Влияние на метаболиз-м липидов
Использование клеткой липидов в качестве питательных веществ при их катаболическом окислении требует больших затрат кислорода, чем при окислении белков или углеводов, так как по сравнению с молекулами белков и углеводов атомы углерода в молекулах липидов находятся в более восстановленной форме. В то же время, липиды являются одной из самых энергоемких форм запасания энергии в жировых депо в виде триацилглицеролов. Их образование и гидролитическое расщепление находятся главным образом под прямым контролем инсулина (липогенез) и катехоламинов (липолиз). Тиреоидные гормоны стимулируют как липолиз, так и липогенез. Они также оказывают влияние как на анаболические, так и на катаболические звенья обмена простых и сложных липидов.
Жирные кислоты
При повышении уровня тиреоидных гормонов увеличивается скорость синтеза и окисления жирных кислот, скорость липолиза триацилглицеролов жировой ткани и выход в плазму крови свободных жирных кислот. Известно, что усиление липолиза триацилглицеролов у человека является одной из срочных неспецифических реакций при различных видах стресса и является результатом активации катехоламинами в жировой клетке ферментов аденилатциклазы и гормончувствительной липазы. Интенсивность липолитического ответа жировых клеток на действие катехоламинов значительно увеличивается при гипертиреоидных состояниях у человека или при введении тиреоидных гормонов.
Введение животным Т3 сопровождается последовательной сменой процессов липогенеза на липолиз, остающийся основным источником неэстерифицированных жирных кислот в организме по сравнению с их синтезом de novo, который также стимулируется тиреоидными гормонами. На синтез жирных кислот расходуется около 3-4% энергии от ее общих затрат на метаболические процессы, которые могут быть рассчитаны по общему повышению потребления кислорода.
Тиреоидные гормоны стимулируют в основном синтез длинноцепочечных жирных кислот в печени. Уровни липогенеза в печени при гипо- и гипертиреоидизме могут различаться в 16 раз, но в тканях сердца и почек тиреоидные гормоны обладают меньшим липогенным действием. Синтез жирных кислот понижен как при гипо-, так и при гипертиреоидизме в забрюшинной и эпидидимальной белой жировой ткани.
Липогенез в бурой жировой ткани обратно пропорционален уровню тиреоидных гормонов. У гипотиреоидных животных липогенез усилен в
154 Влияние на процессы обмена веществ и энергии
коже, костях, мышцах, хотя при гипертиреоидизме около половины жирных кислот синтезируется в печени. Чем обусловлена тканевая специфичность влияния тиреоидных гормонов на синтез жирных кислот и липогенез, остается неизвестным, а загадочность этого влияния становится еще большей с учетом того факта, что и химический состав жирных кислот (степень ненасыщенности, длина углеводородной цепи) сложных липидов различен в различных областях жировых депо тела человека. Например, жирные кислоты в составе жиров подкожно-жировой клетчатки (внешней поверхности тела) содержат большее количество двойных связей, чем жирные кислоты жиров брюшной полости.
По-видимому, тиреоидные гормоны независимыми и параллельными путями стимулируют экспрессию тех генов, которые имеют отношение к ферментам, контролирующим липогенез, липолиз и использование липидов в качестве энергоисточника. Это касается синтеза и активации ферментов мапатдегидрогеназы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и синтазы жирных кислот. Так, Т3 регулирует липогенез, повышая уровень мРНК ацетил-КоА-карбоксилазы и синтазы жирных кислот в печени и бурой жировой ткани. Экспрессия генов этих ферментов модулируется также поступлением большого количества углеводов с пищей, повышенной продукцией инсулина и цАМФ.
Стимулирующее воздействие тиреоидных гормонов на синтез жирных кислот в печени и в жировой ткани, наряду с увеличением под действием гормонов скорости реэстерификации жирных кислот (в цикле триацилглицеролы —> жирные кислоты + глицерол), может вносить существенный вклад в повышение скорости поглощения кислорода.
Понижение уровня тиреоидных гормонов при гипотиреоидных состояниях ведет к снижению скорости синтеза жирных кислот в печени и подкожно-жировой клетчатке по сравнению со скоростью этого синтеза при эутиреоидных состояниях. В результате понижения чувствительности адипоцитов к действию катехоламинов и других веществ липолитического действия, при гипотиреоидизме снижается скорость липолиза. Концентрация свободных жирных кислот в плазме крови остается нормальной или несколько пониженной.
Липопитическое действие тиреоидных гормонов зависит от уровня инсулина в крови. При нормальном уровне инсулина в крови тироксин первоначально не ведет к усилению липолиза, так как инсулин обеспечивает достаточное для удовлетворения энергетических потребностей количество мобилизуемой глюкозы. Но в последующем тиреоидные гормоны уже на фоне гипергликемии и повышенного уровня окисления глюкозы могут вызывать усиление липолиза.
