В настоящее время в арсенале медицины имеется ряд препаратов тиреоидных гормонов синтетического и животного происхождения -левотмроксин, лиотиронин, лиотрикс, тиреоидин и др.
Левотироксин (синтроид, левотроид, левоксин) - синтетический аналог природного L-тироксина - является средством выбора для заместительной терапии тиреоиднои недостаточности. Выпускается в таблетках с дробным возрастанием дозы от 25 мкг до 300 мкг для орального применения и по 200 мкг и 500 мкг для инъекций.
108 Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств
Левотироксин доступен, относительно дешев, хорошо стандартизируется, лишен аллергенных свойств, которыми обладают препараты, приготовленные из щитовидной железы животных, легко контролируется в крови и имеет длительный период полуэлиминации (7 дней), что обеспечивает возможность однократного приема препарата в сутки для поддержания стабильного уровня гормонов в крови.
В периферических тканях организма левотироксин (Т4) трансформируется в трийодтиронин (Т3) в соответствии с тканевым распределением 5'-дейодиназ; поэтому назначение левотироксина наиболее адекватно компенсирует недостаточность обоих тиреоидных гормонов в соответствии с локальными метаболическими потребностями тканей.
Лиотиронин (цитомел, триостат) - синтетический трийодтиронин (Т3), выпускается в таблетках по 5, 25, 50 мкг для приема внутрь и в ампулах по 50 мкг/мл для инъекций. Лиотиронин превосходит левотироксин по активности, однако по ряду причин не является оптимальным средством для постоянной заместительной терапии гипотиреоидизма. Он действует менее продолжительно (t1/2 - 24 часа), чем левотироксин, вследствие чего для поддержания устойчивой концентрации гормона в крови необходимо лиотиронин принимать 2-3 раза в течение суток; кроме того он стоит дороже и труднее определяется в крови. Из-за большего риска кардиотоксичности следует избегать его назначения при патологии сердца. По этим причинам лиотиронин в основном применяют с диагностическими целями, в частности, для постановки Т3-супрессорного теста на продукцию ТТГ.
Лиотрикс (эутроид, тиролар) - препарат, содержащий синтетические Т4 и Т3 в соотношении 4:1, близком к естественному. Выпускается в таблетках для приема внутрь, содержащих от 12,5 до 180 мкг Т4 с 25% долей Т3. Поскольку, как уже отмечалось, введение Т3 в организм перорально для заместительной терапии не имеет достаточных оснований, этот дорогой препарат, по-видимому, нецелесообразно принимать вместо левотироксина.
До сих пор для лечения хронического гипотиреоидизма используются различные биогенные препараты, полученные из высушенной свиной щитовидной железы (тиреоидин, тирар, Тироид Стронг и др.), выпускаемые в таблетках и капсулах, содержащих от 15 до 300 мг сухого обезжиренного вещества железистой ткани. Эти препараты наиболее дешевы, однако их недостатки - антигенность и непостоянство состава - перекрывают их преимущество в доступности, В некоторых препаратах щитовидной железы содержится повышенное количество Т3, что может приводить к непредсказуемой токсичности.
Доза, равная 100 мг тиреоглобулина или порошка щитовидной железы, примерно эквивалентна 100 мкг левотироксина и 37,5 мкг лиотиронина.
Фармакологиятиреоидныхиантитиреоидных средств Ю9
Клиническая фармакология тиреоидных препаратов
Гипотиреоидизм может быть вызван различными причинами -аутоиммунными нарушениями, радиационным повреждением щитовидной железы, субтотальной или тотальной тиреоидэктомией, нарушением функции щитовидной железы при нутриентном дефиците йода, нарушением регуляторных функций гипоталамуса и гипофиза, аномалиями развития, токсическим влиянием химических, пищевых и лекарственных агентов. Во всех указанных случаях, кроме токсических воздействий, прекращение которых само по себе может нивелировать недостаточность функции щитовидной железы, коррекция гипотиреоидных состояний основана на заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов.
Основными показаниями для применения в лечебных целях тиреоидных средств являются гипотиреоидизм, кретинизм, простой зоб и микседема.
