Возбуждения ЭТИХ КЛеТОК, Vm.nx П 5 глава

Подкласс IA объединяет вещества, которые умеренно тормозят Na ток (Vmax фазы О ПД) и отчетливо уд­линяют ПД (за счет его фазы 3). Со­ответственно, в достаточно высоких концентрациях они замедляют прово­димость в предсердиях и желудочках, расширяют комплекс QRS, увеличи­вают продолжительность ЭРП и ин­тервала Q—Т. Подкласс IB включает вещества, слабее воздействующие на фазу О ПД, укорачивающие период реполяризации и весь ПД. Их влия­ние на проводимость, продолжитель­ность комплекса QRS оказывается ограниченным; рефрактерность, ин­тервал Q—Т укорачиваются. В под­классе- 1C собраны препараты, рез­ко угнетающие фазу О ПД, но слабо влияющие на период реполяризации и длительность ПД. Даже в низких концентрациях эти вещества отчетли­во замедляют проводимость, вызыва­ют расширение комплекса QRS, одна­ко рефрактерность, интервал Q—Т изменяются мало. Активность этих веществ в подавлении ЖЭ возрас­тает от лидокаина к хинидину и к флекаиниду. Характерно, что в

той же последовательности повышает­ся и их проарптмогенное действие, в частности способность вызывать при­ступы устойчивой полиморфной ЖТ. Многим препаратам класса I присуще местное анестезирующее действие; оно, правда, достигается при концен­трациях, значительно больших, чем противоаритмические концентрации [Закусов В. В., 1978].

ПОДКЛАСС IA

Хинидин. При приеме внутрь хи-нидина сульфат быстро и достаточно хорошо (на 75—85%) всасывается в проксимальной части тощей кишки и в дистальных отделах толстой кишки. Его биодоступность составляет 70— 81 %, объем распределения — 2,5 л/кг массы тела. В крови хинидин обна­руживают через 15 мин после прие­ма внутрь, максимальная концентра­ция приходится на 90 мин. Хинидина глюконат всасывается медленнее, его пик плазменной концентрации отме­чается на 4 ч; биодостунность — 70%. Начало противоаритмического дейст­вия хинидина сульфата регистрирует­ся на 30 мин, максимум — между 1 и 3 ч. Границы эффективной терапев­тической концентрации в плазме со­ответствуют 2,3—5 мг/л. У здоровых людей фракция не связанного с бел­ком плазмы хинидина равняется 9,9 ±3%. У больных ИБС связыва­ние хинидина с ai-гликопротеином плазмы уменьшено, что ведет к удли­нению его клиренса. Понижение кон­центрации хинидина в плазме обычно происходит по экспоненциальному ти­пу с периодом полувыведения (Ti/$) у здоровых людей, равным 6±2 ч [Kessler К. et al., 1984]. При аритмиях этот показатель удлиняется до 7,8 ч. Ауторадиографические исследования с меченым хинидином (Нз-хинидин) показывают, что в кардиомиоцитах значительное количество хинидина находится на поверхности клеточных мембран, а также в митохондриях. При внутривенном введении хиниди­на глюконата его период полураспре­деления (Т'/₂^а) равен в среднем

7,2 мин, а равновесный объем рас­пределения — 3 л/кг. Концентрация препарата достигает максимального уровня к 15—20 мин, период полу­выведения в среднем составляет 6,3 ч [Singh В., Mandel W., 1980]. Общий клиренс хинидина равен 4—5 мл/ (мин-кг), на почечный клиренс при­ходится только 1 мл/(мин-кг). Пре­парат в основном метаболизируется в печени, где превращается в два нефенольных гидроксидеривата, по­чти не обладающие противоаритми-ческой активностью и удаляемые с мочой. Выделение неизмененного хи­нидина с мочой за сутки не превы­шает 20% от введенной дозы.

