Происхождение и функции клеток иммунной системы

Лимфоциты, как и другие клетки крови, ведут свое происхождение из еди­ной стволовой гемопоэтической клетки. Лимфопоэз имеет черты сходства с общим гемопоэзом: зависит от контактов клеток-предшественниц со стро­мальными клетками и от влияния цитокинов. Вместе с тем лимфопоэзу присущи некоторые особенности: возникновение в процессе пролифера­ции клеток-предшественниц широкого разнообразия Т- и В-лимфоцитов с разными антигенраспознающими рецепторами; гибель путем апоптоза зна­чительной части пролиферирующих клеток-предшественниц; избиратель­ное накопление в результате пролиферации клеток — потомков одной клетки, первоначально активированной при контакте с соответствующим антигеном, «клона» клеток, все клетки которого несут одинаковые по спе­цифичности антигенраспознающие рецепторы.

Лимфоциты — это единственные клетки организма, способные специ­фически распознавать собственные и чужеродные антигены и отвечать ак­тивацией на контакт с конкретным антигеном. При весьма сходной мор­фологии малые лимфоциты делятся на две популяции, имеющие различ­ные функции и продуцирующие разные белки (табл. 8.1).

Одна из популяций получила название В-лимфоциты, от названия орга­на «бурса Фабрициуса», где было впервые обнаружено созревание этих клеток у птиц. У человека В-лимфоциты созревают в костном мозге. В- лимфоциты распознают антигены специфическими рецепторами иммуно­глобулиновой природы, которые по мере созревания В-лимфоцитов появля­ются на их мембранах. Взаимодействие антигена с такими рецепторами яв­ляется сигналом активации В-лимфоцитов и их дифференцировки в плаз-

Таблица 8.1. Классификация лимфоцитов человека

матические клетки, продуцирующие и секретирующие специфические для данного антигена антитела — иммуноглобулины.

Другая популяция получила название Т-лимфоциты в связи с диффе­ренцировкой их предшественников в тимусе. Эта популяция включает раз­ные субпопуляции, среди которых наиболее отчетливо различаются Т-хел­перы (CD4⁺) и цитотоксические Т-лимфоциты (CD8⁺). В отличие от В-лим- фоцитов, способных распознавать и связывать белковые, полисахаридные и липопротеидные растворимые антигены, Т-лимфоциты могут распозна­вать только короткие пептидные фрагменты белковых антигенов на по­верхности вспомогательных антигенпредставляющих клеток (дендритных, макрофагов или В-лимфоцитов) в комплексах с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости. Связывание антигена с антиген- распознающим рецептором на клеточной мембране индуцирует активацию Т-лимфоцита, которая проявляется продукцией и секрецией цитокинов, усиливающих процессы пролиферации и дифференцировки самих Т-лим­фоцитов, В-лимфоцитов и макрофагов.

Т-лимфоциты выполняют важнейшую функцию специфического распо­знавания и связывания антигена, что ведет к их активации, пролиферации и дифференцировке разных субпопуляций Т-лимфоцитов, участвующих далее во всех формах иммунного ответа.

Главной функцией В-лимфоцитов также является специфическое рас­познавание антигена, которое ведет к их активации, пролиферации и диф­ференцировке в плазматические клетки — продуценты специфических ан­тител — иммуноглобулинов, т. е. к гуморальному иммунному ответу. Чаще всего В-лимфоциты для развития гуморального иммунного ответа нужда­ются в помощи Т-лимфоцитов в виде продукции активирующих цито­кинов.

Имеется еще один тип лимфоцитов — большие гранулярные лимфоци­ты, отличающиеся от меньших по величине Т- и В-лимфоцитов не только особенностями структуры, но и отсутствием антигенраспознающего рецеп­тора. Эти клетки получили название «естественные киллеры»: они способ­ны убивать инфицированные разными вирусами клетки-мишени или опу­холевые клетки (см. табл. 8.1).