Гипотиреоидизм
Лечение гипотиреоидизма тиреоидными средствами - одна из самых совершенных форм заместительной терапии, известных медицине. Основной задачей лечения является выбор гормонального препарата, подбор его полной замещающей дозы, восстановление и длительное поддержание эутиреоидного состояния.
Средством выбора для лечения гипотиреоидизма является левотироксин (Т4). Адекватные дозы препарата существенно зависят от возраста больных и многих сопутствующих условий. Младенцам в возрасте 1-6 месяцев левотироксина требуется в среднем 10-15 мкг/кг, взрослым -1,7 мкг/кг в сутки.
В типичном случае у молодых и взрослых, не имеющих нарушений коронарного кровообращения, терапия может быть начата сразу высокими замещающими дозами гормона по 50-100 мкг/день с повышением дозы на 25 мкг/день через каждые 1-3 недели. Оптимальная поддерживающая доза обычно равна 100-150 мкг. Она устанавливается на основании изменения клинического статуса и по возврату уровня ТТГ в плазме крови до нормы. Индивидуальные дозы могут колебаться от 50 мкг до 400 мкг/сутки. Если у пациента достигнуто стабильное хорошее самочувствие, дозу препарата в дальнейшем не изменяют. В этом случае контроль ТТГ достаточно проводить через 1-2 года.
Стационарная концентрация Т4 в плазме крови при введении постоянной дозы тироксина устанавливается через 6-8 недель терапии, поэтому режим дозирования должен изменяться медленно и осторожно. Чтобы максимально ослабить нестабильность всасывания, препараты принимают на пустой желудок.
В пожилом возрасте или при наличии коронарной недостаточности лечение левотироксином начинают с приема низких доз - 12,5-25 мкг/сутки в первые две недели с последующим повышением дозы на 25 мкг/день через каждые 2 недели до достижения состояния
110 Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств
эутиреоидизма или появления токсических симптомов. У пожилых людей и стариков сердце чрезвычайно чувствительно к уровню тироксина в крови. При появлении симптомов стенокардии или аритмии необходимо немедленно снизить дозу или на время прекратить прием левотироксина.
Принципы лечения гипотиреоидизма у детей не имеют значительных отличий в сравнении с таковыми у взрослых. Для контроля за эффективностью терапии проводят непрерывное наблюдение за ростом и развитием ребенка. Регулярно определяют уровень ТТГ и свободного тироксина в крови, поддерживая его в нормальных пределах. Как правило, для детей требуется та же доза гормона, что и взрослым, а в некоторых случаях и более высокая.
Кретинизм
Успешность лечения кретинизма определяется адекватностью и своевременностью проведенной терапии. Никакая терапия, проводимая после того как будет замечена явная задержка умственного развития, не может полностью восстановить интеллектуальную недостаточность и, напротив, лечение, начатое вскоре после рождения, способно обеспечить нормальное физическое и психическое развитие ребенка.
Дневные дозы тироксина для детей составляют: в возрасте до 6 месяцев - 10 мкг/кг, от 6 до 12 месяцев - 8 мкг/кг, от 1 до 5 лет - 6 мкг/кг, от 5 до 12 лет - 4 мкг/кг и старше 12 лет - 3 мкг/кг.
Терапия контролируется по уровням тироксина и ТТГ в крови и показателям физического и умственного развития. Стремление достигнуть лучшего эффекта может привести к использованию максимальных доз тироксина, что может вызвать ускоренное закрытие хрящевых зон роста костей и задержку роста. Простой зоб
При простом зобе, который характеризуется увеличением щитовидной железы без развития гипотиреоидизма, нередко наблюдается снижение секреции тиреоидных гормонов, вызывающее повышенную секрецию ТТГ. Поскольку причиной таких состояний является дефицит продукции тиреоидных гормонов, то лечение тироксином в подобных случаях может рассматриваться как заместительная терапия.
Критерием адекватности проводимой терапии является назначение тиреоидных гормонов в дозах, поддерживающих уровень ТТГ в плазме крови на нижней границе нормы. Для этого обычно требуется 100-200 мкг, а иногда и 400 мкг левотироксина в сутки.
