Занятие 24
ТЕМА: ПАТОЛОГИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-
АДРЕНОКОРТИКАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ(ГГАКС). ПАТОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Кора надпочечников.
Кора надпочечников является источником трех различных типов стероидных гормонов: глюкокортикодов, минералокортикоидов и андрогенов. Глюкокортикоды - важнейшие адаптивные гормоны, играющие чрезвычайно важную роль в обеспечении резистентности организма к действию различных неблагоприятных факторов. При их участии осуществляется регуляция воспаления, иммунных реакций и обменных процессов в организме. Минерало-кортикоиды - регулируют экскрецию калия почками и способствуют поддержанию нормального объема крови и величины артериального давления. Андрогены - мужские половые стероид-ные гормоны, которые вырабатываются также и в гонадах.
Основной глюкокортикоидный гормон, рецепторы к которому обнаружены во всех тканях - кортизол. Регуляция его секреции опосредована продукцией в гипоталамусе кортико-либерина, который через гипоталамо-гипофизарно-портальную систему доставляется в переднюю долю гипофиза, где стимулирует выработку и секрецию АКТГ кортикотропными клетками. Стимуляция АКТГ возможна также большими дозами аргинин-вазопрессина (АДГ).Конечный продукт этого синтеза - кортизол реализует механизм отрицательной обратной связи, являясь мощным фактором, подавляющим работу ГГАКС. Воспалительные цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли) усиливают секрецию кортиколиберина и АДГ с последующим возрастанием секреции АКТГ и кортизола. Кортизол же подавляет воспалительную реакцию и высвобождение цитокинов. Эти данные предполагают существование дополнительной петли обратной связи, регулирующей секрецию кортизола
|
Минералкортикоидный гормон - альдостерон циркулирует в крови в несвязанном состоянии. В дистальном отделе нефрона в и области собирательных трубочек альдостерон стимулирует реабсорбцию ионов натрия и экскрецию ионов калия и ионов водорода. Конечным результатом действия альдостерона является обмен трех ионов Na+ на два иона К+ и один ион Н+. Секреция альдостерона регулируется тремя механизмами Главные регуляторы секреции - концентрация К+ в сыворотке крови и активность ренин-ангиотензиновой системы. Определенную (хотя и относительно небольшую роль) в регуляции секреции альдостерона играет АКТГ.
Андрогены надпочечников - дигидроэпиандростерон, его сульфат и андростендион. Все эти соединения слабые андрогены, но в периферических тканях способны превращаться в сильный андроген - тестостерон. Вклад андрогенов надпочечников в общий андрогенный пул взрослого мужчины незначителен по сравнению с андрогенными эффектами тестостерона, вырабатываемого яичками. Однако, у взрослых женщин кора надпочечников - основной источник андрогенов, играющих роль в поддержании нормального роста волос в подмышечных областях, на лобке, и, возможно, в формировании либидо. Продукция андрогенов надпочечниками стимулируется АКТГ, хотя не исключаются и другие факторы регуляции.
Мозговое вещество надпочечников.
Мозговое вещество надпочечников - источник катехоламинов: адреналина, норадре-налина и дофимина, которые синтезируются также в головном мозге и в окончаниях посган-глионарных симпатических нервов. Мозговое вещество надпочечников иннервируется преган-глионарными симпатическими волокнами, оканчивающимися непосредственно на хромаффин-ных клетках. Таким образом, главным стимулятором секреции мозгового вещества надпочечников является выделяемый преганглионарными симпатическими волокнами нейротрансмиттер - ацетилхолин
|
Реализация эффектов катехоламинов (адреналина и норадреналина) опосредуется а и Р -адренорецепторами. При этом считается, что а-рецепторы обладают равной чувствительностью к адреналину и норадреналину, тогда как р-рецепторы сильнее реагируют на адреналин и, как правило, менее чувствительны к норадреналину. В свою очередь, а-адренорецепторы подразделяются на oti и а.2, а Р - адренорецепторы на Pi, Pi и Рз.
Сравнительное влияние катехоламинов на некоторые функциональные системы организма и обмен веществ представлено в табл..
