Регуляторные функции гормонов гипофиза

Гипофиз представляет собой эндокринный орган, объединяющий три желе­зы, соответстветствующие его отделам, или долям. Передняя доля гипофи­за получила название аденогипофиза. По морфологическим критериям это железа эпителиального происхождения, содержащая несколько типов эн­докринных клеток, составляет ³/₄ общей массы гипофиза. Задняя доля ги­пофиза, или нейрогипофиз, образуется в эмбриогенезе как выпячивание вентрального гипоталамуса и имеет общее с ним нейроэктодермальное происхождение. В нейрогипофизе локализованы веретенообразные клет­ки — питуициты и аксоны гипоталамических нейронов. Третья, или про­межуточная, доля гипофиза, как и передняя, — эпителиального происхож­дения, у человека практически отсутствует, но отчетливо выражена у мно­гих животных. У человека ее функцию выполняет небольшая группа кле­ток передней части задней доли, эмбриологически и функционально свя­занных с аденогипофизом.

Кровоснабжение аденогипофиза и нейрогипофиза. Передняя доля гипофи­за прямого артериального снабжения не получает, а кровь в нее поступает из срединного возвышения через воротную систему гипофиза. Эта особен­ность кровоснабжения играет основную роль в регуляции функций перед­ней доли, поскольку аксоны нейросекреторных клеток гипоталамуса в об­ласти срединного возвышения образуют аксовазальные контакты и нейро­секрет с регуляторными пептидами через воротные сосуды поступает в аденогипофиз. Задняя доля гипофиза получает артериальную кровь из нижней гипофизарной артерии. Наиболее интенсивный кровоток имеет место в аденогипофизе, при этом его уровень (0,8 мл/г/мин) выше, чем в большинстве других тканей организма.

Венозный отток из гипофиза осуществляется в пещеристый венозный синус твердой мозговой оболочки (меньшая часть). Большая часть крови оттекает ретроградно в срединное возвышение, что, благодаря транспорту кровью гипофизарных гормонов, играет определяющую роль в реализации механизмов обратной связи между гипофизом и гипоталамусом.

6.2.1. Гормоны аденогипофиза и их эффекты в организме

Структура передней доли гипофиза представлена 8 типами клеток, из ко­торых секреторная функция присуща хромафильным клеткам. Выделяют 5 типов хромафильных клеток: 1) ацидофильные красные клетки с мелки­ми гранулами или соматотрофы — вырабатывают соматотропин (СТГ, гор­мон роста); 2) ацидофильные желтые клетки с крупными гранулами или лактотрофы — вырабатывают пролактину 3) базофильные тиреотрофы — вырабатывают тиреотропин (тиреотропный гормон — ТТГ); 4) базофиль­ные гонадотрофы — вырабатывают гонадотропины', фоллитропин (фоллику­лостимулирующий гормон — ФСГ) и лютропин (лютеинизирующий гор­мон—ЛГ); 5) базофильные кортикотрофы — вырабатывают кортикотро­пин (адренокортикотропный гормон — АКТГ). Кроме того, так же как и в клетках промежуточной доли, в базофильных кортикотрофах образуются бета-эндорфин и меланотропин, поскольку все эти вещества происходят из единой общей молекулы предшественника липотропинов.

 

V | т

Рост тела Ткани органов-мишеней Молочные железы

Рис. 6.5. Основные гормоны аденогипофиза (кортикотропин, тиреотропин, сомато­тропин, гонадотропины, пролактин), регуляция их секреции гипоталамическими нейро пептидами и основные эффекты.

Сплошные стрелки — стимуляция, пунктирные стрелки — подавление секреции.

Таким образом в аденогипофизе синтезируются и секретируются пять гормонов: кортикотропин, гонадотропины (фоллитропин и лютропин), ти­реотропин, пролактин и соматотропин. Первые три из них обеспечивают гипофизарную регуляцию периферических эндокринных желез (коры над­почечников, половых желез и щитовидной железы), т. е. участвуют в реа­лизации гипофизарного пути управления. Для двух других гормонов (сома­тотропина и пролактина) гипофиз является периферической эндокринной железой, поскольку эти гормоны сами действуют на ткани-мишени (рис. 6.5). Регуляция секреции аденогипофизарных гормонов осуществля­ется с помощью гипоталамических нейро пептидов (либеринов и статинов), приносимых кровью воротной системы гипофиза.