Эффективность терапии оценивается по снижению ТТГ в крови до нормальных значений и уменьшению размеров зоба. Чувствительность к гормональной терапии зависит от причины и длительности заболевания, возраста пациента и характера зоба. Например, при лечении эндемического зоба применение заместительной терапии тиреоидными гормонами дает быстрый и выраженный эффект до тех пор, пока зоб не перешел в стадию узловой дегенерации. В этих
Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств -\-\-\
случаях эффективность терапии может быть повышена одновременным проведением коррекции нутриентного дефицита йода. Реакция зобно измененной щитовидной железы на терапию гормональными препаратами обычно заметна через несколько недель терапии, хотя для максимального эффекта требуются месяцы лечения.
Узловой зоб
Переход диффузного зоба в узловой может сопровождаться, с одной стороны, появлением высокой секреторной активности отдельных узлов и гипертиреоидизмом (токсический узловой зоб) и, с другой, дальнейшим снижением функции интактной части железы. Выбор терапии в этом случае должен основываться на тщательной диагностике. Если доброкачественность узла подтверждена цитологически и не вызывает сомнений, обычно назначают супрессивную терапию левотироксином в дозе, достаточной для снижения уровня ТТГ. Вызвать регрессию узла гораздо труднее, чем достичь уменьшения размеров диффузно увеличенной железы.
Особые случаи применения тиреоидных средств Микседемаи нарушения коронарного кровообращения. Микседема у пожилых людей нередко сочетается с ишемической болезнью сердца. Полагают, что в этом случае низкий уровень тироксина может играть кардиозащитную роль. Поэтому применение тироксина при микседеме должно проводиться с особой осторожностью, так как это может спровоцировать появление аритмии, стенокардии или острый инфаркт миокарда. При тяжелых ишемиях миокарда достижение полного эутиреоидизма может быть вообще невозможным.
Микседемная кома. Средством выбора при лечении микседемной комы является левотироксин, который вводят в вену в первоначальной дозе 400 мкг, затем в поддерживающих дозах по 50-100 мкг/сутки. Можно внутривенно вводить и лиотиронин (Т3), но последний более опасен ввиду большей вероятности проявления его негативного влияния на функции сердца. Лечение таких больных проводится в отделениях интенсивной терапии. При этом все препараты вводятся внутривенно, так как у лиц с тяжелой микседемой нередко нарушено периферическое кровообращение. При наличии недостаточности функции надпочечников может одновременно вводиться гидрокортизон. В экстренных случаях могут потребоваться наркотические и седативные средства, а также искусственное дыхание для коррекции гиперкапнии. Клиническое улучшение оценивается по повышению температуры тела и выходу из комы.
Гипотиреоидизм и беременность. У женщин гипотиреоидизм часто сочетается с бесплодием. Поэтому использование тиреоидных гормонов стало одним из распространенных способов лечения бесплодия, хотя при эутиреоидизме их полезность в этом отношении не доказана.
112 Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств
При лечении гипотиреоидизма у беременных женщин особенно важно,
чтобы суточная доза тироксина была максимально адекватной.
Передозировка тироксина может привести к нарушению развития мозга
у плода. В ряде случаев при беременности, сопровождающейся
гипотиреоидизмом, даже небольшого повышения дозы тироксина
(примерно на 20%) достаточно для нормализации уровня ТТГ.
Неадекватное применение гормонов. Тиреоидные гормоны не
должны использоваться как средства неспецифической
стимулирующей терапии. Большие дозы тироксина вызывают у эутиреоидных лиц потерю веса и могут индуцировать аритмию, остеопороз, мышечную слабость, беспокойство и возбуждение. При аменорее и инфертильности тиреоидные гормоны можно применять только при доказанном наличии гипотиреоидизма.
Антитиреоидные средства
Антитиреоидные средства применяются как для временного, так и длительного контроля гипотиреоидных состояний различного генеза. Действие этих средств основано на угнетении продукции тиреоидных гормонов, ослаблении их эффектов на ткани-мишени или способности угнетать функцию щитовидной железы (вплоть до деструкции ткани).
