Роль эндокринной системы в неспецифических приспособительных реакциях

6.9.1. Гормональное обеспечение общего адаптационного синдрома, или стресса

Примером неспецифического участия эндокринной системы в приспосо­бительных реакциях организма являются изменения ее деятельности при стрессе. Состояние стресса возникает как следствие действия на организм любых сильных, в том числе экстремальных и повреждающих, раздражите­лей. При действии на организм экстремальных факторов неспецифические реакции стресса прежде всего направлены на стимуляцию энергетического обеспечения приспособительных процессов. Ведущую роль в этих неспе­цифических реакциях играют катехоламины и глюкокортикоиды, в значи­тельных количествах мобилизуемые в кровь (рис. 6.30). Активируя катабо­лические процессы, эти гормоны ведут к гипергликемии — одной из на­чальных реакций субстратного энергообеспечения. Как следствие гипер­гликемии на некоторое время повышается в крови уровень инсулина. Ме­таболические перестройки при таком гипергормональном профиле связа­ны, прежде всего, с активацией в печени фосфорилазы и гликогенолизом, а поступающая в кровь глюкоза под влиянием инсулина интенсивно ути­их работоспособность и по­вышает теплообразование в организме. Л&фомобили- зующий эффект глюкокор­тикоидов и катехоламинов способствует повышению в крови второго важнейшего энергетического субстрата — свободных жирных кислот. Однако подобный «форси­рованный» режим функцио-

Рис. 6.30. Схема участия эндо­кринной системы в компенса­торных реакциях при стрессе.

Чрезмерные, часто повреждающие воздействия среды, раздражая ре­цепторы, вызывают мощный поток афферентных импульсов в цен­тральную нервную систему, что ве­дет к активации гипоталамических центров. Быстрым следствием этих процессов является симпатическая активация и поступление в кровь из надпочечников катехол-аминов, что вызывает срочные адаптивные реак­ции. Одновременно возрастает ней­росекреция коргиколиберина, обу­словливающая повышение активно­сти гипоталамо-аденогипофизарно- надпочечниковой оси регуляции, способствующей реализации ком­пенсаторных реакций за счет акти­вации их энергообеспечения. нирования эндокринной системы из-за ограниченности функциональных резервов не может длиться долго, вскоре содержание инсулина в крови уменьшается, что носит название «функциональный транзиторный диа­бет». Это необходимое условие для усиления жиромобилизующего эффекта глюкокортикоидов и активации глюконеогенеза. Важнейшим источником глюкозы как энергетического материала в этот период становится глюко­неогенез, но на образование глюкозы расходуется дефицитный пластиче­ский материал — аминокислоты. Необходимым условием длительно повы­шенного энергоснабжения является переключение энергетического обмена с углеводного типа на липидный, тем более что углеводные резервы в виде гликогена достаточно быстро оказываются практически исчерпанными. Постепенно снижается продукция глюкокортикоиде в ₅ устанавливается но­вое гормональное соотношение: нерезко повышенный уровень глюкокор­тикоидов при более значительном снижении уровня инсулина. Этот новый уровень функционирования эндокринной системы способствует восста­новлению равновесия между катаболическими и анаболическими процес­сами, расходы белка на энергетические нужды снижаются. Жиромобили­зующий эффект гормональной перестройки и образование транспортной формы эндогенного жира — липопротеинов очень низкой плотности — приводят к тому, что растет использование клетками липидов как источ­ников энергии. Жирные кислоты интенсивно окисляются в скелетных мышцах, миокарде и печени. Образующиеся при этом кетоновые тела уси­ленно окисляются в мышечной ткани, почках, а также сердце и мозге. Особенно резко ограничивается потребление углеводов мышечной и жиро­вой тканью, что экономит глюкозу для углеводзависимых тканей — голов­ного мозга, кроветворной ткани и эритроцитов, в некоторой степени — миокарда. Таким образом, происходящие при стрессе гормональные и ме­таболические перестройки обеспечивают длительное неспецифическое по­вышение энергообеспечения приспособительных процессов.