6.2.1.1. Регуляция секреции и физиологические эффекты кортикотропина

Кортикотропин является продуктом расщепления крупного (239 аминокис­лот) гликопротеина проопиомеланокортина, образующегося базофильны­ми кортикотрофами. Этот белок делится на две части, одна из которых при расщеплении служит источником кортикотропина и меланотропина, а вторая, называемая липотропином,—расщепляясь, дает, кроме меланотро­пина, пептид эндорфин, обладающий морфиноподобным действием и иг­рающий важнейшую роль в антиноцицептивной (антиболевой) системе мозга и в модуляции секреции гормонов аденогипофиза.

Секреция кортикотропина происходит пульсирующими вспышками с четкой суточной ритмичностью. Наивысшая концентрация гормона в кро­ви отмечается в утренние часы (6—8 часов), а наиболее низкая — с 18 до 2 часов ночи. Механизм регуляции секреции представлен прямыми и обрат­ными связями. Прямые связи реализуются кортиколиберином гипоталамуса и вазопрессином. Усиливают эффекты кортиколиберина адреналин и ан­гиотензин-11, ацетилхолин, норадреналин, адреналин, серотонин, холеци­стокинин, бомбезин, атриопептид, а ослабляют — опиоидные пептиды, гамма-аминомасляная кислота. Глюкокортикоиды, циркулирующие в кро­ви (кортизол), в гипоталамусе тормозят секрецию кортиколиберина, а в гипофизе — секрецию кортикотропина (обратная связь). Обратная связь имеет отрицательную направленность и замыкается как на уровне гипота­ламуса (подавление секреции кортиколиберина), так и гипофиза (тормо­жение секреции кортикотропина). Продукция кортикотропина резко воз­растает при действии на организм стрессорных раздражителей, например холода, боли, физической нагрузки, повышения температуры тела, эмо­ций, а также под влиянием гипогликемии (снижение сахара в крови), при этом суточная ритмика секреции изчезает.

Физиологические эффекты кортикотропина принято делить на надпо­чечниковые и вненадпочечниковые. Надпочечниковое действие гормона яв­ляется основным и заключается в стимуляции (через системы аденилат- циклаза—цАМФ и Са²⁺ с последующей активацией протеинкиназы А) кле­ток пучковой зоны коры надпочечников, секретирующей глюкокортикои­ды (кортизол и кортикостерон). Значительно меньший эффект кортико­тропин оказывает на продукцию минералокортикоидов и половых стерои­дов клетками клубочковой и пучковой зон коры надпочечников. Под влиянием кортикотропина не только усиливается стероидогенез (синтез гормонов) за счет повышения образования и активности ферментов, но и синтез белков ткани за счет избирательной активации транскрипции ге­нов, что при избытке гормона вызывает гипертрофию и гиперплазию тка­ни коры надпочечников. При этом происходит и перестройка структуры

 

Рис. 6.6. Ги поталамо-аде ногип оф изарно-надпочечниковая ось регуляции.

Сплошные стрелки — стимуляция, пунктирные стрелки — отрицательная обратная связь. Ос­новным стимулятором секреции кортикотропина аденогипофизом является гипоталамический нейропептид — кортиколиберин, слабый стимулирующий эффект на секрецию кортикотропи­на оказывает вазопрессин. Кортикотропин стимулирует секрецию глюкортикоидов (кортизо­ла) корой надпочечников. Содержание в крови кортизола по механизму отрицательной обрат­ной связи подавляет секрецию кортикотропина аденогипофизом и кортиколиберина гипота­ламусом.

 

коры, с преимущественным увеличением массы клеток пучковой зоны, в ткани уменьшается содержание холестерина и аскорбиновой кислоты, опосредующей синтез гормонов. Таким образом, кортикотропин является основным звеном гипоталамо-аденогипофизарно-надпочечниковой регуля­торной оси (рис. 6.6).

Вненадпочечниковое действие кортикотропина заключается в прямых эф­фектах гормона: 1) липолитическом действии на жировую ткань, 2) повы­шении секреции инсулина и соматотропина, 3) гипогликемии из-за стиму­ляции секреции инсулина, 4) увеличении захвата аминокислот и глюкозы мышечной тканью, 5) повышенном отложении меланина с гиперпигмента­цией из-за родства молекулы гормона с меланотропином.

* Избыток секреции кортикотропина сопровождается развитием гипер-

кортицизма с преимущественным увеличением секреции надпочечниками кортизола и носит название болезни Иценко—Кушинга. Дефицит корти­котропина ведет к недостаточности синтеза и секреции в кровь глюкокор­тикоидов с выраженными метаболическими сдвигами и снижением устой- f чивости организма к стрессорным влияниям среды.