Хинидин влияет на все формы электрической активности сердца. В препаратах предсердных, желудоч­ковых волокон и волокон Пуркинье он тормозит Vmax фазы О ПД при кон­центрациях, не воздействующих на потенциал покоя. Хинидин смещает пороговый (критический) потенциал мембраны к более положительному значению, что вместе с уменьшением Vmax делает клетки менее возбудимы­ми. При высоких концентрациях про­является слабый угнетающий эффект хинидина и на клетки с медленным электрическим ответом, в них еще больше понижается скорость проведе­ния импульса [Naurath П., 1981]. Уве­личение длительности ПД и ЭРП за­висит не только от задержки реполя-ризации в фазе 3 ПД [Roden D. et al., 1988], но и от замедленного восста­новления активности быстрых Na ка­налов мембраны [Hondeghem L., Kat-zung В., 1980]. Неоднократно демонст­рировалась способность хинидина тор­мозить спонтанную диастолическую деполяризацию в неизмененных клет­ках Пуркинье и в СА узле; правда, для ее замедления в СА узле требу­ются более высокие концентрации препарата. Автоматизм анормального типа тоже чувствителен к хинидину, но в меньшей мере, чем физиологиче­ский. Хинидин понижает амплитуду задержанных постдеполяризаций, вы­званных дигиталисом [Henning В. et al., 1982]. Амплитуду постдеполяриза-

ции в нредсердных волокнах, иодвер гнутых воздействию иорадреналина, хинидин повышает.

У больных, принимающих хини­дин, на ЭКГ можно видеть расшире­ние зубца Р, удлинение интервалов Р—R, Q—Т, расширение комплекса QRS, уплощение зубца Т, смещение книзу сегмента ST, увеличение зуб­ца U. Между концентрацией хиниди­на в плазме, с одной стороны, шири­ной QRS и длиной Q—Т. с другой сто­роны, имеется прямая зависимость. При уровне хинидина в плазме выше 2 мг/л комплекс QRS, как правило, расширен. Синусовый ритм под воз­действием средних доз хинидина слегка учащается за счет нервно-сим­патического рефлекса в ответ на вы­зываемое препаратом снижение АД, а также из-за присущего хинидину ва-голитического действия. У больных с тиреотоксикозом и при других состоя­ниях, сопровождающихся избыточной симпатической активностью (общий наркоз и др.), хинидин почти всегда способствует урежению синусового ритма (антиадренергический эффект препарата). АВ узловое проведен»¹ при лечении хинидином может даже улучшаться (укорочение интервала А—Н на ЭПГ), тогда как движение импульса по системе Гиса—Пуркинье отчетливо тормозится (удлинение ин­тервала Н—V); проводимость в ДП тоже ухудшается. Хинидин подавляет re-entry, переводя однонаправленную блокаду проведения в двунаправлен­ную. Способность хинидина тормо­зить физиологическую и анормаль­ную автоматическую активность де­лает препарат эффективным при не­которых формах автоматических та­хикардии. Дигиталисные токсические аритмии лишь умеренно чувствитель­ны к хинидину. Благодаря тому, что хинидин удлиняет ЭРП предсердий и желудочков, он может в части случа­ев предотвращать фибрилляцию. При внутривенном введении хинидина по­нижается общее периферическое со­противление (ОПС) за счет частич­ной блокады а-адренергических ре­цепторов резистивных сосудов. Одно-

временно несколько ослабляется со­кратительная функция сердца. Во время длительного лечения хиниди-ном (per os) тоже отмечаются пони­жение ОПС и небольшой отрицатель­ный инотропный эффект.

В кардиологической практике ис­пользуют несколько препаратов хини-дина. Хинидина сульфат — таблетка 200 мг — эквивалентна 165 мг безвод­ного основания. Хинидина бисуль­фат (хинитард, кинилентин) — таб­летка 250 мг — эквивалентна 200 мг хинидина сульфата, оказывает про­лонгированное действие. Хинидина полигалактуронат (кардиохин) — таб­летка 275 мг — эквивалентна 200 мг хинидина сульфата. Хинидина глю-конат — таблетка 324 мг — эквива­лентна 203 мг безводного основания, тоже оказывает пролонгированное действие. Для парентерального вве­дения (в стационаре) используют ам­пулы по 10 мл, содержащие 80 мг хи­нидина глюконата в 1 мл (всего 800мг); в вену вводят 400—800 мг препарата, разведенных в 200 мл 5% раствора глюкозы; скорость капель­ного вливания — 25 мг/мин. Внутри­мышечно сначала вводят 400—600 мг, затем по 400 мг через 2—4 ч (общее количество— 2000—2400 мг хиниди-па глюконата).

