Регуляторные функции гормонов надпочечников

Надпочечники являются парной железой внутренней секреции, морфоло­гически и функционально состоящей из двух разных по эмбриональному происхождению тканей — коркового и мозгового вещества. Кора надпочеч­ников — производное мезодермы, синтезирует три вида гормонов стероид­ной природы, или кортикостероидов. Мозговое вещество называют также хромаффинной тканью, которая имеет общее с нервной системой происхо­ждение и развивается из эмбриональных симпатических клеток. Кроме надпочечника хромаффинная ткань, образующая катехоламины, имеется в составе симпатического пограничного ствола, брюшном и солнечном сплетении.

Кровоснабжение надпочечника осуществляется тремя группами артерий, _ч отходящих от диафрагмальной и почечной артерий и аорты, а также не-

⁴ скольких добавочных артерий. Ветви этих сосудов образуют раздельные

корковые и мозговые артерии, дающие обильные капиллярные сети. Ве­нозный отток крови осуществляется по многочисленным венам в систему нижней полой вены и бассейн воротной вены печени. Как в корковом, так < и в мозговом веществе имеется большое количество нервных волокон.

Особое значение имеют ветви чревного нерва, несущие пре- и постганг­лионарные волокна к хромаффинным клеткам мозгового вещества и обес­печивающие поступление к ним регуляторных стимулов.

6.3.1. Гормоны коры надпочечников и их эффекты в организме

Кора надпочечников, занимающая по объему 80 % всей железы, состоит h из трех клеточных зон: наружной клубочковой зоны, образующей минера­локортикоиды, средней пучковой зоны, образующей глюкокортикоиды, и внутренней сетчатой зоны, в небольшом количестве продуцирующей поло­вые стероиды. Все кортикостероиды образуются из холестерина крови и синтезируемого в самих корковых клетках. При синтезе кортистероидов i образуется порядка 50 различных соединений, однако секретируются в - кровь в физиологических условиях лишь 7—9 из них.

(6.3.1.1. Регуляция секреции и физиологические эффекты

минералокорт икоидов

У человека единственным минералокортикоидом, поступающим в кровь, I является альдостерон. Регуляция синтеза и секреции альдостерона осуще- I ствляется преимущественно ангиотензином-П, что дало основание считать альдостерон частью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы или регу­ляторной оси (рис. 6.11), обеспечивающей регуляцию водно-солевого об­мена и гемодинамики. Регуляции секреции альдостерона может осуществ-

Рис. 6.11. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Секреция юкстагломерулярными клетками почек в кровь фермента ренина вызывает отщепле­ние пептида ангиотензина-1 от белка плазмы крови ангиогензиногена, образуемого в печени. В сосудистом русле почек, печени, легких, мозга ангиотензин-1 подвергается воздействию превращающего фермента, вызывающего образование из ангиотензина-1 ангиотензина-2. Ан­гиотензин-2 стимулирует секрецию альдостерона клубочковой зоной коры надпочечников. Пунктирной стрелкой обозначена отрицательная обратная связь — подавление секреции рени­на ангиотензином-2.

ляться и под влиянием собственной адренокортикальной ренин-ангиотен- зиновой системы, что объясняет частое несоответствие уровней активно­сти ренина в плазме крови и секреции альдостерона. Поскольку альдосте­рон регулирует содержание в крови ионов Na⁺ и К⁺, обратная связь в регу­ляции его секреции реализуется прямым влиянием ионов К⁺ на клубочко­вую зону коры надпочечников. В ренин-ангиотензин-альдостероновой системе обратные связи включаются при сдвигах содержания Na⁺ в моче дистальных канальцев, объема и давления крови.