Все процессы транспортировки лимфоцитов из первичных во вторич­ные органы иммунной системы, из вторичных органов иммунной системы в ткани зависят от взаимодействия особого типа цитокинов — хемокинов с соответствующими рецепторами на поверхности клеток. Кроме хемокинов миграция лимфоцитов зависит от присутствия на их поверхности адгезион­ных молекул, которым соответствуют молекулы-лиганды на поверхности эндотелиальных клеток сосудов, на поверхности макрофагов и дендритных клеток, на элементах внеклеточного матрикса.

8.1.1. Т-лимфоциты

8.1.1.1. Характеристики Т-лимфоцитов

Решающее событие в развитии Т-лимфоцитов — формирование антиген­распознающего Т-клеточного рецептора — происходит только в тимусе. Для обеспечения возможности распознавания любого антигена нужны миллионы различных по специфичности антигенраспознающих рецепто­ров. Формирование огромного разнообразия антигенраспознающих рецеп­торов возможно благодаря перестройке генов в процессе пролиферации и дифференцировки клеток-предшественниц.

Таблица 8.2. Типы молекул на поверхности Т-лимфоцитов

По мере созревания Т-лимфоцитов на их поверхности появляются ан- тигенраспознающие рецепторы и другие молекулы, опосредующие их взаимодействие с антигенпредставляющими клетками. Так, в распознава­нии собственных молекул главного комплекса гистосовместимости (см. раздел 8.3.2) наряду с Т-клеточным рецептором участвуют молекулы CD4 или CD8. Межклеточные контакты обеспечиваются наборами поверхност­ных адгезионных молекул, каждой из которых соответствует молекула — лиганд на поверхности другой клетки. Как правило, взаимодействие Т- лимфоцита с антигенпредставляющей клеткой не ограничивается распо­знаванием антигенного комплекса Т-клеточным рецептором, а сопровож­дается связыванием других попарно комплементарных поверхностных «костимулирующих» молекул.

Сочетание поверхностных молекул лимфоцитов, которые принято обо­значать порядковыми номерами «кластеров дифференцировки» (clusters of differentiation — CD), обозначается как «поверхностный фенотип клетки», а отдельные поверхностные молекулы называют «маркерами», так как они служат метками конкретных субпопуляций и стадий дифференцировки Т- лимфоцитов. Так, например, на поздних этапах дифференцировки одни Т- лимфоциты утрачивают молекулу CD8 и сохраняют только CD4, а другие утрачивают CD4, а сохраняют CD8. Поэтому среди зрелых Т-лимфоцитов различают CD4⁺ (Т-хелперы) и CD8⁺ (цитотоксические Т-лимфоциты). Среди циркулирующих в крови Т-лимфоцитов клеток с маркером CD4 примерно в два раза больше, чем клеток с маркером CD8.

Зрелые Т-лимфоциты несут на поверхности рецепторы для разных ци­токинов и рецепторы для иммуноглобулинов (табл. 8.2).

При распознавании Т-клеточным рецептором антигена Т-лимфоциты получают сигналы активации, пролиферации и дифференцировки в на­правлении клеток-эффекторов, т. е. клеток, способных непосредственно участвовать в защитных или повреждающих эффектах. Для этого на их по­верхности резко возрастает количество адгезионных и костимулирующих молекул, а также рецепторов для цитокинов. Активированные Т-лимфоци­ты начинают продуцировать и секретировать цитокины, активирующие макрофаги, другие Т-лимфоциты и В-лимфоциты.

После завершения инфекции, сопряженной с усиленной продукцией, дифференцировкой и активацией Т-эффекторов соответствующего клона, в течение нескольких дней 90 % эффекторных клеток погибают, поскольку не получают дополнительных сигналов активации. В организме остаются долгоживущие клетки памяти, несущие соответствующие по специфично­сти рецепторы и способные ответить пролиферацией и активацией на по­вторную встречу с тем же антигеном.