Лечение хинидином не столь уж редко осложняется побочными, неже­лательными реакциями, которые мо­гут быть связаны: 1) с идиосинкра­зией; 2) гиперчувствительпостью; 3) интоксикацией. Чтобы убедиться в отсутствии идиосинкразии к хиниди-ну, больному предлагают принять 1 таблетку хинидина сульфата и на­блюдают за ним в течение несколь­ких часов — до суток. О наличии из­быточной чувствительности к хини-дину (встречается редко) судят по реакциям больного на лечение в тече­ние первых недель. Она проявляется в гиперемии, отеке кожи, астматиче­ском удушье, коллапсе. У больных с бронхиальной астмой, мышечной сла­бостью, лихорадкой гиперчувстви­тельность к хинидину может маски­роваться. В общем, идиосинкразию и

гиперчувствительностъ к хинидину регистрируют в 1,5—3% случаев ле­чения хинидином.

Хинидиновая интоксикация разви­вается в разной степени у 20—30% больных. Токсической является его концентрация в плазме ^7 мг/л. Раз­личают сердечно-сосудистые и вне-сердечные проявления интоксикации. К первым относят артериальную ги-потензию, уменьшение фракции выб­роса (ФВ) левого желудочка, расши­рение комплекса QRS (если оно боль­ше 30% от исходного значения, ин­токсикация считается тяжелой), уд­линение интервала Q—Т на ^3=25% (грозит приступами двунаправленной веретенообразной ЖТ) (см. гл. 12). Вообще же проаритмогенное действие хинидина отмечается в последние го­ды (при использовании умеренных доз) в 1—5—10% случаев [Roden D. et al., 1986; Zipes D., 1988]. Регист­рируются блокады ножек, АВ блока­ды дистального типа, угнетение фун­кции СА узла у больных с синдро­мом слабости синусового узла (СССУ). Внесердечные осложнения тоже многообразны. Хинидин быстро проникает в спинномозговую жид­кость, где его концентрация может со­ставлять 16% от концентрации нес­вязанного хинидина в плазме. К лег­ким неврологическим признакам «хинхонизма» относятся головные боли, головокружение, затуманива-ние зрения, тремор. Более тяжелый синдром характеризуется такими признаками, как диплопия, сужение полей зрения, ночная слепота, ухуд­шение слуха, психозы. Чаще, чем повреждения ЦНС, встречаются же­лудочно-кишечные расстройства: ди­арея, тошнота, рвота, абдоминальная колика. Случаи внезапной смерти ре­гистрировались у 1 из 200 больных, лечившихся большими дозами хини­дина. Более склонны к хинидиновой интоксикации лица, страдающие хро­ническим гепатитом или циррозом пе­чени, а также застойной недостаточ­ностью кровообращения. У больных с начальной хронической почечной недостаточностью дозы хинидина не

снижают, поскольку почки играют второстепенную роль в его выделении.

Существуют проблемы сочетанного лечения хинидином и некоторыми другими препаратами. Хинидин спо­собствует возрастанию в 2 раза и бо­лее уровня дигоксина в плазме, за­медляя его выделение в почках. В ре­зультате концентрация дигоксина мо­жет достигнуть токсического уровня [Вержбицкая В. С., 1984; Horowitz J. et al., 1982]. При одновременном на­значении этих двух веществ дозу ди­гоксина следует уменьшить в 1,5—2 раза, особенно больным с небольшой массой тела и (или) старше 60 лет. Что касается хинидина и пропрано-лола, то установлено, что последний способствует понижению общего кли­ренса хинидина и соответственно по­вышению его концентрации в плаз­ме: возрастает вероятность хинидино-вой интоксикации. Период полувыве­дения хинидина может удлиняться у больных, одновременно принимающих вещества, ощелачивающие мочу: нат­рия гидрокарбонат, ингибиторы кар-боангидразы, тиазидовые диуретики. Замедляют всасывание хинидина ан-тациды, а фенобарбитал и фенотоин усиливают его выделение, понижая эффективность лечения. Сочетания хинидина с кумариновыми антикоа­гулянтами понижают уровень про-тромбина, что угрожает кровотечени­ем. Вагомиметические средства и «ва-гусные приемы» ослабляют воздейст­вие хинидина на наджелудочковые тахикардии.