Механизм действия альдостерона, как и всех стероидных гормонов, состоит в прямом влиянии на генетический аппарат ядра клеток со сти­муляцией синтеза соответствующих РНК, активации синтеза транспорти­рующих катионы белков и ферментов, а также повышении проницаемо­сти мембран для аминокислот. Негеномные эффекты гормона реализуют­ся через системы вторичных посредников. Механизм действия альдосте­рона на клетки почечных канальцев представлен на рис. 6.12. Стимуля­ция всасывания натрия под влиянием альдостерона происходит не только в нефроне, но и в желудочно-кишечном тракте, протоках желез внешней секреции, желчном пузыре. Негеномные эффекты альдостерона обуслов­лены стимуляцией мембранного антипорта Na⁺/H⁺ в клетках разных ти­пов (гладкие мышцы матки, эпителий дистальных канальцев почек, глад­кие мышцы артерий и артериол, клетки крипт кишечника). Эти эффекты обусловлены образованием вторичного посредника диацилглицерола и активацией протеинкиназы С. Повышение уровня внутриклеточного кальция в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов под влия­нием альдостерона обусловлено активацией вторичного посредника ИФЗ. Альдостерон вызывает в клетках и двукратное повышение уровня цАМФ, модулируя геномные эффекты стероидных гормонов. Быстрые негеном­ные эффекты альдостерона проявляются и со стороны сердечно-сосуди­стой системы в виде: повышения сосудистого сопротивления и артери-

Рис. 6.12. Геномный и внегеномный механизмы действия альдостерона на клетку почечного канальца.

Геномный механизм: проникновение молекулы гормона через мембрану внутрь клетки, свя­зывание с цитоплазматическим рецептором, транспорт в ядро, связывание с ядерным рецеп­тором, активация синтеза белков (Na-транспортирующего белка-переносчика) и Na⁺-К?-анти­порта через люминальную мембрану. Внегеномный механизм: связывание молекулы гормона с мембранным рецептором, образование вторичных посредников (ИФЗ), фосфорилирование и активация Na^-протонного антипорта через люминальную мембрану.

ального давления при снижении сердечного выброса, противодействия повышению в гладких мышцах сосудов уровня цАМФ и увеличения чув­ствительности к прессорным эффектам катехоламинов и ангиотензина-П, что дало основание считать альдостерон циркуляторным гормоном стресса.

Альдостерон поддерживает оптимальный водно-солевой обмен между внешней и внутренней средой организма. Одним из главных органов-ми­шеней гормона являются почки, где альдостерон вызывает усиленную ре­абсорбцию натрия в дистальных канальцах с его задержкой в организме и повышение экскреции калия с мочой. Под влиянием альдостерона проис­ходит задержка в организме хлоридов и воды, усиленное выведение Н-ио- нов и аммония, увеличивается объем циркулирующей крови, формируется сдвиг кислотно-основного состояния в сторону алкалоза. Действуя на клетки сосудов и тканей, гормон способствует транспорту натрия и воды во внутриклеточное пространство.

Минералокортикоиды являются жизненно важными гормонами, гибель организма после удаления надпочечников можно предотвратить, вводя гормоны извне. Минералокортикоиды усиливают воспаление и реакции иммунной системы. Избыточная их продукция ведет к задержке в организ­ме натрия и воды, отекам и повышению артериального давления, потере калия и водородных ионов, вследствие чего возникают нарушения возбу­димости нервной системы и миокарда. Недостаток альдостерона у челове­ка сопровождается уменьшением объема крови, гиперкалиемией, гипотен­зией, угнетением возбудимости нервной системы.

6.3.1.2. Регуляция секреции и физиологические эффекты глюкокортикоидов

Клетки пучковой зоны секретируют в кровь у здорового человека два ос­новных глюкокортикоида: кортизол и кортикостерон, причем кортизола примерно в 10 раз больше. Секреция глюкокортикоидов регулируется кор­тикотропином аденогипофиза. Избыток кортизола в крови по механизму обратной связи угнетает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе и кор­тикотропина в гипофизе. Секреция глюкокортикоидов происходит непре­рывно с отчетливой суточной ритмикой, повторяющей ритмику секреции кортикотропина: максимальные уровни гормона в крови у человека отме­чаются в утренние часы, а минимальные — вечером и ночью (рис. 6.13). Поступающие в кровь гормоны транспортируются к тканям в свободной и связанной (до 95 %) с а₂-глобулином плазмы (транскортин) формах. Ме­ханизм действия глюкокортикоидов на клетки-мишени представлен на рис. 6.14.

Благодаря растворимости в липидах кортизол проникает через мембра­ну клетки-мишени и взаимодействует с цитоплазматическим рецептором, образуя лиганд-рецепторный комплекс, что обеспечивает транспорт моле­кулы гормона в ядро, где кортизол связывается с ядерным рецептором, ак­тивируя синтез новых белков и ферментов, тем самым обеспечивая мета­болические эффекты. Молекула кортизола может образовывать лиганд-ре­цепторный комплекс и с мембранными рецепторами. Хотя роль этого про­цесса в реализации эффектов гормона еще изучается, тем не менее извест­ны быстрые негеномные эффекты гормона на возбудимость нервных кле­ток, связанные с изменением ионного трансмембранного транспорта, обу­словливающие изменение поведения.

