Факультативный термогенез имеет место в условиях действия на организм пониженной температуры внешней среды, когда снижение теплоотдачи не может обеспечить поддержание постоянной температуры тела. Он контролируется гипоталамическими механизмами, а его запуск осуществляется симпатической нервной системой. Гипоталамус интегрирует информацию о температуре кожи, глубоких частей тела, крови и в соответствии с изменениями уровня текущей температуры тела относительно ее заданного для организма значения модулирует теплоотдачу или теплопродукцию.
У мелких млекопитающих, новорожденного ребенка и детей раннего
возраста специализированной тканью, где осуществляется
факультативный термогенез, является бурая жировая ткань (БЖТ). Своим названием БЖТ обязана характерному цветовому оттенку, который ей придают многочисленные митохондрии, содержащиеся в адипоцитах БЖТ, а также многочисленные окончания, иннервирующих ее симпатических нервных волокон. БЖТ располагается главным образом в межлопаточной области, вдоль крупных сосудов грудной и брюшной полостей и в затылочной области. Масса этой ткани у взрослого может достигать около 0,1% массы тела.
Бурая жировая ткань представляет собой удобную модель для изучения роли тмреоидных гормонов в теплопродукции. БЖТ отвечает сильным ответом на симпатическое воздействие, ее ответ вариабелен и относительно нетруден для оценки. БЖТ обладает способностью контролируемым способом разобщать окисление и фосфорилирование и это позволяет ей выполнять функцию органа, продуцирующего тепло в соответствии с потребностями организма. В митохондриях жировых клеток БЖТ содержится белок-разобщитель окислительного фосфорилирования - термогенин, способный разобщать идущие здесь процессы окисления жиров и образования АТФ. Синтез термогенина контролируется специфическим геном и является точкой приложения регулирующих воздействий в реализации БЖТ ее термогенной функции. Термогенин представляет собой белок с молекулярной массой 32 кДа, локализованный на внутренней мембране митохондрий адипоцитов БЖТ и выполняет функцию переносчика ионов. В процессе передачи электронов по дыхательной цепи и переноса протонов из внутреннего пространства митохондрий в межмембранный митохондриальный матрикс на внутренней мембране митохондрий формируется электрохимический градиент. Этот градиент является главным источником энергии, которая используется синтазой АТФ, также локализованной на внутренней мембране митохондрий, для синтеза АТФ из АДФ и фосфата. Градиент ограничивает возможность продолжения процессов окисления, которые могут продолжаться до тех пор, пока энергия градиента используется на синтез АТФ. Термогенин способен устранять градиент контролируемым образом. Пока точно не известно, действует ли он как переносчик протонов в
Влияние на процессы обмена веществ и энергии -|77
митохондриапьный матрикс или как переносчик анионов (CI,ОН) из внутреннего пространства митохондрий, которые нейтрализуют протоны в межмембранном пространстве. Понижая величину протонного градиента, термогенин ускоряет дыхание, но снижает энергетическое обеспечение фермента синтазы АТФ, уменьшая таким образом продукцию АТФ. Энергия, временно аккумулированная в протонном градиенте, рассеивается в этом случае в виде тепла, вместо того чтобы быть аккумулированной в макроэргических связях АТФ. Способность термогенина уменьшать электрохимический градиент, усиливается избытком жирных кислот и ослабляется действием нуклеотидов. Освобождаемые при липолизе, стимулируемом норадренапином через цАМФ в бурых адипоцитах, жирные кислоты выступают, таким образом, в качестве третьего посредника в стимуляции термогенеза бурой жировой тканью.