В заключение следует указать про­тивопоказания к назначению препа­ратов хинидина: СА блокады, АВ блокады II—ITI степени, особенно дистальные, внутрижелудочковые блокады, замещающие (медленные) выскальзывающие комплексы и рит­мы, кардиомегалия с сердечной недо­статочностью, артериальная гипотен-зия, заболевания почек с азотемией, почечный канальцевый ацидоз, ги-перкалиемия, дигиталисная интокси­кация.

Новокаинамид (прокаинамид, про-нестил). Принятый внутрь новокаи-

намида гидрохлорид всасывается на 75—95%, частично через слизистую оболочку полости рта. Биодоступ­ность новокаинамида высока: 85— 90%. Пик его в плазме отмечается через 1 ч после приема, терапевтиче­ская концентрация — от 4 до 10 мг/л. «Пролонгированные таблетки» ново­каинамида всасываются медленнее: максимальная концентрация достига­ется через 2 ч. При внутримышечной инъекции новокаинамид обнаружи­вают в крови уже через 2 мин, наибо­лее высокий уровень в плазме при­ходится на 20—30 мин. После введе­ния препарата в пену максимальную концентрацию следует ожидать на 5—10 мин [Холодов Л. Е. и др., 1981]. Период полураспределения новокаи­намида составляет при внутривенной инъекции препарата 5 мин. Объем распределения у здоровых людей ра­вен 2,5 л/кг. Более 90% препарата захватываются органами и тканями, 5—10% циркулируют в крови. Толь­ко 15—20% плазменного новокаина­мида связываются с белками [Ka­tes R.,1983], поэтому его фармакоки-нетика мало изменяется в случаях гипопротеинемии.

Обменным превращениям в пече­ни подвергается около '/з принятой дозы новокаинамида. Основной ме­таболит — N-ацетилпрокаинамид (NAPA, acecainide) обладает проти-воаритмической активностью, дости­гающей 70% активности новокаина­мида. Правда, NAPA присущи такие свойства, которые сближают его с классом III противоаритмического действия: удлинение реполяризации при слабом воздействии на деполяри­зацию [Josephson M. et al., 1987]. В зависимости от скорости образования NAPA люди делятся на 2 фенотипи-ческие группы: быстро и медленно ацетилирующие новокаинамид в пе­чени. У первых период полувыведе­ния новокаинамида и его клиренс равны 2,7 ч и 0,73 л/мин; у вторых — 4,4 ч и 0,59 л/мин соответственно. При курсовом лечении новокаинамидом у медленных «ацетиляторов» создается более пътгокая и устойчивая концен-

трация NAPA в плазме, чем у быст­рых «ацетиляторов».

Эффективная противоаритмическая концентрация NAPA в плазме в сред­нем равняется 11 мг/л. Период полу­выведения NAPA составляет 6—8 ч, т. е. он заметно продолжительнее, чем этот показатель у новокаинамида. Правда, после внутривенной инъек­ции новокаинамида NAPA обнаружи­вают в плазме не раньше, чем через 75 мин; следовательно, устранение аритмий в этом отрезке времени за­висит от самого новокаинамида. У здоровых людей около 50% принятой внутрь дозы новокаинамида выделя­ется за 6—7 ч в неизмененном виде с мочой, NAPA почти полностью (85%) экскретируется почками. Между по­чечными клиренсами новокаинамида и креатинина имеется тесная зависи­мость. Нарушения функции почек приводят к замедленному выделению новокаинамида, особенно NAPA, и к возрастанию их концентрации в плаз­ме. При остром инфаркте миокарда, осложнившемся застойной сердечной недостаточностью, период полувыве­дения новокаинамида удлиняется до 5,5 ч, т. е. почти в 2 раза по сравне­нию со средней величиной у здоро­вых людей.