Табл. Физиологические эффекты катехоламинов (Дж.Ф. Лейкок, П.Г. Вайс, 2000)
Исследуемый параметр | Катехоламины | Направленность изменений |
Частота сердечных сокращений (ЧСС) | Адреналин Норадреналин | Повышение (Pi-R) Повышение (Pi-R) |
Сила сердечных сокращений | Адреналин Норадреналин | Повышение (Pi-R) Повышение (Pi-R) |
Коронарный кровоток | Адреналин Норадреналин | Возможность увеличения у человека неизвестна Возможность увеличения у человека неизвестна |
Кровеносные сосуды кожи, слизистых и внутренних органов | Адреналин Норадреналин | Сужение Сужение |
Кровеносные сосуды скелетной мускулатуры | Адреналин Норадреналин | Расширение (p2-R) Сужение (apR) |
Периферическое сопротивление кровотоку | Адреналин Норадреналин | Снижение Повышение |
Систолическое давление | Адреналин Норадреналин | Повышение Повышение |
Диастолическое давление | Адреналин Норадреналин | Нормальное* или снижается Повышается |
Среднее артериальное давление | Адреналин Норадреналин | Нормальное или незначительно повышается Повышается** |
Тонус бронхов | Адреналин Норадреналин | Выражение снижается (pi-R) Снижается менее значительно (Pi-R) |
Перистальтика кишечника | Адреналин Норадреналин | Снижается Снижается |
ЦНС | Адреналин Норадреналин | Активация ретикулярной формации, дыхательного центра. Чувство страха Слабое влияние. |
Физиологические эффекты катехоламинов (Дж.Ф. Лейкок, П.Г. Вайс, 2000)
|
Исследуемый параметр | Катехоламины | Направленность изменений | |
Кровь | Адреналин Норадреналин | Повышение времени свертывания Влияние отсутствует | |
Гликогенолиз | Адреналин Норадреналин | Стимуляция (P-R) Стимуляция менее выражена ((3-R) | |
Липолиз | Адреналин Норадреналин | Стимуляция (P-R) Стимуляция менее выражена ((3-R) | |
Секреция инсулина, опосредованная глюкозой | Адреналин Норадреналин | Угнетение (|3-R) Угнетение ((3-R) |
* Отсутствие снижения диастолического давления в условиях падения ОПС под влиянием адреналина обусловлено возрастанием ударного объема сердца.
** Повышение среднего артериального давления стимулирует барорецепторы каротидного синуса и дуги аорты, откуда возбуждающие импульсы поступают в центр продолговатого мозга, рефлекторно замедляющего (через блуждающий нерв)деятельность сердца. При этом влияние вагуса пересиливает исходную тахикардию.
Гиперкортицизм
Гиперкортицизм - увеличение продукции кортикостероидов. Гиперкортицизм различают (Е.И. Марова, 1999):
• эндогенный (болезнь Иценко-Кушинга, синдром Иценко-Кушинга);
• экзогенный (ятрогенный синдром Иценко-Кушинга при длительном применении синтетических кортикостероидов);
• функциональный (при ожирении, депрессии, алкоголизме, заболеваниях печени, сахарном диабете, беременности).
Болезнь Иценко-Кушинга - заболевание, связанное с гиперсекрецией адренокорти-котропного гормона (АКТГ) гипофизарного происхождения (вторичный эндогенный гиперкортицизм).
Синдром Иценко-Кушинга - гиперкортицизм, обусловленный патологией самих надпочечников, проявляющийся нерегулируемой избыточной секрецией ими кортизона (первичный эндогенный гиперкортицизм).
Соотношение частоты распространенности гипофизарного и надпочечникового гипер-кортицизма 4:1.
Этиология болезни Иценко-Кушинга в 90% случаев связана с микроаденомой гипофиза, в 5-7% - с макроаденомой, обусловливающими повышенную продукцию АКТГ. В остальных случаях - с неопухолевой гиперплазией кортикотропных клеток (Н. Штерн, М. Так, 1999).
Этиология синдрома Иценко-Кушинга обусловлена опухолями коры надпочечников (аденома, рак) или гиперплазией (узловая, мелкоузелковая) коры надпочечников (Н. Штерн, М. Так, 1999).
