраженности в соответствующих единицах измерения), «генотипическое значение признака» (G) и «отклонение» (Е), вызванное средовыми факторами. Кроме того, необходимо ввести понятие «фенотипическая варианса признака», которое используется для оценки величины межиндивидульных различий по некоторому признаку в определенной популяция {вариации вокруг средних значений). В качестве синонима термина варианса, широко используемого в старой литературе, можно применять термин «дисперсия». Причиной межиндивидульных различий по мультифакториальному признаку является сочетание генетических и средовых факторов. Поэтому фенотипическое значение признака есть совместный результат генотипических и средовых влияний: Р = G +E. В свою очередь — фенотипическая дисперсия раскладывается на основные компоненты:Vp= VG + VE. Отсюда показатель генетического разнообразия G как G = VG/VP, а показатель средовой изменчивости признака Е — как Е = VG/VP. Соотношение G/Е определяет преимущественную роль генетических или средовых факторов в детерминации межиндивидульных различий по исследуемому признаку.
При описании генотипической компоненты дисперсии различают две ее компоненты: аддитивную (NФ), обусловленную разнообразием значений всех генотипических отклонений, и доминантную (VD), обусловленную разнообразием доминантных отклонений, дополняющих, аддитивную часть значения признака. Однако такое уравнение будет недостаточно отражать генные.взаимодействия, если не учесть разнообразия эпистатических взаимодействий между локусами данного генотипа (VI). Необходимо также оценить влияние средовых факторов, случайно или систематически влияющих на индивида и вносящих свой вклад в различия между разными группами индивидов. В связи с этим средовую дисперсию признака можно представить как сумму двух компонент — случайной стохастической (VEc) и систематической (VEw) «общесемейной». Теперь можно записать основное уравнение генетики полигенных признаков в полном виде: V p= VA +VD + VI + VEc + VEw.
Таким образом, общая фенотипическая дисперсия признака — это сумма компонент, каждая из которых отражает определенный тип влияния генетических и средовых факторов на количественное выражение признака и его вариации.
Пользуясь данным уравнением, можно представить: коэффициент детерминации генетического разнообразия признака (h2) как G = VF/VP. Этот показатель называется коэффициенты наследуемости в узком смысле и отражает вклад только аддитивного взаимодействия аллелей разных локусов, влияющих на выражение признака.
Аналогично показатель GD = (VD + VI)/ VP оценивает вклад в общую дисперсию признака факторов, определяющих нелинейные эффекты аллельного взаимодействия как внутрилокусного и межлокусного — эпистаза.
Если не дифференцировать линейные и нелинейные взаимодействия, то G = (VA + VD+ VI)/VP.
Этот показатель называется коэффициентом наследуемости в широком смысле, или коэффициентом генетической детерминации признака (Н).
Точно так же показатель средовой изменчивости признака EC = YE/YP можно разложить на два показателя: Ес = YEc/YP оценивающий вклад систематических общегрупповых факторов, влияющих в одном направлении, и EW = YEw/YP, определяющий роль «случайных» средовых факторов, влияющих на вариацию' признака несистематическим образом.
Следует отметить, что коэффициент генетической детерминации признака позволяет получить ответ на вопрос: существует ли и как велико разнообразие количественного признака, обусловленное генетическими факторами? Существование такого разнообразия косвенно подтверждает наличие генетических механизмов, детерминирующих проявление признака. Таким образом, низкая величина показателя G в конкретной выработке может означать слабое генотипическое разнообразие по факторам, детерминирующим проявление данного признака. Следовательно, являясь популяционными параметрами, компоненты общей дисперсии и наследуемость отражают ее генетическую структуру и могут иметь различные значения для одного а того же признака в конкретных популяциях.