Электрофизиологические эффекты
повокаинамида in vitro весьма сход­
ны с действием хинидина. Подчерк­
нем, что физиологический автоматизм
клеток Пуркинье под влиянием ново­
каинамида тормозится, однако анор­
мальный автоматизм может усили­
ваться. Понижается амплитуда за­
держанных постдеполяризаций
(триггерная активность), вызываемых
дигиталисом т? волокнах Пуркинье
FHewett К., Eosen M., 1980] После
внутривенного введения новокаина­
мида в дозе, обеспечивающей его те­
рапевтическую концентрацию в плаз­
ме (15 мг/кг), происходят небольшое
учащение синусового ритма, укороче­
ние времени восстановления автома­
тизма СА узла и времени синоатри-
ального проведения (ваголитические
эффекты)⁴, удлинение ЭРП и времени
проведения в предсердиях, сокраще-

ние синусовой и предсерднои эхо-зон, т. е. возможности образования сину­совых и предсердных экстрасистол или реципрокных пароксизмальных тахикардии (ПТ). Скорость проведе­ния импульса в АВ узле не меняется либо возрастает, становится короче и ФРП АВ узла (ваголитическое дей­ствие). Правда, у больных с повреж­денным АВ узлом новокаинамид мо­жет усилить степень АВ узловой бло­кады. Интервал Н—V и ЭРП в си­стеме Гиса — Пуркинье удлиняются. Имеется связь между дозой препара­та и увеличением интервалов. Н—V, Q—Т, расширением комплекса QRS. Возрастает коэффициент ЭРП/QT, что указывает на относительно боль­шее удлинение рефрактерности в же­лудочках по сравнению с периодом реполяризации. Это способствует по­давлению желудочковых аритмий, в основе которых лежит механизм re­entry. При внутривенном введении новокаинамид может вызывать умень­шение сердечного выброса, замедле­ние кровотока, понижение АД. От­рицательный инотропный эффект препарата частично нейтрализуется положительным инотропным эффек­том NAPA.

Новокаинамид широко исполь­зуется в клинике для лечения многообразных наджелудочковых и желудочковых тахиаритмий. Среди побочных реакций, вызываемых этим препаратом, прежде всего привлекает внимание возможность образования антиядерных антител (у 70% больных) с возникновением системной красной волчанки более чем v 20% людей, принимающих но­вокаинамид. Этот лекарственный син­дром чаще формируется у больных с «медленным ацетилирующим феноти­пом». Для ятрогенной системной красной волчанки более характерны легочные проявления, менее резко выражены изменения кожи, аденопа-тия, лихорадка. Мы наблюдали боль­ную 64 лет, принимавшую ежедневно внутрь новокаинамид 4 раза по 250 мг для предотвращения приступов ФП. К концу второго месяца лечения у

нее появились артралгии, миалгии, шум трения плевры и субфебрильная температура. После отмены новокаи-намида эти явления постепенно ис­чезли за 3 мес. NAPA сам по себе ред­ко вызывает такое лекарственное ос­ложнение. Другие неблагоприятные реакции, связанные с лечением ново-каинамидом, имеют отношение к сис­теме кровообращения: артериальная гипотензия (до коллапса), внутриже-лудочковые блокады, удлинение элек­трической систолы, ЖТ, в том числе двунаправленная веретенообразная (проаритмогенное действие отмечает­ся в 5—9% случаев). Концентрация новокаинамида в плазме ^12 мг/л всегда сопровождается признаками повреждения сердечно-сосудистой си­стемы; правда, случаи внезапной смерти регистрировались значительно реже, чем при лечении хинидином. Новокаинамид может вызывать же­лудочно-кишечные и неврологические расстройства (судороги, галлюцина­ции, депрессию).

Противопоказания к лечению ново-каинамидом: артериальная гипотен­зия, СА и АВ блокады II—III степе­ни, внутрижелудочковые блокады, тяжелая застойная недостаточность кровообращения. Не следует назна­чать новокаияамид больным с далеко зашедшими нарушениями функции почек, страдающим аутоиммунными болезнями. Новокаинамид нельзя со­четать с веществами, тоже подвергаю­щимися ацетилированию в печени (сульфаниламиды, гидралазин, изо-ниазид и др.).