Стресс как неспецифическая реакция приспособления и компенсации нарушенных функций может при резкой выраженности сопровождаться и активацией гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, приводя к рос­ту в крови уровня тиреоидных гормонов. Физиологический стресс, напри­мер эмоциональное напряжение, напротив, характеризуется снижением гормональной активности щитовидной железы. Гиперфункция щитовид­ной железы в ответ на повреждение тканей является неспецифической ре­акцией компенсации, поскольку тиреоидные гормоны, благодаря стимуля­ции синтеза белков, способствуют клеточным регенеративным процессам и репарации поврежденных структур. Активация гипоталамо-гипофизарно- тиреоидной системы может носить и черты специфической компенсации, например в условиях холодового стресса, как компенсация термического угнетения метаболизма. Стресс при экстремальных состояниях сопровож­дается активацией и других гормональных систем — гипоталамо-гипофи- зарно-андрогенной и гипоталамо-нейрогипофизарной. Повышение актив­ности системы гонадолиберины—гонадотропины—андрогены (одним из проявлений является повышение либидо) и избыточно секретируемые при этом андрогены за счет анаболического эффекта способствуют репаратив­ным процессам.

При хирургическом и эмоциональном стрессе повышается секреция ва­зопрессина. Компенсаторное значение активации секреции вазопрессина заключается в облегчении консолидации процессов памяти, формирования аналгезии, потенцировании эффектов кортиколиберина на секрецию кор­тикотропина, восстановлении нарушенной при кровопотере гемодинами­ки. Избыточная секреция вазопрессина при травмах является примером опережающей перестройки эндокринных механизмов компенсации, реали­зующей избыточный гормональный сигнал для предотвращения возмож­ности потери организмом воды при кровотечении. Реакция гипоталамо- нейрогипофизарной системы может быть и специфической компенсацией возникших в организме нарушений водно-солевого и осмотического го­меостазиса (осмотический стресс).

6.9.2. Гормональная регуляция местных компенсаторных реакций

Происходящие при стрессе гормональные перестройки, помимо активации I энергетического обеспечения тканей и, соответственно, функциональной активации органов, способствуют местным тканевым компенсаторным ре­акциям — регенерации и репарации, равно как и развертыванию воспали­тельной реакции. Изменения кровообращения в участках повреждения, мобилизация в поврежденные ткани пластического материала, регуляция * процессов клеточного деления и пролиферации, утилизации материала по­врежденных клеток — далеко не полный перечень компенсаторных про­цессов, обеспечиваемых неспецифическими эффектами гормонов. Даже используемые как липидный источник энергии липопротеиды низкой и очень низкой плотности, проникая в клетки с помощью специального ре­цепторного аппарата, подвергаются в них лизосомному расщеплению с об­разованием аминокислот, холестерина, фосфолипидов и др., идущих на пластические цели и способствующих регенерации. Важнейшую роль в ор­ганизации тканевых компенсаторных реакций (регенерации, воспаления) играют местные «тканевые гормоны», образование которых во многом за­висит от эндокринных влияний на клетки. Среди таких «тканевых гормо­нов» важнейшую роль играют продукты перекисного окисления арахидо- новой кислоты, биогенные амины и кинины.

Образование арахидоновой кислоты происходит из мембранных фосфо­липидов при активации фосфолипазы А₂, чему способствуют многие пеп­тидные гормоны через вторичный посредник диацилглицерол, а также: нейромедиаторы, химические и физические повреждающие факторы. Од-

⁵ ним из наиболее мощных ингибиторов фосфолипазы является кортизол.

Из арахидоновой кислоты под влиянием специфических ферментов проис-. ходит образование трех основных групп соединений: лейкотриенов (при * действии липоксигеназы), эпоксидов (при действии эпоксигеназы) и про­стагландинов (под влиянием циклооксигеназы). В дальнейшем, в зависи­мости от наличия в тканях определенного типа ферментов, происходит об­разование простагландинов (PGE, PGF, тромбоксана, простациклина и др.) и лейкотриенов (LTB, LTC, LTD, LTE). В механизме действия простаглан- | динов на клетки важное место занимает изменение активности аденилат- I циклазы и уровня цАМФ. Простагландины участвуют в регуляции многих [ физиологических процессов — тонуса артериальных сосудов, сокращения s гладких мышц матки, овуляции, агрегации тромбоцитов и свертывания крови, моторики кишечника и секреции соляной кислоты в желудке, тер­морегуляции, проницаемости сосудов, модуляции функций лейкоцитов, тонуса гладких мышц бронхов и др. Простагландины способны индуциро- I вать и усиливать воспалительную реакцию тканей. Благодаря реализации эффектов через цАМФ и Са²⁺, простагландины способны менять секрецию гормонов, а в органах-мишенях модулировать их эффекты. Так, увеличи­вая уровень цАМФ после связи с собственным мембранным рецептором, простагландины имитируют и модулируют эффекты тиротропина, корти-