6.2.1.2. Регуляция секреции и физиологические эффекты гонадотропинов

Секреция гонадотропинов из специфических гранул аденогипофизарных клеток имеет четко выраженную суточную и месячную цикличность как у мужчин, так и, особенно, у женщин. Молекулы гонадотропинов секрети­руются с прикрепленными на конце углеводных цепей гликопротеида сиа­ловыми кислотами, что защищает их от разрушения в печени. Фоллитро- пин и лютропин образуются и секретируются одними и теми же клетками, и активация их секреции обеспечивается единым гонадолиберином гипота­ламуса. Эффект последнего на секрецию фоллитропина и лютропина зави­сит от циклических изменений содержания в крови половых гормонов — эстрогенов, прогестерона и тестостерона (отрицательная обратная связь). Секреция гонадолиберина стимулируется катехоламинами, а подавляется эндогенными опиоидными пептидами, гастрином, холецистокинином и соматостатином. Главный тормозной эффект на продукцию фоллитропина оказывает по механизму обратной связи гормон семенников — ингибин. Тормозят секрецию гонадотропинов гормон аденогипофиза пролактин и мелатонин эпифиза; секрецию лютропина угнетают и глюкокортикоиды.

Основное действие на половые железы гонадотропины реализуют через систему аденилатциклаза—цАМФ, причем они влияют не только на обра­зование и секрецию половых гормонов, но и на функции яичников и се­менников. Фоллитропин связывается с рецепторами клеток примордиаль­ного фолликула в яичниках и клеток Сертоли в семенниках. Следствием является рост фолликулов яичника и пролиферация клеток гранулезы у женщин, рост яичек, пролиферация клеток Сертоли и сперматогенез у мужчин. В продукции половых гормонов фоллитропин оказывает вспомо­гательный эффект, готовя секреторные структуры к действию лютропина и стимулируя ферменты биосинтеза половых стероидов. Лютропин вызывает овуляцию и рост желтого тела в яичниках, стимулирует клетки Лейдига в семенниках. Он является ключевым гормоном стимуляции образования и секреции половых гормонов: эстрогенов и прогестерона в яичниках, анд­рогенов в семенниках. Для оптимального развития гонад и секреции поло­вых гормонов необходимо синергичное действие фоллитропина и лютро­пина, поэтому их часто объединяют единым названием гонадотропины. Таким образом, гонадотропины гипофиза являются основным звеном ги- поталамо-аденогипофизарно-гонадной регуляторной оси.

6.2.1.З. Регуляция секреции и физиологические эффекты тиреотропина

Тиреотропин — гликопротеидный гормон аденогипофиза — секретируется непрерывно, с ритмичными колебаниями в течение суток, при этом мак­симум содержания в крови приходится на вечерние часы. Секреция тирео­тропина стимулируется тиреолиберином гипоталамуса, а подавляется сома­тостатином. По механизму отрицательной обратной связи повышение со­держания в крови гормонов щитовидной железы (трийодтиронина и тет- райодтиронина), секрецию которых тиреотропин усиливает, ведет к подав­лению секреции тиреотропина. Замыкание обратной связи возможно и на уровне гипоталамуса в виде подавления продукции тиреолиберина. Таким образом, тиреотропин является ведущим звеном гипоталамо-аденогипофи- зарно-тиреоидной регуляторной оси. Тормозят секрецию тиреотропина до­фамин, глюкокортикоиды и соматотропин, а стимулируют — вазопрессин и антагонисты дофаминовых рецепторов. Тиреотропин секретируется в по­вышенных количествах при действии на организм низкой температуры, другие же воздействия — травма, боль, наркоз — секрецию гормона подав­ляют.

Тиреотропин связывается со специфическим рецептором фолликуляр­ных клеток щитовидной железы и вызывает метаболические реакции с по­мощью четырех вторичных посредников: цАМФ, инозитол-3-фосфата, диацилглицерола и комплекса Са²⁺—кальмодулин. Под влиянием тирео­тропина в клетках фолликулов щитовидной железы меняются все виды об­мена веществ, ускоряется захват иода и осуществляется синтез тиреоглобу­лина и тиреоидных гормонов. Тиреотропин увеличивает секрецию гормо­нов щитовидной железы активацией гидролиза тиреоглобулина. Благодаря

увеличению синтеза пурина и пиримидина, РНК, белка и фосфолипидов тиреотропин вызывает увеличение массы щитовидной железы.

