Поскольку цель заместительной терапии - поддержание адекватной стационарной концентрации гормонов в крови, то для ее достижения необходимо учитывать параметры фармакокинетики тиреоидных средств (табл. 4.1). Тиреоидные гормоны с целью заместительной терапии обычно применяются внутрь. Их всасывание происходит, в основном, в начальных отделах тонкой кишки и в разной степени подвержено влиянию многих факторов. Биодоступность Т4 относительно невелика и непостоянна, варьируя от 35% до 70%. Всасывание тироксина существенно зависит от многих факторов -содержимого желудка и кишечника, характера принятой пищи, лекарственных средств и бактериальной флоры. Т3, в отличие от Т4, почти полностью всасывается, пищевые факторы мало влияют на его биодоступность.
Табл. 4.1. Основные параметры фармакокинетики тиреоидных препаратов.
| Показатели | т4 | Тз |
| Биодоступность при приеме внутрь | 35-70% | 95% |
| Объем распределения (Vd) | Юл | 40 л |
| Метаболический клиренс | 1,1 л/сут | 24 л/сут |
| Период полуэлиминации (t1/2) | 7 сут | 1 сут |
| Концентрация в плазме, нмоль/л | 64-142 | 1,5-2,9 |
| Свободная фракция в крови | 0,04% | 0,4% |
| Относительная активность | 3-8 |
При гипотиреоидизме всасывание Т4 и Т3 обычно не нарушается и только при тяжелой степени микседемы оно может быть существенно снижено. В этом случае переходят с оральных на инъекционные формы терапии, предпочтительно внутривенные, учитывая наличие расстройств периферического кровообращения.
Низкий уровень всасывания Т4 наблюдается при энтеритах, панкреатитах, заболеваниях печени, спру, синдроме укороченного кишечника. Ряд лекарственных средств, особенно сукральфат, препараты железа и гидроокиси алюминия также существенно нарушают всасывание левотироксина. Холестирамин и другие комплексоны, сорбирующие желчные кислоты, связывают Т4, снижая всасывание гормона на 30-50% даже в том случае если холестирамин принимается за 5 часов до введения тироксина.
Метаболический клиренс Т4 и Т3 зависит от функционального состояния щитовидной железы. При гипертиреоидизме клиренс гормонов повышается, при гипотиреоидизме - понижается. Поскольку Т4 и Т3 инактивируются в печени в основном путем конъюгации с глюкуроновой кислотой, то многие лекарственные вещества,
Фармакологиятиреоидныхиантитиреоидных средств W7
индуцирующие микросомальные ферменты печени (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифампицин и другие), ускоряют метаболические превращения и повышают клиренс Т4 и Т3.
При нормальной функции щитовидной железы эффекты указанных средств компенсируются адекватной стимуляцией щитовидной железы и эутиреоидное состояние организма обычно в этих случаях не нарушается. Однако у больных, которым проводится заместительная терапия тироксином для поддержания клинического эффекта могут потребоваться большие дозы гормонов.
Известно, что многие факторы влияют на связывание тиреоидных гормонов с белками крови. Так, например, при лечении эстрогенами, приеме оральных контрацептивов или при беременности в крови возрастает уровень тмроксинсвязывающего глобулина. В обычных условиях это не приводит к нарушению эутиреоидного состояния организма. При повышенном связывании гормонов уменьшается их свободная фракция и замедляется элиминация до тех пор, пока свободный уровень гормонов не восстановится до нормы. В итоге в крови возрастают общее содержание и связанная фракция гормонов, но концентрация в крови свободных гормонов, определяющая эутиреоидное состояние организма, остается в пределах нормы. Воздействия, уменьшающие связывание гормонов в крови в этом случае, способствуют поддержанию эутиреоидизма.
В норме саморегуляторные процессы обычно полностью компенсируют перераспределительные сдвиги между фракциями гормонов в крови даже при значительных колебаниях уровня тмроксинсвязывающих белков плазмы. Однако, при заместительной гормональной терапии в указанных случаях могут потребоваться изменения дозировки гормонов, которые должны осуществляться под контролем клинического эффекта и свободной фракции гормонов в крови.
Признаками передозировки тиреоидных гормонов у детей являются беспокойство, бессонница, ускоренный рост и преждевременное созревание костей. У взрослых появляется нервозность, непереносимость тепла, эпизодическая тахикардия, неожиданная потеря массы тела. При подозрении на токсичность определяют индекс свободного тироксина, по которому можно судить о связи симптомов с избытком тиреоидных гормонов в крови.