Регуляторные функции гормонов клеток, сочетающих выработку гормонов и неэндокринные функции

6.8.1. Регуляторные функции гормонов плаценты

Плацента тесно анатомически и функционально связана с организмами матери и плода, поэтому принято говорить о комплексе «мать—плацента- плод», или «фетоплацентаэном комплексе». Синтез в плаценте эстриола происходит не только из эстрадиола матери, но и из дегидроэпиандросте­рона, образуемого надпочечниками плода. Поэтому по экскреции с мочой матери эстриола можно судить о жизнеспособности плода. В плаценте об­разуется прогестерон, действующий преимущественно на мускулатуру мат­ки. С плацентарным прогестероном, например, связан временной интер­вал между рождениями пле дов при двойне.

Основная часть гормон эв плаценты у человека по своим свойствам и

даже строению напоминает гипофизарные го тадотропин и пролактин. В наибольших количествах при беременности плацентой продуцируется хо­рионический гонадотропин, оказывающий регул 1торные эффекты не только на процессы дифференцировки и развития п. ода, но и на метаболизм в организме матери. Гормон обеспечивает в орг шизме матери задержку со­лей и воды, необходимых для растущего плоде, стимулирует секрецию ва­зопрессина, активирует механизмы иммунитет; у матери.

6.8.2. Регуляторные функции гормонов п имуса

Тимус (вилочковая железа) является центральным органом иммунитета, обеспечивающим продукцию специфических Т-лимфоцитов. Тимоциты секретируют в кровь гормональные факторь, оказывающие не только влияние на дифференцировку Т-клеток, но и вызывающие ряд общих ре­гуляторных эффектов в организме. Основные эффекты гормонов тимуса (тимозина, тимопоэтина, тимулина) описаны < главе 8 «Иммунная систе­ма». Гормоны тимуса влияют на процессы синтеза клеточных рецепторов к медиаторам и гормонам, стимулируют разруше лие ацетилхолина в нервно- мышечных синапсах, регулируют состояние угг еводного и белкового обме­на, а также обмена кальция, функции щитовидной и половых желез, моду­лируют эффекты глюкокортикоидов, тироксин i (антагонизм) и соматотро­пина (синергизм). В целом вилочковая железе рассматривается как орган интеграции иммунной и эндокринной систем с рганизма.

6.8.3. Регуляторные функции гормонов п)чек

В почках отсутствует специализированная эндокринная ткань, однако ряд клеток обладает способностью к синтезу и сек эеции многих биологически активных веществ, обладающих всеми свойствами классических гормонов. Установленными гормонами почек являются: 1) кальцитриол — третий кальцийрегулирующий гормон, 2) ренин — на¹ альное звено ренин-ангио- тензин-альдостероновой системы, 3) эритропоэтин.

6.8.3.1. Синтез, секреция и физиологические эффекты кальцитриола

Кальцитриол является активным метаболитом витамина D₃ и в отличие от двух других кальцийрегулирующих гормонов - паратирина и кальцитони­на—имеет стероидную природу. Синтез каль щтриола происходит в три этапа (рис. 6.24). Первый этап протекает в кож?, где под влиянием ультра­фиолетовых лучей из провитамина образуется штамин D₃ или холекалъци- ферол. Второй — связан с печенью, куда холека льциферол транспортирует­ся кровью и где в эндоплазматическом ретикул 'ме гепатоцитов происходит его гидроксилирование по 25-му атому углерод i с образованием 25(OH)D₃. Этот метаболит поступает в кровь и циркулирует в связи с альфа-глобулй- ном. Его физиологические концентрации не влияют на обмен кальция. Третий этап осуществляется в почках, где в мттохондриях клеток прокси­мальных канальцев происходит второе гидроксилирование и образуются два соединения: 1,25-(OH)₂-D и 24,25-(OH)₂-D. Первое — является наибо­лее активной формой витамина D₃, обладает мощным регуляторным влия­нием на обмен кальция в организме и называется кальцитриолом. Образо­вание в почках этого гормона регулируется паратирином, который стиму­лирует гидроксилирование по первому атому углерода. Таким же эффек­том обладает и гипокальциемия. При избытке кальция в крови гидрокси-

Инсоляция

1,25 (ЭН)₂ О₃или кальцитриол

24, 25 (OH)₂D₃

Рис. 6.24. Схема образования кальцитриола или активной формы витамина D₃.