Внетиреоидное действие тиреотропина проявляется повышением обра­зования гликозаминогликанов в коже и подкожной клетчатке, что ведет к так называемому слизистому отеку, или микседеме. Это происходит, на­пример, при дефиците йода и недостаточной продукции гормонов щито­видной железы, когда по механизму обратной связи возрастает секреция тиреотропина.

Избыточная секреция тиреотропина приводит к развитию зоба, гипер­функции щитовидной железы с эффектами избытка тиреоидных гормонов (тиреотоксикоз), пучеглазию (экзофтальм), что в совокупности называют «базедова болезнь».

6.2.1.4. Регуляция секреции и физиологические эффекты соматотропина

Соматотропин секретируется аденогипофизарными клетками непрерывно и «вспышками» через 20—30 мин и 3—5 ч с отчетливой суточной ритми­кой — повышение секреции соматотропина происходит во время глубокого сна, на ранних его стадиях (народная мудрость гласит: «человек растет, ко­гда спит»). Секреция соматотропина стимулируется гипоталамическим нейропептидом соматолиберином, в механизме действия которого основ­ным вторичным посредником является Са²⁺. Подавляется секреция сома­тотропина гипоталамическим соматостатином, приводящим к снижению концентрации ионов кальция в соматотрофах аденогипофиза. Увеличива­ется секреция гормона после мышечных нагрузок, под влиянием травм, инфекций, голодания. Стимулируют продукцию соматотропина вазопрес­син, глюкагон, эстрогены (увеличивая число рецепторов соматолиберина на соматотрофах), дофамин, норадреналин, эндорфин и серотонин, при­чем последний обеспечивает рост секреции гормона в начале глубокого сна, а также изменения обмена веществ. Так, гипогликемия активирует секрецию соматолиберина и соматотропина, а гипергликемия — тормозит; избыток аминокислот и снижение свободных жирных кислот в крови ак­тивируют их секрецию. Эти влияния реализуются через специальные ре­цепторные нейроны гипоталамуса, воспринимающие сдвиги биохимиче­ского состава крови и участвующие в регуляции обмена веществ. Угнетает синтез и секрецию гормона повышение в крови содержания прогестерона и свободных жирных кислот. Механизм отрицательной обратной связи в саморегуляции уровня гормона в крови реализуется стимуляцией сомато­тропином нейросекреции соматостатина.

Механизм действия соматотропина на клетки-эффекторы заключается в его связывании с двумя молекулами мембранных рецепторов, активации тирозинкиназы — протеинкиназы С, фосфорилировании и активации ци­топлазматических белков. Гормон-рецепторный комплекс активирует и мембранную фосфолипазу С, что ведет к образованию диацилглицерола, мобилизации внутриклеточного кальция и активации протеинкиназы С. Следствием является фосфорилирование и активация цитоплазматических белков, стимулирование транскрипции генов и синтез новых белков. Спе­цифические рецепторы к гормону имеются на клетках жировой, мышеч­ной, хрящевой и лимфоидной ткани, клетках печени, поджелудочной же­лезы, кишечника, половых органов, мозга, легких, сердца и почек.

Соматотропин участвует в регуляции роста и развития организма. По­вышая синтез хрящевой ткани в эпифизарных отделах костей, гормон в детском возрасте стимулирует рост тела в длину, а активирование пери­остального роста увеличивает толщину и ширину костей. Возрастание мас­сы тканевых структур происходит в мышечной и соединительной ткани, растет масса и внутренних органов. Основные эффекты соматотропина связаны с его влияниями на обмен веществ, приводящими к: 1) усилению липолиза и уменьшению массы жировой ткани; 2) повышению усвоения аминокислот и синтеза белков, в результате чего масса тела возрастает за счет нежировой ткани; 3) увеличению глюконеогенеза и повышению уров­ня сахара в крови. Вместе с тем большинство ростовых эффектов гормона опосредуется специальными гуморальными факторами (гормонами) пече­ни, почек и костной ткани, получившими название соматомедины (рис. 6.7). Поскольку эффекты соматомединов на обмен веществ во мно­гом сходны с эффектами инсулина, а их структура имеет сходство с моле­кулой проинсулина, их еще называют инсулиноподобные факторы роста (ИФР). Химическая структура и основные эффекты установлены для двух факторов (ИФР-1 и ИФР-2). ИФР-1 обладает большим, чем ИФР-2, влия­нием на рост, а также является основным фактором, реализующим отри­цательную обратную связь в виде угнетения секреции соматолиберина и соматотропина, увеличения продукции соматостатина. Действие на хряще­вую ткань инсулиноподобных факторов проявляется в виде стимуляции включения сульфата в синтезируемые протеогликаны, стимуляции включе­ния тимидина в образуемую ДНК, активации синтеза РНК и белка. Эти эффекты выражены у ИФР-1 и ИФР-2 в 100 раз больше, чем у инсулина, а влияние на обмен глюкозы у них в 50 раз слабее, чем у инсулина. В то же время дифференцировка прехондроцитов, повышение транспорта амино­кислот через их клеточную мембрану обеспечиваются не соматомединами, а самим соматотропином. Несмотря на то что соматомедины называют ин­сулиноподобными факторами роста, рецепторы клеточной мембраны для них отличаются от рецепторов инсулина. Рецепторы инсулиноподобных факторов находятся не только в хрящевой ткани, но и в мышечной и со­единительной тканях, где эти регуляторы также стимулируют митогенез и синтез белка.

