Структура и функции органов иммунной системы

К органам иммунной системы относятся:

— центральные (первичные): костный мозг и тимус,

— периферические (вторичные): селезенка, лимфатические узлы, ассо­циированная со слизистыми оболочками (мукозно-ассоциированная) лимфоидная ткань.

В центральных органах иммунной системы постоянно идут процессы пролиферации клеток-предшественниц Т- и В-лимфоцитов, их созревания (дифференцировки), их отбора (селекции), сопровождающиеся их частич­ной гибелью или транспортировкой созревающих клеток через кровь в пе­риферические органы.

Периферические органы иммунной системы являются местом встречи Т- и В-лимфоцитов с поступающими туда антигенами, местом распознавания антигенов и развития последовательных стадий специфического иммунного ответа на данный антиген. Распознавание антигена лимфоцитом служит сиг­налом его усиленной пролиферации, ускоренной дифференцировки и акти­вации. В-лимфоциты после активации в периферических органах иммунной системы дифференцируются в плазматические клетки, продуцирующие и секретирующие антитела — иммуноглобулины. Активированные Т- и В- лимфоциты в периферических органах иммунной системы продуцируют и секретируют межклеточные медиаторы — цитокины, влияющие на иммун­ный ответ. Там же, в периферических органах иммунной системы, накап­ливаются и сохраняются долгоживущие Т- и В-лимфоциты, ответственные за поддержание «иммунологической памяти» о встрече с данным антигеном.

8.2.1. Костный мозг

Продолжая функцию эмбриональной печени, костный мозг является ме­стом гемопоэза (см. главу 7), в том числе лимфопоэза (рис. 8.3). Единая гемопоэтическая стволовая клетка может дифференцироваться в сторону

е

Кроветворная
стволовая клетка

Рис. 8.3. Миеломоноцитопоэз и лимфопоэз в общей системе гемопоэза.

Единая стволовая гемопоэтическая клетка является общей клеткой-предшественницей всех ростков кроветворения. Миеломоноцитарные клетки-предшественницы под контролем ука­занных групп цитокинов созревают и дифференцируются в гранулоциты и моноциты/макро- фаги. Клетки-предшественницы лимфоцитов под влиянием указанных групп цитокинов со­зревают и дифференцируются в Т- и В-лимфоциты, или в естественные киллеры. Миелоид­ные и лимфоидные клетки-предшественницы могут дифференцироваться в дендритные клет­ки в присутствии указанных цитокинов.

общей клетки-предшественницы лимфоцитов. Эта клетка дает начало клеткам-предшественницам В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов и естественных киллеров. Дальнейшая дифференцировка лимфоцитов зависит от влияния колониестимулирующих факторов, продуцируемых стромальными клетка­ми костного мозга. Созревающие активированные лимфоциты начинают продуцировать цитокины, аутокринно влияющие на их пролиферацию и дифференцировку. Так, интерлейкин-1 и интерлейкин-6 служат синергиста­ми колониестимулирующих факторов в стимуляции пролиферации клеток- предшественниц; интерлейкин-2 является ростовым фактором Т-лимфоци­тов; интерлейкины-4, -6, -7 способствуют выживанию, пролиферации и дифференцировке ранних предшественниц лимфоцитов; туморнекротизи- рующий фактор (ТНФ), гамма-интерферон, трансформирующий ростовой фактор-бета (ТРФ-бета), напротив, ингибируют процессы пролиферации и дифференцировки клеток-предшественниц.

Созревшие в костном мозге клетки-предшественницы Т-лимфоцитов через кровоток попадают в тимус для дальнейшей дифференцировки. В от­личие от Т-лимфоцитов, местом дальнейшего созревания В-лимфоцитов у млекопитающих является костный мозг. Один из продуктов стромальных клеток костного мозга — интерлейкин- 7 преимущественно стимулирует процесс созревания В-лимфоцитов из костномозговых предшественников. Созревшие В-лимфоциты выходят в кровь, заселяют лимфоидные органы, участвуют в рециркуляции, проявляя способность к распознаванию кон­кретного антигена. Распознавание антигена служит одним из сигналов ак­тивации В-лимфоцитов и их дальнейшей дифференцировки в плазматиче­ские клетки, продуцирующие и секретирующие антитела (иммуноглобули­ны). Иммуноглобулины продуцируются в костном мозге и в перифериче­ских органах иммунной системы, откуда поступают в кровоток.

Таким образом, костный мозг в качестве одного из центральных орга­нов иммунной системы выполняет следующие функции: является местом начальной дифференцировки и пролиферации ранних клеток-предшест­венниц лимфоцитов; является местом дальнейшей дифференцировки В- лимфоцитов вплоть до их выхода в кровоток и заселения периферических органов иммунной системы; является местом продукции и секреции коло­ниестимулирующих факторов и цитокинов, влияющих на процессы проли­ферации, дифференцировки и транспортировки Т- и В-лимфоцитов; явля­ется одним из мест продукции и секреции антител (иммуноглоблинов).