Под воздействием ультрафиолетовы к лучей в коже из холестерина образуется витамин D₃; по­ступая с кровью в печень, он подвс эгается первому гидроксилированию по 25-му атому угле­рода, затем из печени с кровью noi адает в почки, где подвергается второму гидроксилирова­нию по 1-му атому углерода, что и i едет к образованию дважды гидроксилированного витами­на или кальцитриола.

Рис. 6.25. Основные эффекты f альцитриола.

Под влиянием паратирина почка се <ретирует кальцитриол, основные эффекты которого (жир­ные стрелки) заключаются в стим} пяции всасывания в кишечнике в кровь ионов кальция и фосфата и усилении их захвата кост ной тканью. Эффекты кальцитриола на почку (стимуляция реабсорбции кальция и фосфора) в сражены слабее.

Рис. 6.26. Эффекты трех кальцийрегулирующих горм >нов на органы-мишени.

В почке паратирин и кальцитриол активируют реабсорбции кальция, а кальцитонин ее угне­тает. И паратирин, и кальцитонин подавляют реабсорбцию < юсфата. В кишечнике кальцитри­ол и паратирин активируют всасывание кальция и фосфата Кальцитонин и кальцитриол спо­собствуют отложению кальция в костях, а паратирин актп шрует резорбцию кости и выход кальция в кровь.

лирование происходит по 24-му атому углерода и синтезируется второе со­единение — 24,25-(OH)₂-D, которое обладает си >собностью угнетать секре­цию паратирина по принципу обратной связи. Инактивация кальцитриола происходит в печени.

Основной эффект кальцитриола (рис. 6.25) заключается в активации всасывания кальция в кишечнике. Гормон стих улирует все три этапа вса­сывания: захват ворсинчатой поверхностью клетки, внутриклеточный транспорт, выброс кальция через базолатеральн 'Ю мембрану во внеклеточ­ную среду. Действие кальцитриола на эпителиальные клетки кишечника состоит в индуцировании синтеза энтероцитаии специальных кальций- связывающих и транспортирующих белков — к алъбайндинов, Кальцитриол повышает в кишечнике и всасывание фосфато и Почечные эффекты гор­мона заключаются в стимуляции реабсорбции оосфата и кальция каналь­цевым эпителием. Эффекты кальцитриола на костную ткань связаны с прямой стимуляцией остеобластов и обеспечением костной ткани усилен­но всасывающимся в кишечнике кальцием, что активирует рост и минера­лизацию кости. Эффекты кальцитриола, как и зсех стероидных гормонов, делятся на геномные и негеномные. Геномные эффекты обусловливают синтез кальбайндинов, активирование остеобла< тов и синтеза костной тка­ни. Увеличение транспорта кальция внутрь клегок, например в скелетных и сердечной мышцах, в остеобластах, энтероцгтах, гепатоцитах и клетках

околощитовидных желез, происходит быстро и обусловлено негеномным действием гормона. Под влиянием гормонрецепторного мембранного ком­плекса в клетках происх< щит образование вторичного посредника диацил- глицерола и активация протеинкиназы С. Кальцитриол меняет в клетке и уровень цАМФ и цГМФ, что ведет к модификации геномного эффекта. Наличие специфических рецепторов к гормону у многих клеток тканей (в молочной железе, эндокринных железах, нервной системе), способность кальцитриола активиров; ть транспорт кальция в большинстве из них сви­детельствуют о широком спектре эффектов этого гормона.

Участие трех кальцийрегулирующих гормонов в гомеостазисе кальция и фосфора показано на рис. 6.26.