При длительной и чрезмерной секреции соматотропина хотя и сохраня­ется действие соматомединов на хрящевую ткань, но в целом эффекты со­матотропина приобретают четкие контринсулярные черты. Они проявля­ются в изменениях углеводного и жирового обмена в тканях. Так, сомато­тропин вызывает гипергликемию из-за распада гликогена в печени и мыш­цах и угнетения утилизации глюкозы в тканях, благодаря повышению сек­реции глюкагона островками Лангерганса поджелудочной железы. Сомато­тропин увеличивает и секрецию инсулина островками Лангерганса, как за счет прямого стимулирующего действия, так и благодаря гипергликемии. Но в то же время соматотропин активирует инсулиназу печени — фермент, разрушающий инсулин, и вызывает инсулинорезистентность тканей. По­добное сочетание стимуляции секреции инсулина с его разрушением и по­давлением эффекта в тканях может вести к сахарному диабету, который по происхождению называют гипофизарным. Как антагонист инсулина сома­тотропин проявляет свои эффекты и в метаболизме липидов. Гормон ока­зывает пермиссивное (облегчающее) действие по отношению к влияниям катехоламинов и глюкокортикоидов, следствием чего являются стимуля­ция липолиза жировой ткани, повышение уровня свободных жирных ки­слот в крови, избыточное образование кетоновых тел в печени (кетоген- ный эффект) и даже жировая инфильтрация печени. Инсулинорезистент­ность тканей может быть связана и с этими сдвигами жирового обмена.

Избыточная секреция соматотропина и, соответственно, возросший под

Усиление транспорта аминокислот и ускорение синтеза белка

Диацилглицерол

Протеинкиназа С

В нижнем квадрате показан клеточ­ный механизм действия гормона. Свя­зывание соматотропина с одной из двух молекул специфического мем­бранного рецептора вызывает актива­цию ассоциированной с ней тирозин- киназы, что ведет к фосфорилирова­нию и активации митогенактивируе- мой протеинкиназы (МАПК), вызы­вающей транскрипцию генов и синтез новых белков. Вторая молекула рецептора после связывания с соматотропином через G-белок активирует мембранную фосфолипазу С, ускорение метаболизма фосфоинозитидов ведет к образованию диацилглицерола, мобилизации внутриклеточного кальция, активации протеин­киназы С. Последняя вызывает фосфорилирование белков, активацию ферментов и метаболи­ческие эффекты, в том числе активирует транспорт аминокислот в клетку. Протеинкиназа С также вызывает фосфорилирование и активацию МАПК и других индукторов транскрипции генов, способствуя синтезу белка.

его влиянием уровень ИФР-1, возникающие в раннем детстве, ведут к раз­витию гигантизма с пропорциональным развитием конечностей и тулови­ща. В юношеском и зрелом возрастах избыток гормона усиливает рост эпифизарных участков костей скелета, зон с незавершенным окостенени­ем, что получило название акромегалия. Растут кисти и стопы, нос, подбо­родок и т. д. Увеличиваются в размерах и внутренние органы, что называ­ют спланхомегалия. Появляются утолщение кожи, повышенная потливость, ущемление нервов, резистентность к инсулину. При врожденном дефиците соматотропина, особенно при нечувствительности тканей к нему (при
этом в организме имеет место низкий уровень ИФР-1 при высоком уровне соматотропина), формируется карликовость, называемая «гипофизарный нанизм». После выхода в 1726 г. романа Дж. Свифта «Путешествия Гулли­вера» таких карликов стали называть лилипутами. Приобретенный дефи­цит гормона в зрелом возрасте выраженного морфогенетического эффекта не вызывает.