Дизопирамид (ритмилен, ритмодан, норпейс). При приеме внутрь дизопи-рамида фосфат быстро и хорошо вса­сывается, его биодоступность дости­гает 80—90%. Противоаритмическое действие начинается через 0,5—2 ч, а после инъекции в вену— через 3—5 мин. Терапевтическая концентрация в плазме — от 3 до 6 мг/л. Связыва­ние дизопирамида с ai-кислым гли-копротеином плазмы зависит от его концентрации. Период полувыведе­ния принятого внутрь препарата у здоровых людей равняется в среднем

8,5 ч; он удлиняется у больных с на­
рушенной функцией почек, при не­
достаточности кровообращения, вы­
званной острым инфарктом миокар­
да (до 12 ч). Если дизопирамид вво­
дят внутривенно, его период полу­
распределения составляет 3—15 мин,
а период полувыведения — 6ч. Прав­
да, клиренс дизопирамида
(0,9 мл/(мин-кг) полностью зависит
от уровня свободной фракции препа­
рата в плазме. Ее период полувыве­
дения короче — около 4,8 ч [Brog-
den R, Todd P., 1987]. Около 50—
60% введенной дозы дизопирамида
выделяются с мочой в неизмененном
виде; другие 25% дозы приходятся
на долю N-деалкилированного мета­
болита, образующегося в печени. Ему
тоже присуща противоаритмическая
активность, достигающая 50% актив­
ности дизопирамида.

По своим электрофизиологическим эффектам дизопирамид весьма напо­минает хинидин и Новокаинамид. В организме человека его воздействие заметно модифицируется выражен­ными ваголитическими реакциями, противодействующими удлинению реполяризации и рефрактерности, особенно в мышце предсердий [Mir-ro M. et al., 1980]. Дизопирамид по­нижает автоматизм нормальных во­локон Пуркинье, его влияние на дру­гие формы образования импульса изучено слабее.

Как показали наблюдения нашего сотрудника А. В. Павлова (1987), обследовавшего большую группу боль­ных с различной по тяжести патоло­гией сердца, дизопирамид, введенный в вену за 3 мин в дозе 3 мг/кг, вызы­вал у 96 % больных, не имевших дис­функций С А узла, учащение синусо­вого ритма в среднем на 18,7% (6— 24 за 1 мин). При снижении дозы до 1,5 мг/кг синусовый ритм учащался в среднем только на 5,7% (4—5 в 1 мин). Продолжительность этого эф­фекта была меньше 15 мин при посте­пенном уменьшении его выраженно­сти.

Больные с тяжелой коронарной патологией реагируют меньшим уча-

щением ритма, чем те, у кого органи­ческие изменения миокарда выраже­ны не столь интенсивно. При СССУ прямое угнетающее воздействие дизо-пирамида на СА узел преобладает над его ваголитическими эффектами [Ку-гааковский М. С., Узилевская Р. А., 1985; Павлов А. В., 1987, 1988]. ЭРП предсердий не изменяется либо уд­линяется, ЭРП и ФРП АВ узла не претерпевают изменений либо укора­чиваются. Интервал А—Н укорачи­вается, при частой электрической стимуляции предсердий возрастает число импульсов, проходящих через АВ узел [Пучков А. Ю., 1984]. Прав­да, у больных с АВ узловыми блока­дами дизопирамид иногда усиливает нарушения проводимости. ЭРП и ОРП в системе Гиса — Пуркиттье под воз­действием дизопирамида удлиняются или не меняются; ЭРП в миокарде желудочков становится более про­должительным, что может отразить­ся на ширине комплекса QRS и дли­не интервалов Н—V и Q—Т. Препа­рат увеличивает ЭРП в ДП при синд­роме WPW и тормозит в них прове­дение импульса.