318 • РЕГУЛИРУЮЩИЕ И УПРАВЛЯЮЩИЕ СИСТЕМЫ____________________ - котропина, лютропина, паратирина, а снижая уровень цАМФ в других тка­нях — ослабляют гормональные эффекты, например липолитическое дей­ствие гормонов на жировую ткань, антидиуретическое действие вазопрес­сина в почечных канальцах. Очевидно, что эти эффекты простагландинов могут обусловливать как приспособительные реакции к действию неблаго­приятных факторов среды, так и компенсаторные неспецифические реак­ции в условиях патологии. Приток в мышцы жирных кислот повышает синтез простагландинов, что благодаря активации аденилатциклазы повы­шает содержание цАМФ в клетках. Результатом является стимуляция РНК-полимеразной активности и повышение синтеза РНК в ядрах мы­шечных клеток, а соответственно и синтеза белков, что обеспечивает фи­зиологическую регенерацию сократительного аппарата клеток и их гипер­трофию. Простагландины ускоряют включение аминокислот в белки, ос­нований в РНК и ДНК, активируют синтез коллагена и стимулируют за­живление ран.

В клетках, например, эндотелия артериол при оксидативном превраще­нии арахидоновой кислоты с участием цитохрома Р-450 и эпоксигеназы происходит образование эпоксида, получившего название эндотелиального гиперполяризующего фактора, способствующего активации калиевых и хлорных каналов гладкомышечных клеток и падению их возбудимости.

Нередко повреждение тканей (прежде всего иммунной природы) сопро­вождается образованием лейкотриенов. При этом лейкотриены не только способствуют развертыванию патологического процесса, но и ведут к реа­лизации клеточных, тканевых и внутриорганных компенсаторных реакций. Так, например, снижение коронарного кровотока под влиянием лейко­триенов сочетается с отрицательным инотропным эффектом, причем уменьшение сократимости миокарда выражено сильнее, чем ограничение коронарного кровотока, что не позволяет развиться кислородному голода­нию миокарда (кислородэкономящая реакция). Лейкотриены являются мощными стимуляторами лейкоцитов, усиливающими их хемотаксис, ат­тракцию, дегрануляцию и высвобождение лизосомальных ферментов, т. е. способствуют реализации защитной функции лейкоцитов в очаге воспале­ния. Выделяемые клетками и образуемые в очагах повреждения биогенные амины (гистамин, серотонин) и кинины ведут к сосудистым, гемореологи­ческим и метаболическим эффектам, играющим неспецифическую роль в компенсации структурных и функциональных нарушений.

Ill ФУНКЦИИ СИСТЕМ ЖИЗНЕОБЕСПЕЧЕНИЯ ОРГАНИЗМА

В основе всех проявлений жизнедеятельности организма лежат процес­сы обмена веществ и энергии в клетках органов и тканей. Интенсивность этих процессов поддерживается на определенном уровне, необходимом для осуществления многообразных функций организма в различных условиях его существования. Для поддержания жизнедеятельности клеток на нор­мальном уровне организм обеспечивает относительное постоянство (гомео­стазис) внутренней среды (ее состав, осмотическое давление, кислотно-ос­новное равновесие, температуру).

Способность поддерживать постоянство количественного и качествен­ного состава внутренней среды организма является необходимым условием его нормальной жизнедеятельности. Гомеостазис организма нарушается под действием факторов внешней и внутренней среды и быстро восстанав­ливается благодаря функционированию и надежному регулированию фи­зиологических систем. Под физиологической системой понимают генети­чески детерминированную совокупность клеток, тканей и органов, кото­рые выполняют общие функции в организме (например, системы кровооб­ращения, дыхания, пищеварения, выделения и т. д.). В результате физио­логические системы позволяют клеткам организма существовать и выпол­нять свои функции в относительно постоянных (стабильных) условиях. При изменениях параметров внешней среды, например при перепадах тем­пературы, влажности, атмосферного давления, освещения, при недостаточ­ном поступлении питательных веществ и т. д., поддержание гомеостазиса осуществляется за счет включения механизмов регуляции соответствующих физиологических систем.

Обеспечение метаболических потребностей клеток осуществляется бла­годаря функции кровообращения. Движущаяся по сосудам кровь доставляет тканям поступившие из желудочно-кишечного тракта органические и не­органические вещества, а из легких — кислород, без которого не могут про­ходить окислительные процессы в клетках. Одновременно кровью к орга­нам выделения переносятся продукты обмена, подлежащие удалению из внутренней среды организма. С кровью к тканям доставляются также гу­моральные регуляторы функции клеток — гормоны, олигопептиды, медиа­торы, биологически активные промежуточные продукты обмена.

Для обеспечения защиты внутренней среды организма от проникнове­ния чужеродных веществ и болезнетворных агентов (микробов и их токси­нов) система крови находится в тесном функциональном взаимодействии с иммунной системой, продуцирующей клеточные и гуморальные факторы иммунитета.