6.2.1.5. Регуляция секреции и физиологические эффекты пролактина

Синтез и секреция аденогипофизом пролактина в основном регулируется гипоталамическим ингибитором дофамином (пролактостатин), а также сти­муляторами пролактолиберином и тиреолиберином (рис. 6.8). Образование дофамина происходит в тубероинфундибулярных нейронах дугообразного и перивентрикулярного ядер гипоталамуса. На лактотрофах аденогипофиза выявлено 2 типа дофаминовых рецепторов: D! и D₂ Первые стимулируют аденилатциклазу, а вторые, напротив, ингибируют ее активность. Пролак - толиберин образуется в нейронах переднего гипоталамуса и срединного та­ламуса. Пролактолибериновой активностью обладают также окситоцин, серотонин и вазоинтестинальный пептид. Секреция пролактина зависит и от уровня в крови эстрогенов, глюкокортикоидов и тиреоидных гормонов, изменяющих число рецепторов пролактолиберина и тиреолиберина на

 

Водно-солевой обмен

Рис. 6.8. Регуляция секреции и основные эффекты пролактина. Раздражение рецеп­торов матки при беременности и сосков молочных желез при кормлении (обозначе­ны пунтиром) вызывает рефлекторное повышение секреции пролактина. Гипотала­мическая регуляция секреции пролактина осуществляется стимуляцией тиреолибе­рином (пролактолиберином), что обозначено знаком «+», и подавлением секреции дофамином (обозначено знаком «—»). Внизу показаны основные эффекты пролак­тина в организме.

лактотрофах. Повышается секреция пролактина при беременности, корм­лении грудью, во время сна, физической нагрузки, стресса.

Одним из органов-мишеней пролактина является молочная железа, где гормон стимулирует развитие секреторной ткани, рост желез и лактацию, оказывая свой эффект после связывания со специфическим рецептором и образования вторичного посредника цАМФ. В молочных железах пролак­тин влияет на процессы образования молока, а не на его выделение. При этом гормон стимулирует синтез белка — лактальбумина, а также жиров и углеводов молока. В регуляции роста и развития молочных желез синерги­стами пролактина являются эстрогены, но при начавшейся лактации эст­рогены выступают в роли антагонистов пролактина. Эффект пролактина на лактацию во многом опосредуется образованием в печени лактогенного фактора.

Пролактин способствует поддержанию секреторной активности желтого тела в яичниках и образованию прогестерона. Он является одним из регу­ляторов водно-солевого обмена организма, уменьшая экскрецию воды и электролитов, повышает в крови содержание альдостерона и вазопрессина, стимулирует рост внутренних органов, эритропоэз, способствует появле­нию инстинкта материнства (см. рис. 6.8). Помимо усиления синтеза бел­ка, пролактин увеличивает образование жира из углеводов, способствуя послеродовому ожирению.

6.2.2. Гормоны нейрогипофиза и их эффекты в организме

В нейрогипофизе не образуются, а лишь накапливаются и секретируются в кровь нейрогормоны супраоптического и паравентрикулярного ядер гипо­таламуса — вазопрессин и окситоцин. Оба гормона находятся в гранулах в связанном состоянии со специальными белками — нейрофизинами. В про­цессе секреции содержимое гранул путем экзоцитоза поступает в кровь.

6.2.2.1. Регуляция секреции и физиологические эффекты вазопрессина

Секреция вазопрессина зависит от его синтеза в гипоталамических нейро­нах и регулируется тремя типами стимулов: 1) сдвигами осмотического давления и содержания натрия в крови, воспринимаемыми интероцепто- рами сосудов и сердца (осмо-, натрио-, волюмо- и механорецепторы), а < также непосредственно гипоталамическими нейронами (центральные ос­морецепторы); 2) активацией гипоталамических ядер при эмоциональном и болевом стрессе, физической нагрузке, 3) гормонами плаценты и ангио- тензином-П, как содержащимся в крови, так и образуемым в мозге.

В крови вазопрессин не связывается белками плазмы, но ассоциирован * с тромбоцитами, выполняющими по отношению к гормону транспортную функцию.

Эффекты вазопрессина реализуются за счет связывания пептида в тка­нях-мишенях с двумя типами мембранных рецепторов — V! и V₂.