Отрицательный инотропный эф­фект дизопирамида, введенного внут­ривенно, проявляется у 92% боль­ных на 1-й минуте и достигает мак­симума на 5-й минуте в виде увели­чения конечного систолического объ­ема левого желудочка в среднем на 39 %, понижения ФВ — в среднем на 20%, dp/dt (вентрикулография) — на 37%, УО сердца-на 13%. МО по­нижается у 42 % больных, преимуще­ственно у лиц с глубокой органичес­кой патологией сердца. Только у 14% больных на фоне уменьшения МО происходит снижение АД [Павлов А. В., 1987]. Прием дизопирамида внутрь в дозах 600—800 мг в день сопровождается умеренным ухудше­нием кардиогемодинамики к 3-му дню; в последующем при поддержи­вающем лечении в течение 3 мес (до­зы 300—400 мг в день) показатели сократительной функции левого же­лудочка мало отличаются от исход­ных [Павлов А. В., 1987]. К такому

же выводу еще раньше пришли Л. И. Ольбинская и соавт. (1981), М. С. Кушаковский, Р. А. Узилевская (1985), М. К. Успенская (1985). Правда, P. Podrid и соавт. (1980) отметили при хроническом лечении дизопирамидом развитие застойной недостаточности кровообращения у 16 из 100 больных, уже имевших повреждения миокарда.

Наиболее широко и успешно дизо­пирамид применяют для лечения и профилактики желудочковых тахиа-ритмий. В дозе 600 мг в день он бо­лее эффективен, чем 500—750 мг хи-нидина, равен 1800 мг токаинида, 900 мг пропафенона или 80 мг прай-малина; менее эффективен, чем 400 мг флекаинида или 800 мг этмо-зина. При наджелудочковой окстра-систолии активность дизопирамида близка к активности хинидина [Brog-den R., Todd P., 1987].

Побочные эффекты лечения дизо­пирамидом нередки; по данным Л. И. Ольбинской и соавт. (1981), они встречаются у 56% больных, в 12% случаев препарат приходится отменять. Чаще эти нежелательные реакции бывают связаны с ваголити­ческими свойствами препарата (у 10—40% больных). К их числу от­носятся нарушения мочеиспускания (задержка мочи), развивающиеся больше у мужчин, имеющих увели­ченную предстательную железу; по­вышение внутриглазного давления (у больных глаукомой); сухость сли­зистых оболочек полости рта и носа; запоры. Дизурические явления могут сохраняться несколько дней и после прекращения приемов препарата. Другая группа побочных эффектов имеет отношение к системе кровооб­ращения, о чем мы уже упоминали. Дизопирамид поэтому не следует на­значать больным с застойной недо­статочностью кровообращения, кар-диомегалией, артериальной гипотен-зией. Требуется осторожность при его сочетанном применении с други­ми средствами, оказывающими отри­цательное инотропное действие, на­пример с В-адреноблокаторами; в ли-

тературе имеются описания фаталь­ной электромеханической диссоциа­ции с резким расширением комплек­сов QRS у больных, принимавших внутрь от 300 до 900 мг дизопирами-да в день. G. Ellrodt, В. Singh (1980) наблюдали нарушения внутрижелу-дочковой проводимости при одновре­менном введении дизопирамида и лидокаина, остановку предсердий и идиовентрикулярный ритм — при комбинации дизопирамида с фенотои-ном, полиморфную ЖТ — при назна­чении дизопирамида через 12 ч после новокаинамида. Проаритмогенное действие дизопирамида отмечается в 1 — 6% случаев. К аналогичным ос­ложнениям иногда приводит прием дизопирамида на фоне вливания больших доз калия. При гипокалие-мии он утрачивает свое противоарит-мическое действие, как и большинст­во других препаратов.

Необходимо упомянуть о некото­рых других внесердечных эффектах дизопирамида. В больших дозах пре­парат стимулирует натрийурез. У не­которых больных вызывает гипогли­кемию, она усиливается под воздей­ствием В-адреноблокаторов, а также при употреблении алкоголя. Дизопи-рамид способствует сокращениям матки у беременных женщин, что иногда приобретает клиническое зна­чение, поскольку молодые женщины, имеющие пролапс митрального кла­пана и связанные с ним аритмии, мо­гут воспользоваться в период бере­менности дизопирамидом для подав­ления аритмий.