Указанные физиологические процессы должны протекать при постоян­стве температуры организма, постоянстве pH крови и отделов желудочно- кишечного тракта, так как их отклонение вызовет нарушение гомеостазиса и, следовательно, необходимость корригирующего управления со стороны одной или нескольких физиологических систем.

Огромную роль в обеспечении жизнедеятельности организма играют сенсорные системы, поскольку зрение, слух, все виды чувствительности организма, обоняние, вкус являются непременными контролирующими деятельность организма или способствующими его адаптации к факторам окружающей среды системами.

Что касается репродуктивной функции человека, то она определяет и продолжение рода, и получение удовольствия от физического общения с партнером.

Взаимодействие компонентов сложных процессов жизнеобеспечения физиологических систем крови, дыхания, пищеварения, выделения, вод-

• 321

но-солевого обмена, кислотно-основного равновесия, теплопродукции и теплоотдачи, иммунной, сенсорной систем, в конечном счете обеспечивает метаболические потребности организма.

Из дидактических соображений функции каждой анатомо-физиологи­ческой системы и механизма ее регуляции рассматриваются отдельно. За­кономерности интеграции деятельности различных систем на организмен­ном уровне изложены в IV разделе учебника.

ГЛАВА 7

Функции клеток крови. Гемостаз. Регуляция кроветворения. Основы трансфузиологии

Цельная кровь состоит из жидкой части (плазмы) (см. главу 1) и форменных элементов, к которым относят эритроциты, лейкоциты и кровяные пла­стинки — тромбоциты.

Функции крови: 1) транспортная — перенос газов (О₂ и СОД, пластиче­ских (аминокислот, нуклеозидов, витаминов, минеральных веществ), энер­гетических (глюкоза, жиры) ресурсов к тканям, а конечных продуктов об­мена — к органам выделения (желудочно-кишечный тракт, легкие, почки, потовые железы, кожа); 2) гомеостатическая — поддержание температуры тела, кислотно-основного состояния организма, водно-солевого обмена, тканевого гомеостаза и регенерации тканей; 3) защитная — обеспечение иммунных реакций, кровяного и тканевого барьеров против инфекции; 4) регуляторная — гуморальной и гормональной регуляции функций раз­личных систем и тканей; 5) секреторная — образование клетками крови биологически активных веществ.

Функции эритроцитов

7.1.1. Функции и свойства эритроцитов

Эритроциты переносят О₂ содержащимся в них гемоглобином от легких к тканям и СО₂ от тканей к альвеолам легких. Функции эритроцитов обу­словлены высоким содержанием гемоглобина (95 % массы эритроцита), деформируемостью цитоскелета, благодаря чему эритроциты легко прони­кают через капилляры с диаметром меньше 3 мкм, хотя имеют диаметр от 7 до 8 мкм. Глюкоза является основным источником энергии в эритроци­те. Восстановление формы деформированного в капилляре эритроцита, ак­тивный мембранный транспорт катионов через мембрану эритроцита, син­тез глютатиона обеспечиваются за счет энергии анаэробного гликолиза в цикле Эмбдена—Мейергофа. В ходе метаболизма глюкозы, протекающего в эритроците по побочному пути гликолиза, контролируемого ферментом дифосфоглицератмутазой, в эритроците образуется 2,3-дифосфоглицерат (2,3-ДФГ). Основное значение 2,3-ДФГ заключается в уменьшении срод­ства гемоглобина к кислороду.

В цикле Эмбдена—Мейергофа расходуется 90 % потребляемой эритро­цитами глюкозы. Торможение гликолиза, возникающее, например, при старении эритроцита и уменьшающее в эритроците концентрацию АТФ, приводит к накоплению в ней ионов натрия и воды, ионов кальция, по­вреждению мембраны, что понижает механическую и осмотическую устой­чивость эритроцита, и стареющий эритроцит разрушается. Энергия глюко-

 

ной форме, что препятствует пре­вращению гемоглобина в метге­моглобин, в котором железо окислено до трехвалентного, вследствие чего метгемоглобин неспособен к транспорту кисло­рода. Восстановление окисленно­го железа метгемоглобина до двухвалентного обеспечивается ферментом — метгемоглобинре- дуктазой. В восстановленном со­стоянии поддерживаются и серу- содержащие группы, входящие в мембрану эритроцита, гемогло­бин, ферменты, что сохраняет функциональные свойства этих структур.

