Тяжелая цепь а-миозина кодируется тесно связанным семейством генов. Активность всех членов этого семейства может регулироваться тиреоццными гормонами и один и тот же ген тяжелой цепи миозина может регулироваться в противоположном направлении в зависимости от ткани, в которой он экспрессирован.
В сердце экспрессируются две изоформы миозина, тяжелая цепь миозина альфа и бета. Экспрессия этих генов в миокарде желудочков регулируется тиреоидными гормонами. Лечение тиреоидными гормонами увеличивает отношение альфа/бета, хотя у гипотиреоццных крыс бета-миозин может представлять более 90% от общего миозина. Тот факт, что тиреоццные гормоны увеличивают нагрузочную работу сердца является возможно, не следствием экспрессии гена тяжелой цепи миозина, а лишь результатом состояния гипердинамики. В то же время, уровень мРНК альфа-миозина был ниже у пациентов с глубокой кардиомиопатией и дилятациеи сердца при гипотиреоидизме. Этот уровень возвращался к нормальному, когда пациенты лечились тиреоидными гормонами.
Са++АТФаза саркоплазматического ретикулума
Функции сердца, включая скорость сокращения и время диастолического расслабления, значительно изменяются под действием тиреоидных гормонов и зависят от тиреоидного статуса. Эти изменения обусловлены соотношением изоформ тяжелой цепи миозина, а скорость релаксации зависит от скорости возврата цигоплазматического Са++ в саркоплазматический ретикулум. Последнее обеспечивается изоформой Са++-АТФазы (SERCA). Ген SERCA-2 экспрессируется главным образом в медленно сокращающихся скелетных и сердечной мышцах и намного в меньшей степени в гладких миоцигах. SERCA-1 экспрессируется почти исключительно в быстро сокращающихся скелетных мышцах. Возврат кальция в саркоплазматической ретикулум и Са^-зависимый гидролиз АТФ увеличены при гипертиреоццизме и снижены при гипотиреоидизме животных. Уровень мРНК SERCA-2, так же, как и Са++-АТФазы зависим от действия тиреоидных гормонов посредством регуляции механизма транскрипции.
Ответ этого гена на гормональную заместительную терапию у гипотиреоидных животных является относительно быстрым: начало через 2 часа и возврат к норме (до введения) через 5 часов; прирост уровня мРНК в три и более раз. Это прямое влияние гормона на транскрипционную активность гена. Общий уровень РНК не изменяется под действием тиреоидных гормонов в пересаженном сердце, но SERCA 2 мРНКувеличивается в сердце хозяина,
Гены мозга
Отсутствие стимулирующего эффекта тиреоидных гормонов на поглощение кислорода клетками взрослого мозга привело к широко распространенному мнению, что эта ткань может быть вовсе нечувствительна к действию тиреоидных гормонов. Однако то, что во взрослом мозге содержатся специфические ядерные рецепторы
Механизмы действия тиреоидных гормонов
тиреоидных гормонов, вместе со множественными физиологическими и клиническими наблюдениями изменений функций мозга при изменении функции щитовидной железы стимулирует попытки пересмотра этого заключения. Тем не менее, до настоящего времени не было успешных исследований в идентификации генов во взрослом мозге непосредственно регулируемых тиреоидными гормонами.
В противоположность этому, важность тиреоидных гормонов в развитии мозга широко определена в нескольких исследованиях. Изменения в ответе нескольких специфических белков мозга на действие тиреоидных гормонов хорошо документированы. Однако, точные молекулярные механизмы посредством которых Т3 регулирует экспрессию генов мишеней в развивающемся мозге остаются неясными. У гипотиреоидных крыс типичным результатом является дефицит миелинизации. Ген, кодирующий основной белок миелина, имеет в структуре своего промотора гормон-чувствительный элемент. Этот участок, расположенный со 163 по 168 нуклеотид от стартового места транскрипции, представляет собой инвертированную последовательность с шестью нуклеотидами, разделяющими места связывания.
Тиреоидные гормоны стимулируют дифференцировку ткани мозжечка у новорожденных крыс. Среди других изменений, гипотиреоидизм в течение первых 3-х недель неонатальной жизни, приводит к значительному уменьшению арборизации клеток Пуркинье, что предполагает существование чувствительных к действию тиреоидных гормонов генов в этих клетках. Олигодендроциты - клетки, ответственные за синтез миелина, и клетки Пуркинье обнаруживают экспрессию генов |Згизоформ рецепторов тиреоидных гормонов в иммуногистохимических исследованиях. Как обсуждалось ранее, резкое возрастание в мозге содержания |Згизоформ рецепторов возникает в то же самое время, когда увеличивается уровень трийодтиронина в мозге у новорожденных крыс. Это поддерживает предположение, что связывание тиреоидных гормонов с ргизоформой рецепторов может играть важную роль в структурных изменениях, индуцируемых Т3 в развивающемся мозге.
Таким образом, очевидно, есть три последовательные стадии в ответе генов мозга на действие тиреоидных гормонов в течение первых дней после рождения. В течение первого периода наблюдается отставание в формировании чувствительности к действию тиреоидных гормонов. В течение 2-го периода, вероятно между 4 и 20 днями постнатального развития, уровень мРНК генов-мишеней быстро возрастает до значения плато. В течение третьего периода, вероятно при полной экспрессии генов наблюдается относительная независимость уровня транскрипционной активности от концентрации тиреоидных гормонов в крови.