Противопоказания к назначению дизопирамида: СА блокады II степе­ни, СССУ, АВ блокады II степени типа II, III, кардиогенный шок и застойная недостаточность кровооб­ращения, удлинение интервала Q—Т, дисфункции мочевыделительной си­стемы, глаукома. Препарат не пока­зан при аритмиях, вызванных инток­сикацией сердечными гликозидами. У больных с нарушенной функцией почек следует удлинять промежутки между приемами дизопирамида: при клиренсе креатинина 40—50 мл/мин

его назначают по 100 мг через 10 ч; при клиренсе креатинина 5— 15 мл/мин — по 100 мг через 20 ч; при клиренсе креатини­на ^|5 мл/мин—по 100 мг через 30ч. «Медленный» дизопирамид (пролон­гированный) можно принимать с 12-часовыми интервалами.

Аймалин (гилуритмал). Препарат плохо всасывается, поэтому его ред­ко используют для длительного ле­чения. Примыкающий к нему струк­турно праймалин битартрат (неоги-луритмал) быстро всасывается, при­мерно на 80 %, ему свойственна вы­сокая биодоступность. Начало проти-воаритмического действия отмечает­ся через 1 ч после приема внутрь; длительность эффекта достигает 5— fi ч; терапевтическая концентрация лежит в пределах 0,2—0,3 мг/л, пе­риод полувыведения превышает 4 ч [Метелица В. И., 1980]. При сходстве электрофизиологических свойств ай-малина с препаратами подкласса IA привлекает внимание одна важней­шая особенность его действия: спо­собность существенно удлинять ЭРП в ДП при синдроме WPW, что и яв­ляется в настоящее время основной областью применения аймалина (по

2 мл 2,5% раствора (50 мг) медлен­но внутривенно, а также внутримы­шечно через 8ч). Праймалин с успе­хом используют в клинической и ам­булаторной практике для лечения предсердной и желудочковой экстра-систолии в таблетках по 20 мг 2—

3 раза в день [Арригони И. М. и др., 1973; ДобротворскаяТ.Е.идр., 1981; Bussman W. et al., 1980].

Побочные реакции встречаются у 15—25% больных. Их можно разде­лить на внесердечные и сердечные. К первым относятся: головная боль, головокружение, тошнота, рвота, внутрипеченочный холестаз (при длительном лечении), ощущение жа­ра (при внутривенном введении). Вторая группа осложнений представ­лена СА блокадой, нарушениями АВ и внутрижелудочковой проводимости (расширение комплекса QRS), парок­сизма льной полной стволовой А В

блокадой, асистолией, ФЖ, артери­альной гипотензией. Противопоказа­ния к назначению аймалина (прай-малина): выраженная синусовая бра-дикардия, межпредсердная и внутри-желудочковая блокады, АВ блока­ды I—III степени, низкое АД, застой­ная недостаточность кровообращения.

Цибензолин — новый противоарит-мический препарат, по химической структуре отличающийся от других противоаритмических средств. Хотя по механизмам своего действия он ближе к препаратам подкласса IA, ему свойственны и такие эффекты, как равномерное удлинение реполя-ризации (класс III), блокада медлен­ного входящего Са-тока (класс IV) [МШат.Т., Vaughan-Williams E., 1982]. Его биодоступность выше 90%; пе­риод полувыведения при внутривен­ной инъекции — 7,4 ч, при приеме внутрь — в среднем 12,5 ч. Препарат эффективен при лечении желудочко­вых тахиаритмий, он удлиняет ЭРП ДП у больных с синдромом WPW [Toubol P. et al., 1986].

Пирменол — тоже новый препарат подкласса IA, изучение которого бы­ло начато в 80-х годах. Электрофи­зиологические исследования L. Liem и соавт. (1987) показали, что пирме-нол может у части больных эффек­тивно подавлять приступы устойчи-пой ЖТ и предотвращать ее воспро­изведение. Минимальная концентра­ция препарата в плазме, обеспечи­вающая подавление 90% ЖЭ, варьи­рует от 0,6 до^1,4 мг/л. В 4—7% случаев проявляется проаритмичос-кий эффект пирменола.

ПОДКЛАСС 1В

Лидокаин (ксилокаин). После вса­сывания в желудочно-кишечном трак­те лидокаина гидрохлорид инактиви-руется на 70—80% при первом про­хождении через печень. Чтобы дос­тигнуть терапевтической концентра­ции лидокаина в плазме (1,4— 6 мг/л), его дозу для приема внутрь нужно было бы увеличить в 4—5 раз, что неизбежно вызвало бы тяжелые