8.1.1.2. Субпопуляции Т-лимфоцитов

Основная функция CD4⁺ Т-лимфоцитов — продуцировать цитокины (см. раздел 8.4.2), активирующие функции других клеток, в связи с этим дан­ные клетки называют помощниками (helper) и обозначают соответственно Th. Основной функцией СЕ)8⁺Т-лимфоцитов является цитотоксичность, т. е. способность убивать клетки-мишени, инфицированные соответствую­щим по специфичности вирусом, поэтому их называют цитотоксическими Т-лимфоцитами и обозначают CTL (табл. 8.3).

Таблица 8.3. Характеристики трех типов эффекторных Т-лимфоцитов

С04⁺Т-лимфоциты после распознавания антигена начинают секретиро­вать интерлейкины (ИЛ-2, ИЛ-4), гамма-интерферон и дифференцируются в двух направлениях. Одни — Thl — приобретают способность активиро­вать макрофаги и участвовать в клеточном иммунном ответе. Другое на­правление дифференцировки ведет к формированию Th2, способных акти-

Рис. 8.2. Цитокиновый баланс, от которого зависит преобладание клеточного или гуморального иммунного ответа. Превалирование Th2 приводит к усилению гумо­рального ответа и подавлению ТЫ. Превалирование ТЫприводит к усилению кле­точного иммунного ответа и подавлению Th2. Эти альтернативные эффекты опо­средованы разными группами цитокинов.

вировать В-лимфоциты к продукции соответствующих по специфичности антител, т. е. участвуют в гуморальном иммунном ответе. Каждая из двух субпопуляций Th продуцирует аутокринно и паракринно действующие ци­токины, способные помешать дифференцировке и активации альтернатив­ной субпопуляции (рис. 8.2).

8.1.1.3. Функции Т-лимфоцитов

При развитии специфического иммунного ответа Т-лимфоциты в лимфа­тических узлах, селезенке и мукозноассоцииросванных лимфоидных тка­нях выполняют секреторные и эффекторные функции.

Активированные Т-лимфоциты продуцируют и секретируют молекулы цитокинов. Цитокины связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней. Соединение цитокина с его рецептором по­рождает сигнал активации, который передается соответствующими факто­рами трансдукции к ядру клетки-мишени, где начинают функционировать определенные гены, контролирующие функции клеток. Таким образом, Т- лимфоциты своими продуктами цитокинами контролируют процессы про­лиферации, дифференцировки и функциональную активность макрофагов, дендритных клеток, других Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов.

Некоторые цитокины непосредственно участвуют в защите организма:

• интерфероны обладают противовирусным действием,

• туморнекротизирующий фактор (ТНФ) оказывает цитотоксическое действие на некоторые опухолевые клетки.

Активированные CD8⁺ Т-лимфоциты выполняют эффекторную функ­цию цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL): распознают своими рецепто­рами и убивают клетки-мишени, несущие на своей поверхности соответст­вующий по специфичности антигенный пептид. При непосредственном контакте CTL с клеткой-мишенью содержимое гранул CTL (цитотоксины: перфорины и грензимы) проникают в клетку-мишень и вызывают ее ги­бель.

8. L2. В-лимфоциты

8.1.2.1. Характеристики В-лимфоцитов

Предшественники В-лимфоцитов из эмбриональной печени человека на 8—9-й неделе развития плода перемещаются в костный мозг, где они со­зревают под влиянием интерлейкина 7, который секретируют стромальные клетки.

В ранний период созревания в костном мозге формируется и фиксиру­ется на поверхностной мембране В-лимфоцита иммуноглобулиновый анти- генраспознающий рецептор. Незрелый В-лимфоцит уже несет мембранные В- клеточные рецепторы (IgM) определенной специфичности, т. е. способные распознать и связать конкретный антиген. При встрече незрелых В-лим­фоцитов с аутоантигенами связывание последних с мембранными IgM ве­дет к остановке дифференцировки этих В-лимфоцитов, с последующей их гибелью путем апоптоза. На этой стадии погибают до 90 % незрелых В- клеток. Часть незрелых В-клеток после контакта с растворимым аутоанти­геном не погибают, а переходят в состояние анергии по отношению к дан­ному антигену. Этим объясняется врожденное состояние иммунологической толерантности (неспособности ответить) на собственные аутоантигены.