8.2.2. Тимус (вилочковая железа)

Тимус в качестве одного из центральных органов иммунной системы явля­ется местом созревания Т-лимфоцитов из клеток-предшественниц и фор­мирования огромного разнообразия зрелых Т-лимфоциов, способных рас­познать своими рецепторами любой антиген.

Лимфоциты, находящиеся в тимусе, называют тимоцитами. В тимусе идут параллельно несколько процессов:

• пролиферация Т-лимфоцитов,

• их созревание (дифференцировка),

• отбор пригодных для данного организма клеток, которому сопутству­ет гибель значительной части непригодных клеток.

Ранние клетки-предшественницы Т-лимфоцитов из костного мозга по­ступают в корковый слой тимуса. Постепенно они мигрируют из корково­го слоя тимуса в мозговой, контактируя с тимическими эпителиальными клетками, макрофагами и дендритными клетками. На тимоциты влияют

A. Тимоцит, способный распознать своим рецептором (ТКР) собственные антигены главного комплекса гистосовместимости (1) на поверхности тимических эпителиальных клеток (ТЭК), вступает в дальнейшую дифференцировку.

Б. Тимоцит, не способный распознать своим ТКР собственные антигены главного комплекса гистосовместимости (1) на поверхности ТЭК, получает сигнал апоптоза.

B. Тимоцит, способный распознать своим ТКР пептидный фрагмент аутоантигена (2) на по­верхности антигенпредставляющей клетки в комплексе с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости (1), получает сигнал апоптоза.

продуцируемые тимическими эпителиальными клетками гормоны: тиму- лин, al- и р4-тимозины, тимопоэтин, контролирующие их дифференци­ровку. В процессе продвижения в мозговой слой тимоциты созревают (дифференцируются), поэтапно приобретая характерные для зрелых Т- лимфоцитов поверхностные рецепторы и антигены.

От стромальных клеток тимуса и продуцируемых ими молекул каждый тимоцит получает сигналы: усиления пролиферации, изменений поверхно­стного фенотипа (сочетания молекул, присутствующих на поверхности клеток), перестройки («реаранжировки») генов, ответственных за широкое разнообразие специфических антигенраспознающих рецепторов.

Основная функция зрелых Т-лимфоцитов — это распознавание чуже­родных антигенных пептидов в комплексе с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости на поверхности антигенпредстав- ляющих клеток. Для выполнения этой функции Т-лимфоциты располага­ют специфическими антигенраспознающими рецепторами.

Отбор тимоцитов идет в два этапа (рис. 8.4). После того как на тимоци­те формируется Т-клеточный рецептор определенной специфичности, в следующие этапы развития вступают только те тимоциты, которые прояви­ли способность распознавать собственные молекулы главного комплекса гистосовместимости, присутствующие на эпителиальных клетках коры ти­муса данного организма. В отличие от зрелого Т-лимфоцита, который при встрече с антигенным пептидом, специфичным для его Т-клеточного ре­цептора, получает сигнал активации, незрелые тимоциты в тимусе при распознавании специфичных для их Т-клеточных рецепторов аутоантиген­ных пептидов получают сигнал генетически программированной гибели — апоптоза. Таким образом, идет «выбраковка» аутореактивных Т-лимфоци­тов, 95—98 % тимоцитов ежедневно погибают в тимусе этим путем. Только 2—5 % тимоцитов (1 • 10⁶) в виде зрелых Т-лимфоцитов ежедневно покида­ют тимус, поступая в кровь и расселяясь в лимфоидных органах.

В результате в кровоток и в лимфоидные органы поступают только те Т-лимфоциты, которые несут рецепторы, распознающие чужеродные пеп­тиды в сочетании с собственными молекулами главного комплекса гисто­совместимости.

Тимус представляет собой единственный орган иммунной системы, подвергающийся быстрой возрастной инволюции, которая у людей начи­нается после первого года жизни. Человек ежегодно теряет до 3 % истинно тимической ткани, которая постепенно замещается жировой и соедини­тельной тканью. Соответственно снижается и продукция Т-лимфоцитов. Высокая продукция Т-лимфоцитов сохраняется до двух лет, а затем быстро снижается. Однако количество Т-лимфоцитов в организме сохраняется на достигнутом уровне благодаря тому, что значительную часть популяции Т- лимфоцитов составляют долгоживущие клетки, которые не нуждаются в постоянном обновлении. Более того, зрелые Т-лимфоциты, распознавшие «свой» антиген в периферических органах иммунной системы, получают сигналы активации и избирательной пролиферации, за счет чего их чис­ленность возрастает. Перенесенная взрослым человеком тимэктомия не приводит к катастрофическому снижению количества циркулирующих Т- лимфоцитов.

В качестве одного из центральных органов иммунной системы тимус выполняет следующие функции: а) контролирует пролиферацию, диффе­ренцировку, отбор и окончательное созревание Т-лимфоцитов, б) проду­цирует тимические гормоны, влияющие на функции Т-лимфоцитов.

8.2.3. Селезенка

Селезенка выполняет функции фильтра крови, удаляющего из крови попа­дающие туда чужеродные частицы и молекулы, а также состарившиеся эритроциты.