Среди синтезированных под влиянием кортизола белков в клетке-ми­шени важнейшую роль для реализации опосредованных эффектов гормона играет семейство липокортинов. Последние, выходя из клетки, связывают­ся со специфическими липокортиновыми рецепторами клеточной мембра­ны (аутокринный путь влияния), что вызывает подавление активности фосфолипазы-А. Липокортины способны ингибировать фосфолипазу-А и непосредственно, следствием чего является подавление синтеза в клетках простагландинов и лейкотриенов, ослабление их метаболических и регуля­торных эффектов. Уменьшение проницаемости клеточных мембран и про­тивовоспалительный эффект кортизола обусловлены ингибированием син­теза лейкотриенов.

Глюкокортикоиды прямо или опосредованно регулируют практически все виды обмена веществ и физиологические функции. Метаболические эффекты глюкокортикоидов проявляются, прежде всего, со стороны угле­водного, белкового и жирового обменов. Обобщенно эти сдвиги можно свести к распаду белков и липидов в тканях, после чего метаболиты посту­пают в печень, где из них синтезируется глюкоза, использующаяся как ис­точник энергии. Эффекты на углеводный обмен в целом противоположны инсулину, поэтому глюкокортикоиды называют контринсулярными гормо­нами. Гипергликемия под влиянием гормонов возникает за счет усиленно­го образования глюкозы в печени из аминокислот — глюконеогенеза и по­давления утилизации ее тканями. Гипергликемия является причиной акти­вации секреции инсулина. Чувствительность тканей к инсулину глюкокор-

Рис. 6.13. Суточный ритм секреции кортикотропина и кортизола. Максимум кон­центрации гормонов в крови приходится на утренние часы, при этом прирост уров­ня кортикотропина опережает рост содержания кортизола.

тикоиды снижают, а контр инсулярные метаболические эффекты могут вести к развитию стероидного сахарного диабета. На белковый обмен гор­моны оказывают катаболический и антианаболический эффекты, приводя к отрицательному азотистому балансу. Распад белка происходит в мышеч­ной, соединительной и костной тканях, снижается уровень альбумина в крови, уменьшается проницаемость клеточных мембран для аминокислот. Однако синтез некоторых белков в печени, например а₂-глобулинов, глю­кокортикоиды повышают. Со стороны жирового обмена имеют место липо­литический эффект в тканях, гиперлипидемия и гиперхолестеринемия, ак­тивация кетогенеза в печени, угнетение липогенеза в печени, стимуляция липогенеза и перераспределения жира в жировой ткани центральной оси туловища и лица, стимуляция аппетита и потребления жира

Влияние глюкокортикоидов на реактивность тканей проявляется не только в виде подавления чувствительности к инсулину, но и в повыше­нии чувствительности адренорецепторов к катехоламинам. Глюкокорти­коиды вызывают снижение в крови количества лимфоцитов, эозинофилов

Эффекты Эффект через

Рис. 6.14. Схема механизма действия кортизола на клетку-мишень.

Проникая внутрь клетки через мембрану, молекула гормона последовательно взаимодействет с цитозольным, а затем с ядерным рецептором. Следствие геномного влияния — активация син­теза новых белков, в том числе являющихся внутриклеточными ферментами, что вызывает из­менения обмена веществ. К числу синтезируемых под влиянием кортизола белков относятся липокортины. Последние либо выводятся из клетки и взаимодействуют со специфическими для них мембранными рецепторами, либо действуют внутриклеточно. Основной эффект липо- кортинов — ингибирование мембранного фермента фосфолипазы-А и образования из арахи­доновой кислоты простагландинов и лейкотриенов.