Недостаточность кальцитриола проявляется в виде рахита, т. е. наруше­ния созревания и кальцификации хрящей и кости у детей, либо остеомаля­ции, т. е. падения минер ишзации костей после завершения роста скелета. При этом сдвиги уровня кальция в крови и клетках обусловливают угнете­ние нейромышечной возбудимости и мышечную слабость.

6.8.3.2. Образование ренина и основные функции ренин-ангиотензи н-алъдостероновой системы

Ренин образуется в виде г роренина и секретируется в юкстагломерулярном аппарате (ЮГА) (от латинских слов juxta — около, glomerulus — клубочек) почек миоэпителиоидны ии клетками приносящей артериолы клубочка, получившими название юкстагломерулярных (ЮГК). Структура ЮГА при­ведена на рис. 6.27. В ЮГА кроме ЮГК также входит прилегающая к при­носящим артериолам час ь дистального канальца нефрона, многослойный эпителий которого образ} ет здесь плотное пятно — macula densa. Секреция ренина в ЮГК регулируется четырьмя основными влияниями. Во-первых, величиной давления крови в приносящей артериоле, т. е. степенью ее рас­тяжения. Снижение растяжения активирует, а увеличение — подавляет секрецию ренина. Во-втоэых, регуляция секреции ренина зависит от кон­центрации натрия в моче дистального канальца, которая воспринимается macula densa — своеобразным Na-рецептором. Чем больше натрия оказы­вается в моче дистального канальца, тем выше уровень секреции ренина. В-третьих, секреция ренина регулируется симпатическими нервами, ветви которых заканчиваются на ЮГК, медиатор норадреналин через бета-адре­норецепторы стимулирует секрецию ренина. В-четвертых, регуляция сек­реции ренина осуществляется по механизму отрицательной обратной свя­зи, включаемой уровнем I крови других компонентов системы — ангиотен­зина и альдостерона, а т юсе их эффектами — содержанием в крови на­трия, калия, артериальным давлением, концентрацией простагландинов в почке, образующихся под влиянием ангиотензина.

Кроме почек образование ренина происходит в эндотелии кровеносных сосудов многих тканей, м гокарде, головном мозге, слюнных железах, клу­бочковой зоне коры надпочечников.

Секретированный в кр >вь ренин вызывает расщепление альфа-глобули- на плазмы крови — ангиотензиногена, образующегося в печени. При этом в крови образуется (рис. 6.'.’.8) малоактивный декапептид ангиотензин-1, ко­торый в сосудах почек, легких и других тканей подвергается действию пре­вращающего фермента (карбоксикатепсин, кининаза-2), отщепляющего от ангиотензина-1 две аминокислоты. Образующийся октапептид ангиотен­зин-11 обладает большим числом различных физиологических эффектов, в том числе стимуляцией К1убочковой зоны коры надпочечников, секрети-

импатическая активация

I

—► ЮГК —Macula —NaCI

—— densa

Ренин

Ангиотензиноген 1 2 3 4 5 6 7 8 < 10 _V11 12 13 14

Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-Hs-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-R

Ангиотензин-I ¹ 23 4567 8 9 10

Asp-Arg-VakTyr-lle-His-Pro-Phethbs-Leu

I— Дипептидкарбоксилаза (ПФ)

Ангиотензин-Ц 1 234567 8

Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe

Рис. 6.28. Активация секреции ренина и образование в крови ангиотензина-II.

Показаны три вида стимулов для секреции ренина юкст; гломерулярными клетками почек: снижение АД в приносящей артериоле клубочка, повыи ение симпатической активности, влияния macula densa, вызванные сдвигами уровня натрия. Тод влиянием фермента ренина от молекулы белка ангиотензиногена отщепляется декапеп’ид— ангиотензин-I. Этот пептид подвергается воздействию превращающегося фермента (ПФ) дипептидкарбоксилазы клеток эндотелия сосудов легких, почек и др., отщепляющей две инокислоты. Образующийся окта­пептид является ангиотензином-П,
рующей альдостерон, что и хало основание называть эту систему ренин-ан- гиотензин-альдостероновой. Хнгиотензин-П, кроме стимуляции продукции альдостерона, обладает след /ющими эффектами:

• вызывает сужение артериальных сосудов,

• активирует симпатиче* кую нервную систему как на уровне центров, так и способствуя сип гезу и освобождению норадреналина в синап­сах,

• повышает сократимое! ь миокарда,

• увеличивает реабсорбтию натрия и ослабляет клубочковую фильтра­цию в почках,

• способствует формиро;анию чувства жажды и питьевого поведения.