Выжившие в этом процессе отбора В-клетки по мере созревания поки­дают костный мозг, переходя в кровяное русло через венозные синусы, и поступают в периферические органы иммунной системы, где превращают­ся в зрелые В-лимфоциты. В кровяном русле В-лимфоциты включаются в рециркуляцию и заселяют В-зоны периферических органов и тканей им­мунной системы.

Около 2 • 10⁷ В-лимфоцитов покидают костный мозг ежедневно, что со­ставляет 5—10 % общей популяции В-клеток периферической крови. Это­го достаточно, чтобы полностью обновить популяцию периферических В-лимфоцитов за 4—5 дней. Среди сохранившихся и вступивших в рецир­куляцию относительно долгоживущих В-лимфоцитов (с полупериодом жизни 1—2 мес) значительную часть составляют клетки памяти, способ­ные быстро ответить пролиферацией, активацией, продукцией и секрецией специфических антител (иммуноглобулинов) на повторную встречу с тем же антигеном.

8.1.2.2. Функции В-лимфоцитов

В-лимфоциты с помощью своих иммуноглобулиновых рецепторов могут распознавать не только пептиды, но и более крупные молекулы белков, нуклеиновых кислот, углеводов, липидов, полисахаридные и липопротеид­ные растворимые антигены. Зрелые В-лимфоциты способны самостоятель­но распознавать растворимые антигены, в отличие от Т-лимфоцитов они не нуждаются в презентации чужеродных антигенов. Более того, В-лимфо­циты сами могут выполнять функцию антигенпредставляющих клеток при взаимодействии с Th2. Для этого В-лимфоциты имеют на своей поверхно­сти адгезионные и костимулирующие молекулы, рецепторы для иммуно­глобулинов, компонентов системы комплемента и для цитокинов (табл. 8.4).

Распознавание антигена В-клеточным рецептором служит одним из сигналов активации В-лимфоцитов, которая проявляется их пролифераци­ей и дифференцировкой в продуцирующие иммуноглобулины плазматиче­ские клетки. Дополнительные сигналы активации В-клетки получают при взаимодействии с Th2, которые продуцируют и секретируют соответствую­щие цитокины: интерлейкины 4, 5, 6, 10.

Синтез и секреция антител (иммуноглобулинов) В-лимфоцитами явля­ется завершающей стадией специфического гуморального иммунного отве­та на конкретный антиген. В динамике иммунного ответа происходит пере­ключение синтеза антител, который начинается с IgM, на другие изотипы:

Таблица 8.4. Типы молекул на поверхности В-лимфоцитов

IgG, IgA или IgE. Переключение индуцируется разными цитокинами и взаимодействием костимулирующих молекул (CD40—CD40L), присутст­вующих на поверхности В-лимфоцитов и Th2.

8.1.3. Антигенпредставляющие клетки

Способностью представлять (презентировать) антигенные пептиды Т-лим­фоцитам обладают антигенпредставляющие клетки: дендритные клетки, макрофаги и В-лимфоциты. Презентации антигенных пептидов предшест­вуют стадии: 1) захвата поступившего в организм антигена, 2) его перера­ботки (дезинтеграции), 3) формирования комплексов накопившихся анти­генных пептидов с собственными молекулами главного комплекса гисто­совместимости, постоянно синтезирующиеся в этих клетках (см. раздел 8.3.2), 4) транспортировки образовавшихся комплексов на мембрану анти­генпрезентирующей клетки, 5) доставки во вторичные лимфоидные орга­ны, где и происходит встреча с Т-лимфоцитами и распознавание образо­вавшегося комплекса Т-клеточным рецептором.

Дендритные клетки, как и макрофаги и лимфоциты, имеют гемопоэти­ческое происхождение. Дендритные клетки локализованы в эпителии ки­шечника, урогенитального тракта, воздухоносных путей, легких, в эпидер­мисе кожи (клетки Лангерганса) и интерстициальных пространствах.