Триацилглицеролы
Триацилглицеролы являются одной из главных форм сложных липидов, запасаемых в жировых депо. При повышении уровня тиреоидных гормонов и активации липолитических процессов, количество липидов в жировых депо уменьшается. Интенсификация
Влияние на процессы обмена веществ и энергии
гидролиза триациглицеропов в депо сопровождается не только
повышением в плазме уровня неэстерифицированных жирных кислот,
но и глицерола. Последний используется, в частности, для
реэстерификации триацилглицеролов, как субстрат для
глюконеогенеза и увеличения синтеза триацилглицеролов в гепатоцитах. Уровень триацилглицеролов в плазме крови при гипертиреоидизме повышается.
Введение животным Т3 сопровождается уже в первые сутки усилением потребления пищи и липогенеза, который достигает максимума на 4-5 сутки после введения гормона. Ускорение липогенеза наблюдается еще до усиления термогенеза и обусловлено экспрессией генов, кодирующих синтез липогенных ферментов и белков, имеющих непосредственное отношение к липогенезу, например, таких как белок печени S-14, ген которого экспрессируется уже через 10-20 мин после введения Т3. Первоначальное усиление тиреоидными гормонами синтеза жирных кислот и их включения в состав сложных липидов, усиленное использование глюкозы для липогенеза свидетельствуют о том, что тиреоидные гормоны способствуют запасанию жиров у животных для их последующего использования в качестве калоригенного источника, когда тиреоидные гормоны оказывают не липогенный, а, совместно с катехоламинами, липолитический эффект.
Липопитическое действие, обусловленное активацией гормон-чувствительной липазы, ведет к гидролизу запасенных в жировых депо триацилглицеролов и к уменьшению общей массы запасенного в организме жира. Активация тиреоидными гормонами липазы, вероятно, является цАМФ-зависимым механизмом ее фосфорилирования, так как при этом не зарегистрировано повышения уровня мРНК этого фермента. Пока нет достаточно убедительных данных в пользу того, что именно катехоламины напрямую ответственны за повышение липазной активности под действием тиреоидных гормонов.
Хотя интенсивность анаболических превращений липидов при гипотиреоидизме в целом превышает интенсивность их катаболизма, скорости синтеза и расщепления липидов понижены по сравнению со скоростями этих превращений липидов у эутиреоидных организмов. Понижение скорости катаболизма триацилглицеролов при сохранении нормальной скорости их синтеза является одной из причин повышения уровня этих липидов в крови.
Холестерол
Холестерол является одним из сложных липидов, изменение
содержания которого также зависит от уровня тиреоидных гормонов.
Общее содержание холестерола в организме определяется
соотношением его анаболического (синтезируемого и поступающего с пищей) и катаболического (выводимого с желчью) пулов. Несмотря на уменьшение скорости синтеза холестерола при гипотиреоидизме, по-видимому, еще больше уменьшается скорость его экскреции с желчью.
Влияние на процессы обмена веществ и энергии
В результате уровни в крови общего холестерола и холестерола липопротеинов низкой плотности возрастают.
В противоположность этим изменениям, при гипертиреоидизме тиреоидные гормоны одновременно увеличивают как скорость синтеза холестерола, так и скорость его катаболизма и экскреции. В результате преобладания скорости катаболизма и экскреции над скоростью продукции уровень холестерола в крови при гипертиреоидизме понижен.
Тиреоидные гормоны влияют на обмен холестерола и через обмен
липопротеинов крови. Так, при гипотиреоидизме увеличивается
концентрация в сыворотке крови холестерола липопротеинов
промежуточной и низкой плотности, причем величина
гиперхолестеринемии коррелирует со степенью выраженности
гипотиреоидизма. Важнейшими причинами повышения уровня
холестерола при этом состоянии являются уменьшение числа рецепторов липопротеинов низкой плотности и понижение активности печеночной липазы, что приводит к понижению эффективности превращения липопротеинов промежуточной плотности в липопротеины низкой плотности. Наблюдается также некоторое понижение концентрации в сыворотке липопротеинлипазы, что тормозит расщепление триацилглицеропов. Увеличение уровня тиреоидных гормонов сопровождается также снижением содержания в крови фосфопипидов.
Поскольку хорошо известно, что при гипертиреоидизме, а также при тиреотоксикозе уменьшается уровень холестерола в сыворотке крови, представляется весьма заманчивым использовать тиреоидные гормоны в качестве лечебного средства при гиперхолестеринемии. Однако, при введении Т4 редко достигается понижение содержание холестерола, причиной чего может быть существование различных изоформ тиреоидных рецепторов.
Кроме того, применение тиреоидных гормонов может сопровождаться их побочным негативным действием на сердечную деятельность. Поэтому перспектива использования тиреоидных гормонов при гиперхолестеринемии зависит от успешности решения проблемы такой модификации их структуры, чтобы избирательность действия гормонов на обмен холестерола в печени сохранилась, а действие на сердце было максимально щадящим.