Таким образом, ренин-а!гиотензин-альдостероновая система участвует в регуляции системного и почечного кровообращения, объема циркули­рующей крови, водно-солев зго обмена и поведения.

6.8.4. Регуляторные эфректы гормонов сердца

Миоцитами предсердий (преимущественно правого) образуется пептидный гормон с установленной химической структурой, получивший название предсердный натрийуретический гормон, или атриопептид. Гормон накап­ливается в специфических i ранулах саркоплазмы миоцитов и секретирует­ся в кровь под влиянием гида регуляторных стимулов: растяжения пред­сердий объемом крови, урозня натрия в крови, эффектов блуждающего и симпатических нервов, содержания в крови вазопрессина.

Физиологические эффе] гы атриопептида многообразны, так как во многих органах и тканях обнаружены специфические для него мембран­ные рецепторы (рис. 6.29). Сосудистые эффекты гормона состоят в рас­слаблении гладких мышц с юудов и вазодилатации (через цАМФ), сниже­нии артериального давления. Кроме того, гормон повышает проницае­мость гистогематических барьеров и увеличивает транспорт воды из крови в тканевую жидкость.

Почечные эффекты атриопептида включают: 1) повышение экскреции натрия (до 90 раз) и хлора (до 50 раз) в связи с подавлением их реабсорб­ции в канальцах. Гормон — в 1000 раз более эффективный натрийуретик, чем фуросемид; 2) выраженное диуретическое действие за счет увеличения клубочковой фильтрации и подавления реабсорбции воды; 3) подавление секреции ренина, ингибирование эффектов ангиотензина-П и альдостеро­на, т. е. гормон является полным антагонистом РААС.

Атриопептид, кроме того, расслабляет гладкую мускулатуру кишечника, уменьшает величину внутриглазного давления, объема и давления ликвора в желудочках мозга.

Близкий по натрийуретическому эффекту гормон выявляется и в ткани головного мозга.

Помимо атриопептида в предсердиях образуются атриопептины, повы­шающие артериальное давление и обладающие антидиуретическим эффек­том. Атриопептины участвуют в регуляции питьевого поведения, солевого аппетита и жажды. В малых количествах в сердце образуются соматоста­тин, ангиотензин-II и релаксин, обладающие хронотропным влиянием на миокард.

6.8.5. Регуляторная функция гормонов сосудистого эндотелия

Клетки сосудистого эндотелия синтезируют и выделяют через апикальную и базальную мембраны три группы гормонов: сосудосуживающие (эндоте- лины, тромбоксаны), сосудорасширяющие (оксид азота, гиперполяризую- щий фактор, простагландины) и факторы адгезии и агрегации клеточных элементов.

Эндотелины (ЭТ) являются крупными полипептидами (21 аминокисло­та), образуются путем частичного гидролиза молекулы предшественника или «большого эндотелина», состоящей из 38 аминокислот, под влиянием связанного с мембраной клетки и находящегося в цитоплазматических ве­зикулах эндотелинпревращающего фермента. Этот фермент локализован в эндотелии сосудов легких, сердца, почек, плаценты, поджелудолчной же­лезы, надпочечников, головного мозга и даже в сосудистых гладких мыш­цах. Наличие двух форм эндотелинпревращающего фермента (мембрано­связанной и внутриклеточной) определяет и два места образования эндоте- линов — в цитоплазме и на поверхности клеточной мембраны. Эндотелин- превращающий фермент ведет не только к образованию молекул эидоте- лина, но способен вызывать гидролиз и инактивацию на поверхности эн- дотелиоцитов ряда регуляторных пептидов и гормонов (инсулина, бради­кинина, нейротензина и др.). Активация эндотелинпревращающего фер­мента происходит под влиянием цитокинов.