Эритроциты имеют дисковид­ную, двояковогнутую форму, их поверхность — около 145 мкм², а объем достигает 85—90 мкм³. Та­кое соотношение площади к объ­ему способствует деформабильно- сти (под последней понимают способность эритроцитов к обра­тимым изменениям размеров и формы) эритроцитов при их про­хождении через капилляры. Фор­ма и деформабильность эритро­цитов поддерживаются липидами мембран — фосфолипидами (гли- церофосфолипидами, сфинголи­пидами, фосфотидилэтанолами-

 

Обратимая деформация эритроцита изменяет лишь пространственную конфигурацию (сте­реометрию) эритроцита, следующую за изме­нением пространственного расположения мо­лекул цитоскелета. При этих изменениях фор­мы эритроцита площадь поверхности эритро­цита остается неизменной.

а — положение молекул цитоскелета мембраны эритроцита при отсутствии его деформации. Молекулы спектрина находятся в свернутом состоянии;

б —деформация эритроцита, вызванная изме­нением положения молекул его цитоскелета. Молекулы спектрина раскручены и растянуты, но площадь мембраны эритроцита остается прежней (пояснения в тексте). Обозначения:

^\j) ~ Молекулы спектрина, обозначенные двойными извитыми лентами.

0 — Спектрин-спектриновые взаимодействия + — Участки взаимодействия белка полосы 4.1, актина и спектрина.

\\\ — Внутренняя поверхность мембраны эритроцита.

как упругого твердого тела при его деформации. Нековалентные межмоле­кулярные взаимодействия белков цитоскелета легко обеспечивают измене­ние размеров и формы эритроцитов (их деформацию) при прохождении этих клеток через микроциркуляторное русло, при выходе ретикулоцитов из костного мозга в кровь — благодаря изменению расположения молекул спектрина на внутренней поверхности липидного бислоя. Генетические аномалии белков цитоскелета у человека сопровождаются появлением де­фектов мембраны эритроцитов. В результате последние приобретают изме­ненную форму (так называемые сфероциты, элиптоциты и др.) и имеют повышенную склонность к гемолизу. Увеличение соотношения холесте­рин—фосфолипиды в мембране увеличивает ее вязкость, уменьшает теку­честь и эластичность мембраны эритроцита. В результате снижается де­формируемость эритроцита. Усиление окисления ненасыщенных жирных кислот фосфолипидов мембраны перекисью водорода или супероксидны­ми радикалами вызывает гемолиз эритроцитов (разрушение эритроцитов с выходом гемоглобина в окружающую среду), повреждение молекулы гемо­глобина эритроцита. Постоянно образующийся в эритроците глютатион, а также антиоксиданты (а-токоферол), ферменты — глутатионредуктаза, су- перо ксиддисмутаза и др. защищают компоненты эритроцита от этого по­вреждения.

До 52 % массы мембраны эритроцитов составляют белки гликопротеи­ны, которые с олигосахаридами образуют антигены групп крови. Глико­протеины мембраны содержат сиаловую кислоту, которая придает отрица­тельный заряд эритроцитам, отталкивающий их друг от друга.

Энзимы мембраны — Ка⁺/К⁺-зависимая АТФаза обеспечивает актив­ный транспорт Na⁺ из эритроцита и К⁺ в его цитоплазму. Са²⁺-зависимая АТФаза выводит Са²⁺ из эритроцита. Фермент эритроцита карбоангидраза катализирует реакцию: Са²⁺ Н₂О <-> Н₂СО₃ <-> Н⁺ + НСО7, поэтому эритро­цит транспортирует часть углекислого газа от тканей к легким в виде би­карбоната, до 30 % СО₂ переносится гемоглобином эритроцитов в форме карбаминового соединения с радикалом NH₂ глобина.

7.1.2. Гемоглобин

Гемоглобин — это гемопротеин, с молекулярной массой около 60 тыс., ок­рашивающий эритроцит в красный цвет после связывания молекулы О₂ с ионом железа (Fe⁺⁺). У мужчин в 1 л крови содержится 157 (140—175) г ге­моглобина, у женщин— 138 (123—153) г. Молекула гемоглобина состоит из четырех субъединиц гема, связанных с белковой частью молекулы — глобином, сформированной из полипептидных цепей. Синтез гема проте­кает в митохондриях эритробластов. Синтез цепей глобина осуществляется на полирибосомах и контролируется генами 11-й и 16-й хромосом. Схема синтеза гемоглобина у человека представлена на рис. 7.2. Гемоглобин, со­держащий две а- и две p-цепи, называется A-тип (от adult — взрослый). 1 г гемоглобина A-типа связывает 1,34 мл О₂. В первые три месяца жизни плода человека в крови содержатся эмбриональные гемоглобины типа Gower I (4 эпсилон цепи) и Gower II (2а и 28 цепи). Затем формируется гемоглобин F (от faetus — плод). Его глобин представлен двумя цепями а и двумя р. Гемоглобин F обладает на 20—30 % большим сродством к О₂, чем гемоглобин А, что способствует лучшему снабжению плода кислородом. При рождении ребенка до 50—80 % гемоглобина у него представлены ге­моглобином F и 15—40 % — типом А, а к 3 годам уровень гемоглобина F снижается до 2 %.