В современной медицине используют три группы специфических
антитиреоидных препаратов - тиоамиды, йодиды, радиоактивный йод, а
в качестве вспомогательных средств - корректоры симптомов
тиреотоксикоза - симпатоплегические препараты (бета-
адреноблокаторы, симпатопитики), блокаторы кальциевых каналов и прочие препараты. Эффекты многих других химических агентов и лекарственных средств, влияющих на функцию щитовидной железы, не имеют терапевтического значения, хотя знание их исключительно важно для предупреждения токсического и побочного действия этих веществ на организм.
Тиоамиды
Тиоамиды - производные тиомочевины - метимазол, пропилтио-урацил, и карбимазол (рис. 4.2) являются основными современными средствами лечения тиреотоксикоза.
Способность производных тиомочевины ингибировать продукцию тиреоидных гормонов была обнаружена в 40-е годы в связи со свойством соединений этой структуры индуцировать развитие зоба. Оказалось, что зобогенный (гойтрогенный) эффект производных тиомочевины является гиперпластическим ответом щитовидной железы на повышенную секрецию ТТГ, возникающую в результате снижения уровня тиреоидных гормонов в крови. Хотя позднее были обнаружены другие многочисленные антитиреоидные агенты с аналогичным гойтрогенным эффектом - производные анилина, дигидроксифенопы, неорганические анионы, амиодарон, соли лития - все они не нашли
Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств цз
клинического применения в качестве специфических антитиреоидных препаратов из-за токсичности и наличия выраженных побочных эффектов.
 | | |
| S = |
О
■~\эд_/
Прогмптисураірл
V-
Метммаэол
Ей,
Карбмиаэол
Рис. 4.2. Структура тиоамидов - основных антитиреоидных средств. Штрихом показана фармакокофорная тиоамидная группа.
Главным фармакофором производных тиомочевин, ответственным за антитиреоидное действие, является тиоамидная группа, по наличию которой эти средства и получили свое классификационное название. Тиоамидная группировка может быть включена в различные гетероциклические структуры - имидазолы, оксазолы, тиазолы, гидантоины, тиадиазолы, урацил, барбитураты, приобретающие после этого антитиреоидные и гойтрогенные свойства.
Механизм действия
Тиоамиды ингибируют образование тиреоидных гормонов главным образом на этапе органификации йода - включения активированного йода в тирозильные фрагменты тиреоглобулина. Это свойство тиоамидных соединений обусловлено их прямым ингибирующим действием на тиреопероксидазу, осуществляющую активацию йода и процесс йодирования ароматических колец тирозина в составе тиреоглобулина.
Кроме этой ключевой стадии синтеза тиреоидных гормонов пропилтиоурацил, и в меньшей степени метимазол, ингибируют реакцию конъюгации моно- и дийодтирозинов, ведущую к образованию йодтиронинов в составе тиреоглобулина, которая является последней стадией образования предшественников активных гормонов. Указанное выше различие в действии тиоамидов обусловлено, как теперь установлено, наличием двух типов тиреопероксидазы: первая из них катализирует йодирование тирозина и более чувствительна к метимазопу, а вторая - образование йодтиронинов и более чувствительна к пропилтиоурацилу.
114 Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств
Щитовидная железа накапливает большие запасы йодированного тиреоглобулина в просвете фолликулов и может секретировать гормоны в кровоток достаточно длительное время даже после полной остановки процесса органификации йода. Поэтому клиническое действие тиоамидов проявляется с латентным периодом, характеризующим скорость истощения депо гормонов и время их элиминации на периферии.
Давно было отмечено, что действие пропилтиоурацила наступает раньше почти на сутки, чем метимазола, в связи с чем первый более предпочтителен при купировании тиреотоксического криза. Это важное различие объясняется способностью пропилтиоурацила ингибировать 5'-дейодиназы периферических тканей, которая катализирует превращение Т4 в Т3. Вполне понятно, что при остром тиреотоксикозе блокада конверсии менее активной формы гормона в более активную может существенно ослабить тиреотоксические явления.