Эффекты эндотелинов обусловлены их взаимодействием со специфиче­скими мембранными рецепторами двух типов — ЭТ-А и ЭТ-В. Следствием специфического связывания эндотелина с рецептором является активация систем вторичных посредников (фосфолипаза С, ИФЗ, диацилглицерол, цГМФ и цАМФ, фосфолипазы D и А₂). Различают прямые и опосредован­ные сосудистые эффекты эндотелинов. Прямые эффекты заключаются в действии на гладкие мышцы сосудов. Связывание эндотелина с рецептора­ми гладких мышц сосудов вызывает их сокращение и вазоконстрикцию (через образование ИФЗ и повышение внутриклеточного Са²⁺), а также стимуляцию митогенеза и пролиферации клеток (^ерез активацию тиро- зинкиназы и фосфорилирование тирозина). Взаимодействие эндотелинов с рецепторами клеток эндотелия вызывает реализацию опосредованных эф­фектов, в виде высвобождения из эндотелия вазоактивных факторов, при­водящих к расширению сосудов (NO, гиперполяризующий фактор, про­стагландины). Кроме сосудистых эффектов эндотелины изменяют секре­цию гормонов гипофиза и надпочечников, стимулируют секрецию атрио­пептида миокардом, угнетают эффекты вазопрессина в почках, способст­вуя диурезу и натрийурезу, увеличивают реакции сердца на симпатические стимулы.

Среди сосудорасширяющих гормонов эндотелия основное место по вы­раженности и распространенности эффекта занимает оксид азота (NO), постоянно образующийся из L-аргинина под влиянием фермента NO-син- тетазы. Одним из стимулов, активирующих фермент и образование оксида азота, является механическое растяжение стенки сосудов. Активация фер­мента и синтез оксида азота происходят при действии на мембранные ре­цепторы эндотелиоцитов ацетилхолина, адреномедуллина, гистамина, бра­дикинина, АТФ, а также в результате повышения в клетке эндотелия кон­центрации ионизированного Са²⁺. NO-синтетаза помимо образования ок­сида азота стимулирует синтез некоторых цитокинов: интерлейкина — 1р, альфа-интерферона, тогда как другие цитокины: ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, на­против, подавляют активацию фермента.

Вазодилатирующий эффект NO опосредуется активацией образования в гладкомышечных клетках цГМФ. Оксид азота также подавляет вазоконст­рикторное действие ангиотензина-П. Синтезированный клетками эндоте­лия оксид азота выделяется не только через базальную мембрану в сторону гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, но и через апикальную мембрану, где тормозит адгезию тромбоцитов и лейкоцитов крови к эндо­телиальной выстилке стенки сосуда. Антиагрегантное действие оксида азо­та отчасти опосредовано простациклином, образующимся в эндотелии.

В нервной системе NO является модулятором синаптической передачи, так как выявлено его поступление в синаптическую щель и показано инги­бирующее влияние на выделение медиаторных аминокислот.

Эндотелиальный гиперполяризующий фактор также вызывает дилатацию артериальных и венозных сосудов, но отличается от NO механизмом дей­ствия — способностью активировать ионные каналы (К⁺,СГ) и снижать возбудимость эндотелиальных клеток.

К числу факторов регуляции адгезии и агрегации клеток относятся мно­гочисленные интегрины и селектины, образуемые клетками эндотелия.

6.8.6. Регуляторная функция гормонов желудочно-кишечного тракта

Клетки эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки обладают способ­ностью секретировать большое количество пептидных соединений, многие из которых выявляются также в головном мозге. Это дало основание рас­сматривать продуцирующие пептиды клетки в качестве единой APUD-сис- темы организма. Основной функцией гастроинтестинальных гормонов яв­ляется регуляция процессов пищеварения, а мозговых пептидов — пищево­го поведения. В связи с этим гастроинтестинальные гормоны, их природа и регуляторные эффекты представлены в главе 15 «Функции пищевари­тельной системы».