В селезенке имеются Т- и В-зоны, заселенные преимущественно Т- или В-лимфоцитами. В качестве одного из периферических органов иммунной

Рис. 8.5. Периферические органы иммунной системы, обеспечивающие специфиче­ский иммунный ответ на антигены, поступающие в организм разными путями.

На антиген, попадающий в кровяное русло (1), специфический иммунный ответ развивается в селезенке. На антиген, проникающий через кожу (2), отвечают преимущественно лимфоциты в регионарном лимфатическом узле. Местом ответа на антигены, проникающие через слизи­стые оболочки (3), является мукозно-ассоциированная лимфоидная ткань.

системы селезенка является местом: 1) созревания естественных киллеров, 2) распознавания антигена, 3) антигензависимой пролиферации и диффе­ренцировки Т- и В-лимфоцитов, 4) активации Т- и В-лимфоцитов, 5) про­дукции цитокинов, 6) продукции и секреции специфических антител — иммуноглобулинов.

Селезенка является местом специфического иммунного ответа на анти­гены, циркулирующие в крови, а в лимфатических узлах разыгрываются процессы специфического иммунного ответе на антигены, попадающие через лимфу (рис. 8.5).

8.2.4. Лимфатические узлы

Лимфатические узлы функционируют в качестве своеобразных фильтров лимфы, задерживая микроорганизмы, попавшие в лимфу. В качестве пери­ферических органов иммунной системы лимфатические узлы являются ме­стом: 1) распознавания антигена, 2) антигензависимой пролиферации и дифференцировки Т- и В-лимфоцитов, 3) активации Т- и В-лимфоцитов, 4) продукции цитокинов, 5) продукции и секреции специфических анти­тел — иммуноглобулинов.

Один лимфатический узел имеет массу около 1 г. Каждый час из лим­фоузла выходит в лимфу количество лимфоцитов, эквивалентное его утро­енной массе. Большая часть (90 %) клеток в этой эфферентной лимфе представляют собой лимфоциты, покинувшие кровяное русло на террито­рии этого лимфатического узла. Среди клеток лимфатического узла около 10 % составляют макрофаги и около 1 % — дендритные клетки.

В кортикальном (наружном) слое лимфатического узла преобладают скопления лимфоцитов. В мозговом (внутреннем) слое лимфатического уз­ла лимфоциты содержатся в сочетании с макрофагами (около 10 %) и ден­дритными клетками (около 1 %), которые выполняют функцию представ­ления антигенов Т-лимфоцитам и продуцируют цитокины. В пределах лимфатического узла происходит свободная циркуляции лимфоцитов меж­ду лимфой, кровью и лимфоидной тканью.

При развитии специфического иммунного ответа в мозговом слое лим­фатических узлов накапливаются образовавшиеся из В-лимфоцитов плаз­матические клетки, продуцирующие и секретирующие соответствующие антигену по специфичности антитела —- иммуноглобулины. Строго опреде­ленное взаимное расположение Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, дендрит­ных клеток в лимфатических узлах обеспечивает последовательное разви­тие стадий иммунного ответа: представления антигена, его распознавания Т-клеточными рецепторами, активации процессов пролиферации и диф­ференцировки (созревания) лимфоцитов. В результате в лимфатических узлах формируются зрелые Т-лимфоциты, которые принимают участие в защитных реакциях. Там же формируются клоны долгоживущих Т- и В- лимфоцитов, обеспечивающих поддержание иммунологической памяти о встрече с конкретным антигеном.

8.2.5. Ассоциированная со слизистыми оболочками лимфоидная ткань (мукозно-ассоциированная лимфоидная ткань)

Непосредственно под мукозным эпителием слизистых оболочек в тесной связи с эпителиальными клетками располагаются лимфоциты пейеровых бляшек кишечника, лимфоидных фолликулов аппендикса, миндалин глот­ки, лимфоидных фолликулов подслизистого слоя верхних дыхательных пу­тей и бронхов, мочеполового тракта. Все эти лимфоидные скопления по­лучили собирательное название — мукозно-ассоциированная лимфоидная ткань.

В лимфоидных тканях, ассоциированных со слизистыми оболочками, проходят все стадии специфического иммунного ответа в тех случаях, ко­гда антиген проникает в организм через слизистые оболочки. В мукозно­ассоциированных лимфоидных тканях активированные В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, продуцирующие специфиче­ские антитела, относящиеся к классу иммуноглобулинов A (IgA). Имму­ноглобулины А, пройдя через эпителиальные клетки, где они присоединя­ют секреторный компонент, выходят на поверхность слизистых оболочек в форме секреторного иммуноглобулина A (SIgA), который обеспечивает мест­ную антибактериальную и антивирусную защиту.

В качестве одного из периферических органов иммунной системы му­козно-ассоциированная лимфоидная ткань является местом: 1) распозна­вания антигена, 2) антигензависимой пролиферации и дифференцировки Т- и В-лимфоцитов, 3) активации Т- и В-лимфоцитов, 4) продукции цито­кинов, 5) продукции и секреции специфических антител — иммуноглобу­линов.