Глицин + янтарная кислота - коэнзим А

— АЛК-синтетаза

а-Амино-р-кето-адипиновая кислота

8-Аминолевулиновая кислота

— АЛК-дегидрогеназа Порфобилиноген

Уропорфириноген EII

— Декарбоксилаза

Копропорфириноген III h*— КПГ-оксидаза

 

Глобин (2 а-цепи и 2 Р-цепи) -<

Гемоглобин А

Рис. 7.2. Схема синтеза гемоглобина у человека в эритроидной клетке.

Указаны ферменты, контролирующие этапы синтеза молекулы гема в митохондриях, а также хромосомы, ответственные за синтез цепей глобина А (р-цепи) и гемоглобинов плода (у- и 8- цепи). Пояснения в тексте.

Соединение гемоглобина с молекулой О₂ называется оксигемоглобином. Сродство гемоглобина к кислороду и диссоциация оксигемоглобина (отсо­единения молекул кислорода от оксигемоглобина) зависят от напряжения кислорода (РО₂), углекислого газа (РСО₂) в крови, pH крови, ее температу­ры и концентрации 2,3-ДФГ в эритроцитах. Так, сродство повышают уве­личение РО₂ или снижение РСО₂ в крови, нарушение образования 2,3- ДФГ в эритроцитах. Напротив, повышение концентрации 2,3-ДФГ, сни­жение РО₂ крови, сдвиг pH в кислую сторону, повышение РСО₂ и темпе­ратуры крови — уменьшают сродство гемоглобина к кислороду, тем самым облегчая ее отдачу тканям. 2,3-ДФГ связывается с p-цепями гемоглобина, облегчая отсоединение О₂ от молекулы гемоглобина. Увеличение концен­трации 2,3-ДФГ наблюдается у людей, тренированных к длительной физи­ческой работе, адаптированных к длительному пребыванию в горах. Окси­гемоглобин, отдавший кислород, называется восстановленным, или дезок­сигемоглобином. В состоянии физиологического покоя у человека гемогло­бин в артериальной крови на 97 % насыщен кислородом, в венозной — на 70 %. Чем выраженней потребление кислорода тканями, тем ниже насы­щение венозной крови кислородом. Например, при интенсивной физиче­ской работе потребление кислорода мышечной тканью увеличивается в не­сколько десятков раз и насыщение кислородом оттекающей от мышц ве­нозной крови снижается до 15 %. Содержание гемоглобина в отдельном эритроците составляет 27,5—33,2 пикограмма. Снижение этой величины свидетельствует о гипохромном (т. е. пониженном), увеличение — о гипер- хромном (т. е. повышенном) содержании гемоглобина в эритроцитах. Этот показатель имеет диагностическое значение. Например, гиперхромия эрит­роцитов характерна для В₁₂-дефицитной анемии, гипохромия — для желе­зодефицитной анемии.

7.1.3. Старение и разрушение эритроцитов в организме

Эритроциты у человека функционируют в крови максимум 120 дней, в среднем 60—90 дней. Старение эритроцитов связано с уменьшением обра­зования в эритроците количества АТФ в ходе метаболизма глюкозы в этой клетке крови. Уменьшенное образование АТФ, ее дефицит нарушает в эритроците процессы, обеспечиваемые ее энергией, — восстановление формы эритроцитов, транспорт катионов через его мембрану и защиту компонентов эритроцитов от окисления, их мембрана теряет сиаловые ки­слоты. Старение эритроцитов вызывает изменения мембраны эритроцитов: из дискоцитов они превращаются в эхиноциты, т. е. эритроциты, на по­верхности мембраны которых образуются многочисленные выступы, вы­росты (рис. 7.3).

Причиной формирования эхиноцитов помимо уменьшения воспроиз­водства молекул АТФ в эритроците при старении клетки является усилен­ное образование лизолецитина в плазме крови, повышенное содержание в ней жирных кислот. Под влиянием перечисленных факторов изменяется соотношение поверхности внешнего и внутреннего слоев мембраны эрит­роцита за счет увеличения поверхности внешнего слоя, что и приводит к появлению выростов на мембране.