Стимуляция Vj-рецепторов, локализованных на мембране эндотелиаль­ных и гладкомышечных клеток стенки кровеносных сосудов, через вторич­ные посредники инозитол-3-фосфат и кальций-кальмодулин вызывает су- I жение сосудов, что соответствует названию «вазопрессин». Это влияние в физиологических условиях выражено слабо из-за низких концентраций гормона в крови, но играет существенную роль в изменениях кровообра­щения при стрессе, шоке, артериальной гипертензии. Через У^рецепторы вазопрессин повышает чувствительность механорецепторов в каротидных

 

Рис. 6.9. Механизм действия вазопрессина на клетку эпителия собирательной тру­бочки нефрона.

 

Связывание вазопрессина с У₂-рецептором на базолатеральной мембране через мембранный G-белок активирует аденилатциклазу (АЦ), что ведет к образованию вторичного посредни­ка — цАМФ. Последний через активацию прогеинкиназы А вызывает фосфорилирование мо­лекул аквапоринов в агрефорах, их взаимодействие с белками микротубул и путем экзоцитоза встраивание аквапоринов в апикальную мембрану. Протеинкиназа А путем активации генома повышает синтез агрефор с аквапоринами. Аквапорины из апикальной мембраны путем эндо- цитоза интернализуются и повергаются рециркуляции или деградации, особенно в отсутствие вазопрессина, а также экскретируются с мочой.

синусах к изменениям артериального давления и этим способствует баро­рефлекторной регуляции артериального давления.

Стимуляция У₂-рецепторов базолатеральной мембраны клеток дисталь­ных отделов почечных канальцев через вторичный посредник цАМФ вы­зывает повышение проницаемости стенки канальцев для воды, ее реаб­сорбцию и концентрирование мочи, что соответствует второму названию вазопрессина — «антидиуретический гормон». Вазопрессин является един­ственным гормоном, способным стимулировать канальцевую реабсорбцию воды без задержки натрия. Эффект вазопрессина на транспорт воды связан с особыми транспортными белками «аквапоринами». Только аквапорины 2-го типа являются вазопрессинозависимыми. При наличии в крови гор­мона вазопрессина (рис. 6.9), он связывается на базолатеральной мембране клеток эпителия почечного канальца с У₂-рецептором, следствием чего яв­ляется активация аденилатциклазы, образование цАМФ, активация проте- инкиназы А. Последняя вызывает фосфорилирование молекул аквапори- на-2 в цитоплазматических пузырьках (агрефорах), их транспорт с помо­щью микротубулярных белков динеина, динактина и миозина-1 к апикаль­ной мембране, где специальные рецепторные молекулы (синтаксин-4, ре­цепторы-мишени пузырьков и др.) обеспечивают встраивание молекул ак- вапорина-2 в мембрану и формирование водных каналов. Протеинкиназа А является также регулятором синтеза белка аквапорина 2 в ядре клеток эпителия. Поступающая в клетки через водные каналы молекул аквапори- на-2 вода по микротубулярной системе клеток перемещается к базолате­ральной мембране, где постоянно встроены вазопресин-независимые бел­ки аквапорины 3-го и 4-го типа. Через них вода выходит в интерстициаль­ную жидкость по осмотическому градиенту (рис. 6.10). В отсутствие вазо­прессина молекулы аквапорина-2 подвергаются эндоцитозу (интернализа­ция) в цитоплазму, где вновь способны к рециркуляции, т. е. новому цик-

Вазопрессин

 

Рис. 6.10. Схема механизма действия вазопрессина на транспорт воды через стенку собирательной трубочки нефрона.

 

Взаимодействуя с У₂-рецептором, вазопрессин обеспечивает как трансцеллюлярный транспорт воды (из внутриканальцевой жидкости через водные каналы аквапоринов-2 апикальной мем­браны, микротубулярную систему клеток и через аквапорины-3 и -4 базолатеральной мемеб- раны в интерстициальное перетубулярное пространство), так и парацеллюлярный транспорт воды (через межклеточные плотные соединения)

лу активации, транспорта и встраивания в мембрану, или подвергаются разрушению. Вазопрессин стимулирует всасывание воды и в железах внешней секреции, в желчном пузыре.

Нейропептид вазопрессин поступает по аксонам экстрагипоталамиче- ской системы в другие отделы мозга (лимбика, средний мозг) и участвует в формировании жажды и питьевого поведения, механизмах терморегуля­ции, в нейрохимических механизмах памяти, формировании биологиче­ских ритмов и эмоционального поведения.

Вазопрессин стимулирует секрецию кортикотропина в аденогипофизе, подавляет выделение лютропина при стрессе. Метаболические эффекты вазопрессина заключаются в стимуляции гликогенолиза в печени, стиму­ляции секреции инсулина, повышении синтеза в печени антигемофиличе- ского глобулина А, продукции фактора Виллебрандта.