Патогенез болезни Иценко-Кушинга связывают со спонтанной опухолевой трансформацией кортикотропных клеток, приводящей к развитию АКТГ - секретирующей аденомы. Согласно другой точке зрения, гиперплазия и опухолевая трансформация кортикотропных клеток могут быть вызваны гиперсекрецией кортиколиберина в гипоталамусе, т.е. являться следствием нарушений нейрогуморальных механизмов, контролирующих функцию ГГАКС. Полагают, что эти нарушения происходят в ЦНС в виде регуляторного дисбаланса серотонин- и дофаминерги-ческих систем, в основе которого лежит уменьшение дофаминергических влияний (тормозящих секрецию кортиколиберина) и, увеличение роли серотонинергической регуляции, усиливающей секрецию кортиколиберина (В.В. Потемкин, 1999). Вместе с тем, высказывается мнение о том, что стимуляция адренокортикотропных клеток может быть не связана с гипоталамусом, а иметь «первичное» происхождение, обусловленное мутацией в этих клетках гена, кодирующего G-белок, трансдуцирующего сигнал кортиколиберина. В этом случае даже при нормальном содержании кортиколиберина, кортикотропоциты будут активированы так, как если бы оно было повышенным (А.Ш. Зайчик, В.П. Чурилов, 2000). В последние годы роль в развитии заболевания придается иммунным факторам, а также наследственной предрасположенности, о чем свидетельствует выделение некоторых гаплотипов главного комплекса гистосовместимости (МНС), рассматриваемых как «специфические» маркеры для данного заболевания (В.В. Потемкин, 1999). Независимо от конкретного механизма центральным звеном патогенеза болезни Иценко-Кушиша является нерегулируемая избыточная секреция АКТГ в аденогипо-фше, и, соответственно, повышенная продукция глюкокортикоидов в коре надпочечников. При этом чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к кортикостероидам снижается, т.е. нарушается механизм отрицательной обратной связи. В результате повышенный уровень кортизола не устраняет усиленную секрецию АКТГ.
Патогенез надпочечникового синдрома Иценко-Кушинга обусловлен нерегулируемой избыточной секрецией кортизола самой опухолью надпочечников. При этом, поскольку механизм отрицательной обратной связи не нарушен, уровень АКТГ в плазме понижен.
Патогенез клинических проявлений болезни Иценко-Кушинга и синдрома Иценко-Кушинга сходен. В его основе лежат глюко- и минералокортикоидные эффекты, связанные с повышенной продукцией гормонов корой надпочечников (рис.).
Основными проявлениями глюкокортикодных эффектов являются стероидный диабет, стероидная иммунодепрессия, артериальная гипертензия, усиленный катаболизм белка, «ку-шингоидное» ожирение, развитие системного остеопороза. Минералкортикоидные эффекты при эндогенном гиперкортицизме реализуются в виде развития гиперволемии, метаболического алкалоза, гипокалиемии, электролитно-стероидной кардиопатии. Последняя на фоне артериальной гипертензии приводит к развитию недостаточности кровообращения.
Наиболее характерной чертой гиперкортицизма, отмеченной у 94% больных, считается особая форма вторичного ожирения, названная по характеру распределения жира «центральной». Жир накапливается на животе, в сальниках, вокруг абдоминальных внутренностей, в надключичной и задне-шейной областях, между лопаток. При этом конечности истончаются (мышечная атрофия), что делает внешность больного весьма характерной. Столь неравномерное отложение жира отражает особенности распределения глюкокортикоидных, инсулиновых и ан-дрогенных рецепторов в различных адипоцитах. Основная причина «центрального» распределения жира при болезни Иценко-Кушинга связана с избытком глюкокортикоидных рецепторов в центрально расположенных липоцитах (А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов, 2000).
Патогенез системного остеопороза при эндогенном гиперкортицизме сложен и складывается как из нарушений кальциевого обмена (отрицательный баланс кальция), так и из подавления кос гнообразующей функции остеобластов, приводящей к нарушению образования костного магрикса и минерализации кости. Развивающийся на фоне гипокальциемии вторичный ги-перпаратиреоз, напротив, активирует деятельность остеокластов, что способствует резорбции -костной ткани Такой маркер костеобразования как остеокальцин при болезни Иценко-Кушинга значительно снижен.
Стероидный диабет имеет в своей основе глюкокортикоидную активацию глюконеогене-за, реализующуюся через повышение уровня участвующих в этом процессе аминокислот (ката-болический эффект гормонов), а также путем прямого активирующего воздействия глюкокортикоидов на ферменты, определяющие интенсивность этого процесса (например, на глюкозо-6-фосфатазу).