По степени выраженности изменений мембраны и формы эритроцитов различают эхиноциты I, II, III классов и сфероэхиноциты I и II классов. При старении эритроцит последовательно проходит этапы превращения в эхиноцит III класса, теряет способность изменять и восстанавливать дис­ковидную форму, превращается в сфероэхиноцит и разрушается. Устране­ние дефицита глюкозы в эритроците легко возвращает эхиноциты I—II классов к форме дискоцита. Эхиноциты начинают появляться, например, в консервированной крови, сохраняемой в течение нескольких недель при 4 °C, или в течение 24 ч, но при температуре 37 °C. Это связано с уменьше­нием образования АТФ внутри клетки, с появлением в плазме крови лизо­лецитина, образующегося под влиянием лецитин-холестерол-ацетилтранс- ферразы, ускоряющих старение клетки. Отмывание эхиноцитов в свежей плазме от содержащегося в ней лизолецитина или активация в них глико­лиза, восстанавливающей уровень АТФ в клетке, уже через несколько ми­нут возвращает им форму дискоцитов.

Стареющие эритроциты становятся менее эластичными, вследствие чего разрушаются внутри сосудов (внутрисосудистый гемолиз) или же становят­ся добычей захватывающих и разрушающих их макрофагов в селезенке, купферовских клетках печени и в костном мозге (внесосудистый или внут­риклеточный гемолиз). Внутриклеточным гемолизом в сутки разрушается 80—90 % старых эритроцитов, содержащих 6—7 г гемоглобина, из которых освобождается в макрофагах до 30 мг железа. После отщепления от гемо-

 

Рис. 7.3. Схема формирования эхиноцитов и стоматоцитов из дискоцита (нормоци­та) при разных значениях pH, создаваемых in vitro.

I — сферостоматоцит, II — стоматоцит, III — дискоцит, IV — эхиноцит, V — сфероэхиноцит.

 

глобина гем превращается в желчный пигмент билирубин, который посту­пает с желчью в кишечник и под влиянием микрофлоры кишечника по­следовательно превращается в уробилиноген, а затем в стеркобилиноген. Оба соединения выводятся из организма с калом и мочой, под влиянием света и воздуха превращаясь в стеркобилин и уробилин. При метаболизме 1 г гемоглобина образуется 33 мг билирубина.

Внутрисосудистым гемолизом разрушается 10—20 % эритроцитов. При этом гемоглобин поступает в плазму, образует с плазменным гликопротеи­ном гаптоглобином комплекс гемоглобин—гаптоглобин. В течение 10 мин 50 % комплекса поглощается из плазмы паренхиматозными клетками пе­чени, что предупреждает поступление свободного гемоглобина в почки и тромбирование им их нефронов. У здорового человека в плазме содержит­ся около 1 г/л плазмы гаптоглобина, что оставляет несвязанным с ним в плазме крови не более 3—10 мг гемоглобина. Молекулы гема, высвобож­дающиеся из связи с глобином при внутрисосудистом гемолизе, связыва­ются белком плазмы — гемопексином, транспортируются им в печень и также поглощаются паренхиматозными клетками печени, где подвергаются ферментному разрушению до билирубина.

7.1.4. Роль ионов железа в эритропоэзе

В организме содержится 4—5 г железа в виде резервного ('/<) и функциональ­но-активного железа (³/₄). 62—70 % железа находится в гемоглобине эрит­роцитов, 5—10 % — в миоглобине, остальное — в тканях, где оно участвует во многих метаболических процессах: в составе металсодержащих энзи­мов—цитохромов обеспечивают митохондриальный транспорт электронов, синтез ДНК и деление клеток, метаболизм гормонов мозгового вещества надпочечников, детоксикационные механизмы, снижающие активность токсичных веществ под влиянием цитохрома Р₄₅₀, в состав которого входит железо; поддерживают активность глицерол-3-фосфатдегидрогеназы в по­перечно-полосатых мышцах, что сохраняет физическую работоспособность человека. Например, у людей, страдающих дефицитом железа, физическая работоспособность резко снижается, но восстанавливается после приема препаратов железа.

