Клиническая фармакология

Основные фармакокинетические параметры антитиреоидных препаратов представлены в таблице 4.2. Пропилтиоурацил и метимазол быстро всасываются при приеме внутрь, достигая максимальной концентрации в крови в течение 1-2 часов. Биодоступность пропилтиоурацила не превышает 50-70% из-за его высокой пресистемной элиминации. Метимазол достигает системного кровотока практически полностью.

Табл. 4.2. Важнейшие параметры фармакокинетики антитиреоидных средств.

Поскольку оба препарата накапливаются в щитовидной железе, продолжительность их антитиреоидного эффекта существенно больше, чем период полуэлиминации в плазме. В дозе 100 мг пропилтиоурацил обеспечивает ингибирование органификации йода на 60% в течение 7

Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств Ц5

часов. Поэтому, несмотря на короткий период полуэлиминации в крови, пропилтиоурацил применяют с интервалом не менее 6 часов. Метимазол в дозе 30 мг обеспечивает антитиреоидный эффект продолжительностью свыше 20 часов и может применяться 1 раз в сутки для купирования гипертиреоидизма легкой и средней степени выраженности. Карбимазол быстро трансформируется в организме в метимазол, который полностью ответственен за антитиреоидное действие и фармакокинетику этого препарата.

Тиоамиды проникают через плацентарный барьер и накапливаются в щитовидной железе плода; поэтому их применение у беременных женщин требует большой осторожности. Пропилтиоурацил меньше, чем метимазол, проникает через плаценту и в грудное молоко и потому более предпочтителен при беременности и кормлении грудью.

Частота побочных эффектов при систематическом применении тиоамидов относительно невелика. Она составляет около 3% при лечении пропилтиоурацил ом и около 7% - метимазолом. Чаще всего наблюдаются уртикарные сыпи, повышение температуры, исчезающие обычно спонтанно без отмены препаратов. Реже встречаются головная боль, болезненность суставов, тошнота, парестезии, депигментация волос. Так как частота перекрестных реакций на метимазол и пропитиоурацил меньше 50%, возможна взаимная замена препаратов.

Наиболее тяжелый побочный эффект применения тиоамидов -агранулоцитоз, встречающийся довольно редко (0,3-0,6% случаев). Риск этого осложнения возрастает в пожилом возрасте, при лечении высокими дозами метимазола (более 40 мг/день). Реакция обратима при отмене препаратов.

Йодиды

Вот уже более чем в течение 150 лет препараты йода (йодиды) применяются для лечения кретинизма и эндемического зоба, а с 20-х по 40-е годы до открытия тиоамидов они были основными антитиреоидными средствами. В настоящее время йодиды имеют вспомогательное значение в комплексной терапии гипертиреоидизма, хотя остаются основными средствами лечения и профилактики эндемического зоба.

Механизм действия

Давно известно, что конечные эффекты влияния йода на щитовидную железу характеризуются парадоксальной зависимостью от его дозы. При недостаточном поступлении йода в организм наблюдается развитие гипотиреоидного зоба, при поступлении адекватных доз сохраняется эутиреоидное состояние, а при избыточном поступлении проявляется антитиреоидное действие, когда угнетается секреция гормонов и индуцируется гипопластическая перестройка ткани щитовидной железы. Прием йода в дозах, коррегирующих его дефицит при недостаточном поступлении ведет к

116 Фармакологиятиреоидныхиантитиреоидных средств

нормализации функции щитовидной железы и, обычно, к восстановлению ее размеров.

Описанные конечные эффекты влияния йода проявляются лишь при значительных отклонениях поступления йода в организм, так как щитовидная железа обладает эффективным механизмом саморегуляции степени извлечения йода из внеклеточной жидкости и способна увеличивать или уменьшать размер захватываемой фракции йода в зависимости от его уровня в плазме крови, поддерживая его адекватную концентрацию в железистой ткани.

Дозы йода, вызывающие фармакологический отклик щитовидной железы, выходящий за пределы компенсации, обычно превышают 1-6 мг в сутки. Начиная с этих и в более высоких дозах йод оказывают многостороннее действие на синтетические функции и морфологию железы.

Согласно современным данным, тиреостабилизирующий эффект йода обусловлен: торможением синтетических стадий образования тиреоидных гормонов, блокадой эндоцитоза тиреоглобулина и освобождения гормонов, снижением чувствительности щитовидной железы к стимулирующему действию ТТГ, угнетением секреции ТТГ гипофизом.

Все эти многообразные эффекты йодидов связаны, главным образом, с торможением образования и регуляторных эффектов цАМФ - основного внутриклеточного посредника стимулирующего влияния ТТГ на гормонобразующие и пролиферативные процессы в щитовидной железе.

При болезни Грейвса антитела, связывающиеся с рецепторами ТТГ тироцитов могут активировать функцию щитовидной железы, действуя на те же специфические мембранные рецепторы, через которые реализуется регуляторное влияние тиротропина. Назначение йодидов при этом заболевании приводит к подавлению всего комплекса ответных реакций, вызванных действием этих аутоантитеп, включая и их стимулирующее влияние на пролиферацию железы. Полагают, что конечные эффекты, вызываемые модуляцией цАМФ-зависимых процессов также лежат в основе угнетающего действия йодидов на тиреотропную функцию гипофиза.

Наиболее значимой реакцией на введение фармакологических доз йодидов является торможение эндоцитоза и протеолиза фолликулярного тиреоглобулина, ведущее к блокаде секреции гормонов щитовидной железой. Так как протеолиз йодированного тиреоглобулина обеспечивает непрерывную поставку гормонов в кровоток из депонированного коллоида, йодная терапия гипертиреоидизма, и, в особенности, тиреотоксического криза, обеспечивает относительно быстрое купирование токсических явлений, наступающее уже в течение первых суток и достигающее максимума через 7 дней от начала лечения, то есть фактически параллельно элиминации тиреоидных гормонов, циркулирующих на периферии.

Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств Ц7

Наряду с блокадой выхода гормонов, под влиянием йода сокращается объем тироцитов, в просвете фолликулов накапливается избыток коллоида, щитовидная железа уплотняется, уменьшаются ее васкуляризация и размеры; все это в совокупности и создает положительный эффект йодной терапии.