Термогенный потенциал БЖТ определяется количеством термогенина, синтез которого является интегральной частью термогенного ответа. Транскрипция гена, контролирующего синтез белка-разобщителя, стимулируется уже через несколько минут от начала действия холода или введения норадренапина. Норадренапин или действие холода активируют 5'-Дії дейодиназу и превращение Т4 в Т3. Эта стимуляция осуществляется через агадренорецепторы и приводит к накоплению в БЖТ гормона Т3 и увеличению его связывания с рецепторами. Если, например, при 22-23°С в адипоцитах крыс связано около 50% рецепторов, то при охлаждении животных при 4°С в течение 4-х часов почти все рецепторы оказываются полностью связанными длительное время с вновь образованным Т3. Все это свидетельствует о ключевой роли 5'-Дії дейодиназы в термогенной функции БЖТ.
Введение гипотиреоидным животным в течение нескольких дней Т4 восстанавливает активную термогенную реакцию БЖТ, стимулируемую норадренапином в условиях действия холода. Блокада 5'-ДП дейодиназы йопаноевой кислотой или блокада агадренорецепторов прозазином понижают или устраняют термогенный ответ БЖТ на действие холода и введение норадренапина.
Для усиления синтеза термогенина в БЖТ требуется выдерживание
экспериментальных животных при 4°С в течение 48 часов, что дает
основание считать, что у эутиреоидных животных при нормальном
уровне Т4 активированная дейодиназа обеспечивает образование
достаточного количества Т3 для полного связывания ядерных
рецепторов.
Таким образом, можно констатировать, что БЖТ играет существенную роль в сохранении температуры тела на холоде, а в механизмах образования тепла в ходе адаптации к холоду 5'-ДП дейодиназа и белок-разобщитель термогенин являются ключевыми элементами. В механизмах теплообразования тиреоидные гормоны, очевидно, ифают пермиссивную роль. При этом, Т4 необходим в дозах, достаточных для образования такого количества Т3, который
178 Влияние на процессы обмена веществ и энергии
обеспечивает полное связывание всех ядерных рецепторов. Поскольку Т4 в высоких дозах тормозит активность 5'-ДН деиодиназы, то при тиреотоксикозе в силу блокады превращения Т4 в Т3 ответная термогенная реакция таких животных на действие холода оказывается сниженной, хотя общая, - обязательная - теплопродукция у них повышена.
Учитывая данные литературы о том, что бурая жировая ткань играет роль не только в теплопродукции, но и в поддержании на относительно постоянном уровне массы тела, то можно предполагать, что тиреоидные гормоны могут также влиять на массу тела через воздействие на обмен жиров в этой ткани.
Кроме непосредственного влияния тиреоидных гормонов на теплопродукцию, они могут, вероятно, иметь отношение к центральным механизмам терморегуляции. По крайней мере, известно, что с их уровнем коррелирует величина установленной (set point) в гипоталамусе температуры, регулируемой теплокровными организмами. ТРГ вызывает дозозависимое изменение температуры тела и скорости метаболизма после его микроинъекции в дорсальный гиппокамп или в преоптическую область переднего гипоталамуса.
Имеются данные о способности ТРГ изменять величину установочной температуры и вследствие этого повышать температуру тела. В организации ответной реакции организма на холод ТРГ у теплокровных организмов, вероятно, выступает как нейротрансмиттер в центральных термочувствительных нейронах и как гормон, стимулирующий через симпатическую и тиреоидную системы метаболический ответ.
Преоптический отдел гипоталамуса, являющийся интегрирующим центром терморегуляции, обладает высокой чувствительностью к действию низких доз ТРГ, вызывающих повышение температуры тела. Введение животным антител к ТРГ приводит к гипотермии. На этом основании полагают, что ТРГ не только выполняет важную интегрирующую функцию в факультативном термогенезе при действии холода, но и играет физиологическую роль в механизмах терморегуляции.
Известно, что плохая переносимость тепла является одним из важных субъективных ощущений больных болезнью Грейвса и одним из ее диагностическим признаков. На большом статистическом материале наблюдений установлено, что частота выявляемое™ этих больных врачами возрастает и является максимальной в летние, наиболее жаркие месяцы.