и базофилов, повышение чувствительности сенсорных структур и возбуди­мости нервной системы, обеспечение оптимальной симпатической регуля­ции сердечно-сосудистой системы. Почечные эффекты глюкокортикоидов состоят в стимуляции диуреза путем снижения реабсорбции воды и повы­шении клубочковой фильтрации; подобно минералокортикоидам, они мо­гут вызывать задержку натрия при потере калия. Глюкокортикоиды повы­шают синтез ангиотензиногена в печени и тем самым способствуют боль­шему образованию в крови ангиотензина-П и секреции альдостерона, уве­личивают синтез катехоламинов в мозговом веществе надпочечников. Гор­моны повышают устойчивость организма к действию чрезмерных раздра­жителей, подавляют сосудистую проницаемость и воспаление (поэтому их называют адаптивными и противовоспалительными), из-за катаболизма белка в лимфоидной ткани и угнетения иммунных реакций они оказывают антиаллергические эффекты. Физиологическое влияние кортизола на им­мунокомпетентные клетки носит защитный, регуляторный характер (рис. 6.15).

Избыток гормонов в крови вызывает активацию желудочной секреции, выделения НС1, уменьшение числа мукоцитов и продукции слизи, что способствует возникновению язвы желудка — ульцерогенный эффект.

ФНО и другие токсичные соединения

Иммунологический стимул

Рис. 6.15. Физиологическое значение влияния кортизола на иммунокомпетентные клетки (на примере макрофага).

Кортизол тормозит выделение макрофагом фактора некроза опухолей (ФНО) и других токсич­ных для клеток организма макрофагальных цитокинов. Под влиянием иммунологического стимула макрофаг выделяет кортикотропин, что усиливает продукцию кортизола надпочечни­ками и ослабляет выделение макрофагом цитотоксические соединений. Кроме того выделяе­мые макрофагом интерлейкины, в частности интерлейкин-1, стимулируют гипоталамо-адено- гипофизарно-надпочечниковую ось регуляции, что также повышает продукцию кортизола, снижающего цитотоксические эффекты макрофага.

Повышенная секреция глюкокортикоидов, не связанная с описанной выше усиленной секрецией кортикотропина, вызывает развитие синдрома Иценко—Кушинга. Его основные проявления близки болезни Иценко-Ку- шинга, однако, благодаря механизму обратной связи, избыток глюкокор­тикоидов угнетает секрецию кортикотропина и усиленную пигментацию. Среди проявлений повышенной секреции гормонов: антиростовые эффек­ты (подавление действия кальцитриола и митоза фибробластов, деградация коллагена вплоть до остеопороза; подавление заживления ран из-за угнете­ния пролиферации фибробластов и редукции соединительной ткани; по­давление секреции соматотропина и синтеза ИФР-1; мышечная атрофия и слабость), склонность к сахарному диабету, гипертензия, нарушения поло­вых функций, лимфопения, пептические язвы желудка, изменения психи­ки, предрасположенность к инфекциям. Дефицит глюкокортикоидов вы­зывает гипогликемию, снижение чувствительности сердечно-сосудистой системы к симпатической регуляции, замедление сердечного ритма, гипо­тензию, нейтропению, эозинофилию и лимфоцитоз, снижение сопротив­ляемости организма инфекциям.

6.3.1.3. Регуляция секреции и физиологические эффекты половых стероидов коры надпочечников

Клетками сетчатой зоны у человека секретируются в кровь мужские по­ловые гормоны или андрогеньг. андростендион, дегидроэпиандростерон и существенно меньше — 11-бета-гидроксиандростендион. Наиболее высо­кий уровень этих гормонов отмечается в 6 часов утра, а наиболее низ­кий — в 19 часов. Секреция андрогенов регулируется кортикотропином гипофиза.

Андрогены надпочечника стимулируют окостенение эпифизарных хря­щей, повышают синтез белка (анаболический эффект) в коже, мышечной и костной ткани, а также формируют половое поведение у женщин. Гор­моны являются предшественниками основного андрогена семенников — тестостерона и могут превращаться в него при метаболизме в тканях-ми­шенях. Андрогены надпочечников способствуют развитию оволосения по мужскому типу, а их избыток у женщин — к вирилизации, т. е. появлению мужских черт. Ранний избыток андрогенов ведет к преждевременному проявлению вторичных половых признаков у мальчиков и вирилизации женских половых органов. Нарушения секреции андрогенов коры надпо­чечников получили название адреногенитальных синдромов.