Резервное железо постоянно переходит в функциональное и обратно. Так, за счет повторного использования костный мозг получает ежесуточно 20—25 мг железа. Ионы железа (Fe⁺⁺) ежедневно всасываются в кишечни­ке из пищи. Fe²⁺ в кишечном содержимом вначале связывается с белком- рецептором на поверхности эпителия слизистой оболочки кишки (р₃-ин- тегрином), что необходимо для перехода его через мембрану клетки слизи­стой в цитозоль. Далее, образовав комплекс с цитозольным транспортным белком- мобилферрином, Fe²⁺ пересекает клетку эпителия слизистой ки­шечника оставаясь в этом комплексе вплоть до поступления Fe²⁺ в капил­лярную сеть кишечника. С выходом в кровоток двухвалентное железо окисляется до трехвалентного белком плазмы крови церрулоплазмином и присоединяется к трансферрину, гликопротеину плазмы крови. Трансфер­рином Fe³⁺ доставляется к тканям и используется в митохондриях эритроб­ластов для синтеза гема, депонируется в макрофагах в виде резерва. Плаз­ма содержит от 1,8 до 2,6 мг/л трансферрина, 1 мг которого связывает 1,25 мкг Fe. В общем объеме плазмы содержится около 3 мг Fe²⁺. В норме лишь 7з трансферрина плазмы насыщена железом. Количество железа, ко­торое может быть связано трансферрином, называется общей железосвязы­вающей способностью крови и в норме составляет 250—400 мкг % (45— 72 мкмоль/л). Концентрация железа в сыворотке крови у взрослых людей обоего пола колеблется от 50 до 160 мкг % (9—29 мкмоль/л). С мочой вы­водится за сутки 60—100 мкг железа.

Комплекс трансферрин—железо фиксируется на рецепторах мембран эритробластов. Количество этих рецепторов уменьшается за счет торможе­ния их синтеза в ходе созревания эритроидных клеток и исчезает после со­зревания ретикулоцитов, поэтому в зрелые эритроциты железо не включа­ется. Освобождение железа из комплекса трансферрин — железо обеспечи­вается энергией молекул АТФ, образуемых в эритробластах. Молекула трансферрина, отдавшая железо, смещается с мембранного участка моле­кулами трансферрина, связанными с железом, поскольку их сродство к ре­цепторам более сильное. Железо, поступившее в эритробласт, использует­ся в митохондриях для синтеза гема и депонируется в эритробласте в виде резерва. В макрофагах печени и костного мозга резервное железо депони­руется в молекуле ферритина. Внутри лизосом молекулы ферритина обра­зуют большие аморфные нерастворимые агрегаты — гемосидерин. Таким образом, ферритин и гемосидерин — это формы резервного железа в клет­ках. Из клеточного резерва железо освобождается в двухвалентном состоя­нии (благодаря энзиму ксантиноксидазе, аскорбиновой кислоте и др.), за­тем церулоплазмин окисляет Fe²⁺ до трехвалентного состояния, Fe³⁺ соеди­няется с трансферрином и транспортируется с плазмой крови к эритробла­стам.

Абсорбции железа эпителиальными клетками желудочно-кишечного тракта способствуют сниженное насыщение трансферрина железом и по­вышенная эритропоэтическая активность крови. Абсорбция снижается при увеличении концентрации железа в клетках слизистой оболочки кишечни­ка. В кишечнике более эффективна абсорбция Fe²⁺, чем Fe³⁺. Поэтому ас­корбиновая кислота, фруктоза, аминокислоты (цистеин, метионин) под­держивают двухвалентную форму железа и ускоряют его абсорбцию. В ки­шечнике лучше абсорбируется биодоступное железо, входящее в состав ге­ма (мясные продукты, кровяная колбаса), чем железо из пищи раститель­ного происхождения. Абсорбция Fe²⁺ в желудочно-кишечном тракте зави­сит от возраста человека, функционального сотояния его организма. Она наиболее высокая у детей первых месяцев жизни и достигает 57 %, у 7— 10-летних — 7,75—17,75 %, у взрослых мужчин и женщин — 1,1—11,2 % и у беременных женщин — 20 % от поступившего в желудочно-кишечный тракт железа. Отсюда ежедневная потребность в железе, абсорбируемом из пищи в организме человека, составляет: у детей от 0 до 4 мес жизни — 0,5 мг/день, от 1 года до 12 лет — 1,0 мг/день, женщины детородного перио­да— 2,8 мг/день (во время менструации потери железа составляют от 5 до 45 мг), молодые мужчины — 1 мг/день, старики — 0,9 мг/день, беременные женщины — 3—3,5 мг/день. В организм последних за время беременности должно поступать до 1 г железа (500 мг железа используется для синтеза дополнительного количества гемоглобина в организме беременной, 300 мг Fe²⁺ необходимо формирующемуся плоду и 200 мг Fe²⁺ компенсируют ес­тественные потери металла организмом беременной женщины). Дефицит железа в организме человека приводит к развитию гипохромной анемии.

7.7.5. Эритропоэз