Недостаток вазопрессина проявляется резко повышенным выделением мочи низкого удельного веса, что называют «несахарным диабетом», а из­быток гормона ведет к задержке воды в организме.

6.2,22 Регуляция секреции и физиологические эффекты окситоцина

Синтез окситоцина в гипоталамических нейронах и его секреция нейроги­пофизом в кровь стимулируется рефлекторным путем при раздражении ре­цепторов растяжения матки и механорецепторов сосков молочных желез. Усиливают секрецию гормона эстрогены. Болевой стресс резко повышает секрецию окситоцина, а этиловый спирт ее угнетает. Возрастает секреция окситоцина и при повышении осмотического давления внеклеточной сре­ды. Несмотря на то что мембранный рецептор окситоцина в клетках-ми­шенях относится к той же группе, что и У₂-рецептор вазопрессина, связы­вание гормона со специфическим рецептором вызывает снижение в клет­ках уровня цАМФ. Образование окситоцин-рецепторного комплекса по­вышает в клетках содержание Са²⁺ (вторичный посредник) и активирует ионные каналы мембраны, приводя к ее деполяризации.

Основные эффекты окситоцина состоят в стимуляции сокращения мат­ки при родах (чему способствуют высокие концентрации эстрогенов в кро­ви), сокращении гладких мышц протоков молочных желез, что вызывает выделение молока, а также в регуляции водно-солевого обмена и питьево­го поведения. Окситоцин является одним из дополнительных факторов ре­гуляции секреции гормонов аденогипофиза, наряду с либеринами. В структурах мозга окситоцин может выступать в роли медиатора или моду­лятора синаптических процессов, участвовать в механизмах памяти, стиму­лируя процессы забывания. Окситоцин активирует клеточный иммунитет, оказывает инсулиноподобное действие на жировую ткань. Повышенные количества окситоцина в крови могут вызывать снижение артериального давления.

6.2.5. Гормоны промежуточной доли

Меланотропин у взрослого человека, в отличие от животных с обильным волосяным покровом, практически не синтезируется. Функции этого гор­мона, заключающиеся в синтезе меланина, его дисперсии в отростках ме­ланоцитов кожи, увеличении свободного пигмента в эпидермисе и, в ко­нечном счете, повышении пигментации кожи и волос, выполняют у чело­века кортикотропин и липотропин. Эти гормоны, как и меланотропин, об­разуются из единого предшественника, в связи с чем при избыточной секреции кортикотропина усиливается пигментация кожи. Этому способ­ствуют и близкие гормону пептиды плаценты. Меланотропин тем не ме­нее играет роль как мозговой пептид в нейрохимических процессах па­мяти.

6.2.4. Эндогенные опиаты

Гипоталамо-гипофизарная система является основным местом синтеза и секреции эндогенных опиатов — полипептидов эндогенного происхожде­ния, обладающих морфиноподобным аналгезирующим действием. Выделя­ют четыре семейства эндогенных опиатов: эндорфины (а-, /3- и у-), динорфи­ны А и В, неоэндорфины а и Д метионин- и лейцин-энкефалины. В аденоги­пофизе образуются эндорфины, динорфины и неоэндорфины, тогда как энкефалины синтезируются нейронными структурами разных отделов моз­га, прежде всего таламуса и гипоталамуса, и клетками слизистой оболочки кишечника. Опиатные пептиды в центральной нервной системе выполня­ют роль медиаторов и модуляторов синаптической передачи, обеспечивают функцию противоболевой системы мозга. На мембранах клеток выявлены специфические опиатные рецепторы трех основных типов: ц, 5 и к. Мор­фин и бета-эндорфин взаимодействуют преимущественно с ц-рецептора- ми, энкефалины — с 5-рецепторами, а динорфины — с к-рецепторами, од­нако существует и перекрестное взаимодействие. Помимо подавления бо­левых ощущений эндогенные опиаты участвуют в регуляции адаптивного поведения и реакций организма на стресс, модулируют секрецию гормонов адено- и нейрогипофиза (соматотропина, пролактина, гонадотропинов, ва­зопрессина). Опиоидные пептиды регулируют процесс всасывания в желу­дочно-кишечном тракте, угнетают секрецию панкреатического сока и со­ляной кислоты в желудке. Опиоидные рецепторы выявлены на окончаниях аксонов в мозговом слое надпочечников и симпатических ганглиях, где опиоидные пептиды выполняют роль модуляторов синаптической пере­дачи.