6.3.2. Гормоны мозгового вещества надпочечников и их эффекты в организме

Мозговое вещество надпочечников содержит хромаффинные клетки, на­званные так из-за избирательной окраски хромом. По происхождению и функции они являются постганглионарными нейронами симпатической нервной системы, однако, в отличие от типичных нейронов, клетки надпо­чечников: 1) синтезируют больше адреналина, а не норадреналина (отноше­ние у человека между ними 6:1); 2) накапливая секрет в гранулах, после поступления нервного стимула они немедленно выбрасывают гормоны в кровь. Регуляция секреции гормонов мозгового вещества надпочечников осуществляется благодаря наличию гипоталамо-симпатоадреналовой оси, при этом симпатические нервы стимулируют хромаффинные клетки через холинорецепторы, выделяя медиатор ацетилхолин.

Хромаффинные клетки являются частью общей системы нейроэндо­кринных клеток организма, или APUD-системы (Amine and amine Precur­sors Uptake and Decarboxylation), т. e. системы поглощения и декарбокси­лирования аминов и их предшественников. К этой системе относятся ней­росекреторные клетки гипоталамуса, клетки желудочно-кишечного тракта (энтериноциты), продуцирующие кишечные гормоны, клетки островков Лангерганса поджелудочной железы и К-клетки щитовидной железы.

Гормоны мозгового вещества — катехоламины — образуются из амино­кислоты тирозина поэтапно: тирозин—ДОФА—дофамин-норадреналин— адреналин. Хотя надпочечник и секретирует значительно больше адрена­лина, тем не менее в состоянии покоя в крови содержится в четыре раза больше норадреналина, так как он поступает в кровь и из симпатических окончаний. Секреция катехоламинов в кровь хромаффинными клетками осуществляется с обязательным участием Са²⁺, кальмодулина и особого белка синексина, обеспечивающего агрегацию отдельных гранул и их связь с фосфолипидами мембраны клетки.

Катехоламины называют гормонами срочного приспособления к дейст­вию сверхпороговых раздражителей среды.

Физиологические эффекты катехоламинов обусловлены различиями в адренорецепторах (альфа и бета) клеточных мембран, при этом адреналин обладает большим сродством к бета-адренорецепторам, а норадреналин — к альфа. Чувствительность адренорецепторов к адреналину увеличивают гормоны щитовидной железы и глюкокортикоиды. Основные функцио­нальные эффекты адреналина проявляются в виде: 1) учащения и усиле­ния сердечных сокращений, 2) сужения сосудов кожи и органов брюш­ной полости, 3) повышения теплообразования в тканях, 4) ослабления сокращений желудка и кишечника, 5) расслабления бронхиальной муску­латуры, 6) стимуляции секреции ренина почкой, 7) уменьшения образо­вания мочи, 8) повышения возбудимости нервной системы, скорости рефлекторных процессов и эффективности приспособительных реакций. Адреналин вызывает мощные метаболические эффекты в виде усиленно­го расщепления гликогена в печени и мышцах из-за активации фосфо­рилазы, а также подавление синтеза гликогена, угнетение потребления глюкозы тканями, что в целом ведет к гипергликемии. Адреналин вызы­вает активацию распада жира, мобилизацию в кровь жирных кислот и их окисление. Все эти эффекты противоположны действию инсулина, по­этому адреналин называют контринсулярным гормоном. Адреналин усили­вает окислительные процессы в тканях и повышает потребление ими ки­слорода.

Таким образом, как кортикостероиды, так и катехоламины обеспечива­ют активацию приспособительных защитных реакций организма и их энергоснабжение, повышая устойчивость организма к неблагоприятным влияниям среды.

В мозговом веществе надпочечников, кроме катехоламинов, образуется и пептидный гормон адреномедуллин. Кроме мозгового вещества надпочеч­ников и плазмы крови он выявлен в тканях легких, почек и сердца, а так­же эндотелиальных клетках сосудов. Этот пептид состоит у человека из 52 аминокислот. Основное действие гормона заключается в мощном сосудо­расширяющем эффекте, в связи с чем его называют гипотензивным пепти­дом. Второй физиологический эффект гормона заключается в подавлении продукции альдостерона клетками клубочковой зоны коры надпочечников. При этом пептид подавляет не только базальный, фоновый уровень обра­зования гормона, но и его секрецию, стимулированную высоким уровнем калия в плазме крови или действием ангиотензина-И.