В ходе эволюции живой природы в течение миллиардов лет образовались регуляторные системы организма — генетическая, эндокринная, иммунная, нервная и др. Они функционируют с помощью различных химических соединений — переносчиков информации. Это особые молекулы, являющиеся продуктами метаболизма клеток, которые в результате процессов селекции па молекулярном уровне в ходе эволюции приобрели значение сигналов — индукторов (или репрессоров) различных биохимических реакций.
Среди биорегуляторов различных типов особое место занимают пептидные и белковые гормоны. Гормоны образуются в железах внутренней секреции, переносятся по организму кровеносным потоком и регулируют все виды обмена веществ, рост, дифференциацию тканей и органов, половое созревание и размножение, работу центральной нервной системы и памяти, иммунные реакции и множество других физиологических процессов. Наряду с гормонами желез внутренней секреции не менее существенное значение имеют так называемые тканевые гормоны, или кинины, для которых нет строго локализованных мест образования в организме — они -формируются в точках, где их регулирующее влияние в данный момент необходимо. Кинины в тканях распространяются преимущественно путем диффузии и обычно действуют вблизи места своего образования. Свои регуляторные функции пептидные биорегуляторы в большинстве случаев выполняют, действуя на участки клеточкой мембраны, на расположенные в них ферментные системы и другие функционально активные белково-липидные комплексы. Клеточные мембраны по своим функциям являются как бы панелью управления внутриклеточными биохимическими процессами, а пептидные биорегуляторы — своеобразными ее рычагами.
|
|
Исследование механизмов действия пептидных биорегуляторов имеет не только большое теоретическое значение для понимания процессов жизнедеятельности клеток и организма, но и огромную практическую важность для медицины и сельского хозяйства, в особенности животноводства. Нарушение деятельности эндокринных желез и других пептидных биорегуляторов приводит к резким изменениям обмена веществ, что, в свою очередь, является причиной серьезных заболеваний. Уже сегодня пептидно-белковые биорегуляторы находят широкое применение в медицине, например, гормон поджелудочной железы инсулин — для предотвращения сахарного диабета, гормон гипофиза кортикотропин — для предотвращения различных воспалительных процессов, гормон окситоцин — для стимуляции родовой деятельности и т. д. Тканевый гормон ангиотензин используется для повышения кровяного давления и предотвращения шоковых состояний. В сельском хозяйстве гормоны применяют не только при лечении животных, они помогают регулировать их рост и продуктивность.
Ценными свойствами природных биорегуляторов являются их способность давать эффект в весьма низких концентрациях, измеряющихся в сотых или тысячных долях миллиграмма, высокая специфичность и селективность действия. Препарат не накапливается в организме, малотоксичен. Не обладают токсичностью и продукты метаболизма природных биорегуляторов. Продуктами распада пептидных биорегуляторов в организме являются те же аминокислоты, которые образуются при расщеплении пищевых белков.
|
|
Однако природные биорегуляторы имеют и ряд серьезных недостатков. И главный из них — кратковременность действия. Пептидные гормоны в организме быстро расщепляются протеолитическими ферментами — период полураспада измеряется в среднем лишь десятками секунд. Это их свойство, столь необходимое для обеспечения гибкости регулирования в живом организме, превращается в серьезную помеху, когда речь идет о применении этих препаратов в медицине или животноводстве: ведь нельзя делать инъекции препарата каждую минуту. Поэтому при исследовании механизма действия, путей метаболизма и принципов организации молекул пептидных биорегуляторов нужно было сосредоточить внимание на выяснении закономерностей, которые позволили бы целенаправленно изменить химическую структуру природных биорегуляторов и создать препарат, лишенный указанных недостатков. Теоретически и практически важные результаты, являющиеся итогом работы 25 лет, получены в институте органического синтеза — одном из ведущих научных центров страны по изысканию новых типов биологически активных соединений и созданию на их базе лекарственных препаратов. Изучение учеными института принципов переноса информации в живой природе привело к раскрытию новых закономерностей организации молекул пептидных биорегуляторов. Полученные данные позволяют целенаправленно конструировать и синтезировать новые аналоги природных гормонов и кининов, селективная способность которых выше, а продолжительность действия в живых организмах на несколько порядков больше, чем у природных прототипов.
|
|
Ученые института органического синтеза предположили, что должны существовать какие-то общие принципы кодирования и декодирования информации, записанной в пептидных гормонах и кининах. Если такие принципы существуют, то они должны каким-то образом отразиться в структурах, в общих принципах организации их молекул, в структурных - элементах. В итоге комплексных экспериментальных и теоретических работ, использующих методы и подходы разных наук — биоорганической химии, биохимии, молекулярной фармакологии, кибернетики и др., было доказано, что многие биологически активные пептиды, независимо от их происхождения и биологических функций, имеют один общий функционально активный центр, который участвует в формообразовании молекул и в активации клеточных рецепторов, и что целый ряд молекул в комплексах с клеточными рецепторами имеет не линейную, а квазициклическую структуру.
Фиксация таких структур прочными химическими связями привела к получению высокоактивных, селективно и пролонгирование действующих соединений. Так, например, тканевый гормон брадикинин в организме действует лишь несколько десятков секунд, а после фиксации квазициклической структуры — уже несколько часов.
В настоящее время в лабораториях института получены активные циклические аналоги и в других группах пептидных биорегуляторов. Среди них вещества, стимулирующие иммунную систему, вызывающие биосинтез стероидных гормонов в надпочечниках, соединения, действующие на центральную нервную систему, вызывающие сокращение гладкой мускулатуры, и др. Значительное увеличение селективности и продолжительности действия циклических соединений по сравнению с линейными позволяет полагать, что они найдут практическое применение в медицине и сельском хозяйстве. За последние годы в лабораториях центра синтезирован и исследован ряд биологически активных пептидов — аналогов нейрогипофизных гормонов гипоталамуса и другие нейропептиды.
Наиболее рациональный способ получения пептидных гормонов и кининов — их тотальный химический синтез. Пептидный синтез принадлежит к сложнейшим процессам получения органических соединений, он характеризуется многочисленностью отдельных последовательных химических стадий — от нескольких десятков до сотен в зависимости от величины молекулы пептидного биорегулятора. Институт органического синтеза занимается также разработкой технологических процессов получения пептидных биорегуляторов. На экспериментальном заводе института организован цех пептидного синтеза, в котором внедряются технологические методы, предложенные сотрудниками института. Цех выпускает ряд пептидных препаратов, которые прошли все стадии проверок и разрешены для широкого применения в медицине и сельском хозяйстве. Среди них можно отметить гормон гипофиза окситоцин и его аналог дезаминоокситоцин (стимуляторы родовой деятельности), ангиотензинамид (средство против шоковых состояний), пентагастрин (для диагностики кишечно-желудочных заболеваний), ацетилцистеин (муколитический препарат) и др. Кроме того, в виде опытных партий завод института выпускает сейчас новые оригинальные препараты — циклические аналоги кининов и других пептидных гормонов, иммуностимуляторы. Проблема выпуска брадикинина отечественного производства решена сотрудниками лаборатории пептидов кардиологического научного центра разработавшими оригинальный высокоэффективный способ синтеза этого соединения.
Список используемой литературы
1. «Эндокринология» Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Емельянов А.О., 2005г.
2 .«Клиническая эндокринология» Старкова Н.Т., 2002г.
3. Патофизиология эндокринной системы. Кэттайл В.М., Арки Р.А. 2001г.