GGTACANNNTGTTCT AGGTCANNNTGACCT AGGTCA-—TGACCT




Не исключена, таким образом, возможность связывания рецепторов тиреоидных гормонов с чувствительными к действию эстрогенов элементами без последующей трансактивации. Последнее означает, что связывание ДНК является необходимым, но недостаточным условием для трансактивации сопряженных генов. Более того, подобное конкурентное взаимодействие на рецепторном уровне может ингибировать эстроген-зависимую трансактивацию. Показано также взаимодействие рецепторов тиреоидных гормонов с элементами, чувствительными к действию ретиноевои кислоты и наоборот. Интересен также обнаруженный факт взаимодействия рецептора тиреоидных гормонов с рецептором ретиноевои кислоты, которое приводит к формированию гетеродимера с отличным регуляторным потенциалом в сравнении с мономерной формой рецепторов.

Функция рецепторов тиреоидных гормонов. Позитивной регуляцией гена называется последовательность событий, сопровождающая специфическое связывание лиганд-рецепторного комплекса чувствительным элементом промотора, в результате которого возрастает транскрипционная активность гена и продукция мРНК. По обратной аналогии, результатом негативной регуляции является угнетение транскрипционной активности и снижение образования мРНК.

Среди ядерных рецепторов клеток тканей крыс доминируют ос1, |31 и (32 формы рецепторов тиреоидных гормонов. Их главные эффекты заключаются в трансактивации гена гормона роста и тяжелой цепи ос-миозина. Показан также эффект негативной регуляции ими активности гена ос-гликопротеина человека при котрансфекции. Одним из спорных вопросов остается роль множественных рецепторов тиреоидных гормонов в клетках чувствительных тканей. Результаты ограниченного числа исследований позволяют предполагать дифференциальную регуляцию активности генов-мишеней в зависимости от тканевой специфичности и распределения рецепторов.

Исследования с использованием трансфекции с-егЬАос2 рецепторов крысы в клетки культивируемых тканей человека позволили выявить возможную роль этого рецептора как негативного регулятора действия тиреоидных гормонов. Эти данные согласуются также с сообщениями о занятии продуктом альтернативного сплайсинга с-егЬАос2 места связывания а1-формы без развития трансактивации. Известно также, что c-erbAa2 обладает меньшей, в сравнении с ос1 и |3-формами рецепторов, что может быть связано с нарушением аллостерических



Механизмы действия тиреоидных гормонов


эффектов С-терминального участка измененного рецептора. В основе негативной регуляции с-егЬАос2, возможно, лежит формирование неактивного гетеродимерного комплекса и конкуренция за места связывания с ДНК. Важным является также и то, что v-erbA реализует свое действие по сходному пути, но с меньшей аффинностью к нуклеотидной последовательности.

Негативная регуляция активности генов, чувствительных к тиреоидным гормонам, осуществляется также свободным нативным рецептором, то есть в отсутствие лиганда. Связывание трийодтиронина в активном центре рецептора в этом случае освобождает чувствительный элемент из-под ингибирующего влияния вследствие вызванных конформационных изменений молекулы рецептора. Выраженность этих эффектов в высокой степени зависит от силы взаимодействия лиганда и рецептора, а также рецептора и элемента ДНК. Таким образом, существенным отличием ядерных рецепторов тиреоидных гормонов как лиганд-зависимых транскрипционных факторов является их относительная зависимость и внутренняя регуляторная активность.

Прями у-щестненнм

Транскрипцией ньгії эффект связывания ТЭ

ЖСПрвссим


(Я |1-)[ ТН р-1

Скелетная мышечная ткань. бурея жмрошя ткань

m 0-1 С в'В*. 1С і

Моїг:

Гипоталамус, гипофиз,

Гипокяип, стрнатун

Мозг, печень, почки

Мозг,

Гипоталамус


ш

И U


Рис. 5.12. Тканеспецифическая активность рецепторов тиреоидных гормонов и регуляция тиреоидными гормонами содержания мРНК, кодирующих синтез ядерных рецепторов. |32-изоформа представлена, а |31-изоформа стимулируется под действием трийодтиронина только в гипофизе.



Поделиться:




Поиск по сайту

©2015-2024 poisk-ru.ru
Все права принадлежать их авторам. Данный сайт не претендует на авторства, а предоставляет бесплатное использование.
Дата создания страницы: 2019-04-03 Нарушение авторских прав и Нарушение персональных данных


Поиск по сайту: