Рве. 16.9. Схема стероидогенеза в клетках женских половых желез.

Эффективность развития фолликулов в яичниках зависит от регулирующего влияния на них гонадотропинов аденогипофиза. Рецепторы, на мембране клеток внутренней оболочки — к лютропину (РЛт) и на мембране гранулезных клеток — к фоллитропину (РФт), появляются в преантральной и ранней антральной стадиях развития фолликула. Связывание гормонов с ре­цепторами к лютропину и фоллитропину стимулирует в клетках синтез стероидных гормонов. Лютропин в текальных клетках стимулирует превращение ацетата и холестерина в андрогены (70 % от циркулирующих в плазме крови). Под влиянием лютропина текальные клетки синте­зируют небольшое количество эстрогенов. Эстрогены и андрогены в небольшом количестве диффундируют в гранулезные клетки и под влиянием фоллитропина эти гормоны ароматизи­руются в эстрогены. Основными эстрогенами являются эстрадиол-170 и эстрон.

Рис. 16.10. Динамика содержания лютропина и фоллитропина в плазме крови в те­чение менструального цикла.

Успешное развитие овуляции во время короткой овуляторной фазы зависит от резкого и бы­стро проходящего пика секреции лютропина и фоллитропина. Пик секреции гонадотропинов нарастает в течение примерно 15 ч, достигает относительно постоянного уровня (следующие 15 ч), а затем снижается до исходного уровня в течение последующих 20 ч.

ной фазы один из фолликулов, на мембране которого выше, чем у других фолликулов, плотность рецепторов к фоллитропину, достигает размеров в среднем 11 мм и становится доминантным (вторичный фолликул). Это обусловлено тем, что в нем синтезируется больше, чем в других фоллику­лах, эстрадиола-17р. При высокой плотности рецепторов к фоллитропину на мембране доминантного фолликула, в нем сохраняется способность синтезировать эстрадиол-17р во время циклического снижения секреции фоллитропина в аденогипофизе женщины. В этих условиях другие фолли­кулы, имеющие низкую плотность рецепторов к фоллитропину на своей мембране, синтезируют незначительное количество эстрадиола-17р и под­вергаются атрезии. Функция фоллитропина в развитии доминантного фол­ликула заключается в следующем. Этот гормон связывается с рецепторами мембраны гранулезных клеток и стимулирует в них синтез ароматазы, пре­вращающей тестостерон в эстрадиол^ 17р. Тестостерон синтезируется во внутренних клетках наружной оболочки фолликула (theca) и диффундиру­ет в гранулезные клетки, где гормон превращается в эстрогены (рис. 16.9). Количество андрогенов фолликулярного происхождения у женщины со­ставляет примерно 70 % от их общей концентрации в плазме крови. Гра­нулезные клетки содержат эстрогеновые рецепторы, с которыми связыва­ется образующийся в них эстрадиол и стимулирует пролиферацию этих клеток, увеличивая размер фолликула. Одновременно эстрадиол-17(3 через р-тип эстрогенных рецепторов активирует в гранулезных клетках абразова- ние новых рецепторов к фоллитропину. Поэтому чем больше образуется гранулезных клеток в фолликуле, тем больше андрогенов ароматизируется в эстрогены, которые стимулируют продукцию гранулезными клетками еще большего количества эстрадиола-17р (механизм положительной обрат­ной связи). Нарастающий синтез эстрогенов в гранулезных клетках приво­дит к повышению концентрации женских половых гормонов в плазме кро­ви. Эстрогены вместе с фоллитропицом стимулируют образование на мем­бране гранулезных клеток рецепторов к лютропину, который является ос­новным регулятором следующей стадии развития антрального фолликула (третичный фолликул). Лютропин связывается с рецепторами на мембране гранулезных клеток и клеток внутреннего слоя наружной мембраны (theca) и стимулирует накопление в них липидов, желтого пигмента, а также пре- овуляторное увеличение образования прогестерона, который инициирует овуляцию. В конце фолликулярной фазы под влиянием нарастающей сек­реции эстрогенов в фолликуле и увеличения в плазме крови концентрации яичникового цитокина ингибина, тормозится секреция фоллитропина в аденогипофизе по механизму отрицательной обратной связи. При этом высокий уровень эстрогенов в плазме крови вызывает торможение секре­ции гонадолиберина в гипоталамусе и фоллитропина в гипофизе. Напро­тив, эти же гормоны (эстрогены и ингибин) по механизму положительной обратной связи стимулируют резкое повышение концентрации лютропина в плазме крови за 24—36 ч до начала овуляции (рис. 16.10). Нормальная овуляция во время короткой овуляторной фазы зависит от выброса, в виде быстро проходящего пика концентрации в плазме крови гонадотропинов, прежде всего лютропина.

16.3.1.2.Овуляторная фаза

Овуляция происходит примерно через 15 ч после достижения концентра­цией лютропина в плазме крови максимальных значений (пик концентра­ции). Лютропин связывается с рецепторами мембраны фолликулярных клеток и активирует завершение первого мейотического деления первич­ного ооцита (см. рис. 16.1). В результате образуется вторичный ооцит, имеющий гаплоидное число хромосом, которые во время оплодотворения яйцеклетки сливаются с гаплоидным числом хромосом сперматозоида.

Кроме того, лютропин, связываясь с рецепторами системы G-белков фолликулярных клеток, увеличивает в них содержание вторичного посред­ника цАМФ. Под влиянием цАМФ в фолликулярных клетках непосредст­венно перед овуляцией прекращается фолликулогенез, связанный с обра­зованием в гранулезных клетках стероидогенных энзимов, рецепторов фоллитропина, p-эстрогеновых рецепторов и циклина D2, являющегося регулятором митоза в фолликулярных клетках.

Под влиянием высокой концентрации лютропина в плазме крови воз­растает кровоток в капиллярах ткани фолликула за счет роста продукции NO-синтазы и образования вазодилататора оксида азота в гладких мышцах сосудов, питающих фолликул. Это увеличивает размер фолликула, стиму­лируя накопление фолликулярной жидкости, которая своим гидростатиче­ским давлением истончает слой гранулезных клеток и клеток наружной оболочки (theca) настолько, что лишь эпителиальный слой, покрывающий поверхность яичника, отделяет стенку фолликула от перитонеального про­странства. В предовуляторную фазу лютропин стимулирует синтез рецеп­торов прогестерона, пептида, активирующего синтез аденилатциклазы в гипофизе, регуляторного фактора роста, которые вызывают овуляцию.

Преовуляторное увеличение концентрации прогестерона в плазме крови женщины активирует синтез в фолликуле протеолитических энзимов и простагландинов (Е и F). Под действием простагландинов, а также тром­боксанов и лейкотриенов происходит истончение, растяжение и разруше­ние стенки фолликула. В результате зрелая яйцеклетка выходит через стен­ку лопнувшего фолликула в жидкость перитонеального простраства. Дви­гательная активность цилий ампулярного расширения фаллопиевой трубы направляет движение ооцита в просвет фаллопиевой трубы.

16.3.1.3.Лютеальная фаза

После овуляции на месте лопнувшего фолликула образуется желтое тело, функцией которого является секреция эстрадиола-17(3, эстрона и прогесте­рона, регулирующих подготовку эндометрия матки к имплантации яйце­клетки. Если не происходит оплодотворения яйцеклетки, то желтое тело функционирует в лютеальную фазу овариального цикла (меструальное желтое тело). При оплодотворении яйцеклетки желтое тело функциониру­ет первую половину беременности (желтое тело беременности), а затем его функция прекращается. Преовуляторное резкое повышение концентрации лютропина в плазме крови женщины приводит к лютеинизации гранулез­ных клеток и клеток theca и изменяет в них стероидогенез таким образом, что после овуляции в плазме крови из женских половых гормонов домини­рует концентрация прогестерона. Связывание лютропина с рецепторами системы G-белков на мембране лютеальных клеток увеличивает содержа­ние в них вторичных посредников, которые стимулируют транспорт холе­стерина из плазмы крови в клетки желтого тела, где он используется для синтеза прогестерона. Концентрация этого гормона в плазме крови жен­щины в лютеальную фазу зависит от массы стероидогенной ткани в жел­том теле, интенсивности кровотока и способности стероидогенной ткани синтезировать прогестерон под влиянием лютропина. Стероидогенез в клетках желтого тела постепенно увеличивается и достигает пика пример­но на 8—9-й день после овуляции. В этот период концентрация прогесте­рона в плазме крови женщины в 5 раз выше, чем в другие фазы овариаль­ного цикла. Повышение в плазме крови эстрогенов и прогестерона в люте­альную фазу по механизму отрицательной обратной связи тормозит секре­ции гонадотропинов в аденогипофизе, увеличивая с 1 до 2—3 ч интервал времени между периодами импульсного выброса этих гормонов кровь. В результате не начинается развитие очередного фолликула в яичниках. Сек­реция прогестерона в лютеальную фазу контролирует подготовку (секре­торная фаза маточного цикла) эндометрия матки к имплантации яйцеклет­ки. В эту фазу происходит функциональное созревание клеток эндометрия, который полностью подготавливается к имплантации яйцеклетки. Если яйцеклетка не оплодотворяется, то желтое тело сохраняется около 14 дней и затем подвергается лютеолизу.

16.3.1.4.Лютеолиз желтого тела

Лизис, или структурное разрушение, желтого тела называется лютеолизом. В процессе лютеолиза утрачивается способность клеток желтого тела син­тезировать и секретировать прогестерон. Физиологическое значение пре­кращения эндокринной функции желтого тела заключается в завершении овариального цикл, а также менструального цикла, поскольку не произош­ло оплодотворения яйцеклетки.

Лютеолиз регулируется простагландином ПГР_2а, который образуется в клетках основной оболочки (theca) желтого тела. Простагландин ПГР_2а связывается со специфическими метаботропными рецепторами, располо­женными на мембране гранулезных стероидогенных клеток желтого тела. Взаимодействие простагландина ПГГ^ с рецептором мембраны стероидо­генных клеток через систему G-белков и вторичные посредники инозитол- 3-фосфат и диацилглицерол активирует фосфолипазу С, которая вызывает в позднюю фазу развития желтого тела гидролиз мембранных фосфолипи­дов с высвобождением арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота, в свою очередь, является источником для синтеза простагландина ПГР_2сх, что приводит к дополнительному росту концентрации простагландина и акти­вации лютеолиза. Последний усиливается под влиянием эндотелина-1, секретируемого эндотелиальными клетками кровеносных сосудов желтого тела. Эндотелии-1 вызывает спазм сосудов желтого тела, прекращение в лютеальной ткани кровотока и, как следствие, разрушение стероидогенных клеток из-за недостатка в них кислорода и питательных веществ.

Удаление разрушенных клеток желтого тела осуществляется клетками крови (лейкоцитами, эозинофилами и макрофагами). Т-лимфоциты в жел­том теле секретируют у-интерферон, с помощью которого иммунокомпе­тентные клетки распознают поврежденные клетки желтого тела и удаляют их из ткани яичника. Макрофаги фагоцитируют дегенеративные лютеаль­ные клетки, тормозят с помощью цитокинов секрецию прогестерона в клетках желтого тела и активируют секрецию основного активатора лютео­лиза простагландина ПГР_2а. Макрофаги продуцируют a-фактор некроза опухоли, который тормозит секрецию прогестерона клетками желтого тела. Продукцию прогестерона ПГР_2а активирует интерлейкин-I, который вы­свобождается макрофагами, фибробластами и эндотелиальными клетками капилляров желтого тела, что также усиливает лютеолиз. При участии им­мунных клеток крови и цитокинов во время лютеолиза регулируется син­тез простагландина ПГР_2а в клетках желтого тела, в них тормозится сте­роидогенез и активируется фагоцитоз клеток в период его структурной ин­волюции.

16.3.2. Менструальный цикл (маточный цикл)

Подготовка женского организма к гестации характеризуется циклическими изменениями эндометрия матки, которые состоят из трех последователь­ных фаз: менструальной, пролиферативной и секреторной — и называются маточным, или менструальным, циклом.

16.3.2.1. Менструальная фаза

Менструальная фаза при длительности маточного цикла 28 дней продол­жается в среднем 5 дней. Эта фаза представляет собой кровотечение из по­лости матки, которое возникает в конце овариального цикла, если не про­исходит фертилизации и имплантации яйцеклетки. Менструация — это процесс отторжения слоя эндометрия. Пролиферативная и секреторная фазы менструального цикла включают процессы восстановления эндомет­рия для возможной имплантации яйцеклетки в течение следующего овари­ального цикла.

16.3.2.2. Пролиферативная фаза

Пролиферативная фаза варьирует по продолжительности от 7 до 11 дней. Эта фаза совпадает с фолликулярной и овуляторной фазами яичникового цикла, в течение которого возрастает уровень эстрогенов, в основном эст­радиола- 170, в плазме крови. Основная функция эстрогенов в пролифера­тивную фазу менструального цикла — стимуляция клеточной пролифера­ции тканей органов репродуктивной системы с восстановлением функцио­нального слоя эндометрия и развитием эпителиальной выстилки слизи­стой оболочки матки. В эту фазу под влиянием эстрогенов происходит утолщение эндометрия матки, увеличение в размере его желез, секрети­рующих слизь, растет длина спиральных артерий. Эстрогены вызывают пролиферацию эпителия влагалища, усиливают секрецию слизи в шейке матки. Секреция становится обильной, в ее составе увеличивается количе­ство воды, что облегчает движение в ней сперматозоидов. Стимуляция пролиферативных процессов в эндометрии связана с увеличением количе­ства рецепторов прогестерона на мембране клеток эндометрия, что усили­вает в нем пролиферативные процессы под влиянием этого гормона. На­конец, увеличение концентрации эстрогенов в плазме крови стимулирует сокращение гладких мышц и микроворсин фаллопиевых труб, что способ­ствует продвижению сперматозоидов в направлении ампулярного отдела фаллопиевых труб, где должно произойти оплодотворение яйцеклетки.

16.3.2.3.Секреторная фаза

Секреторная фаза менструального цикла начинается непосредственно после овуляции и продолжается до начала менструации (в среднем 12—16 дней). Основная роль секреторной фазы состоит в подготовке слизистой оболочки матки к имплантации яйцеклетки. В эту фазу активно функционирует жел­тое тело, стероидогенные клетки которого секретируют этсрадиол-17р, эс­трон и прогестерон. Основным условием нормального течения секреторной фазы является высокая концентрация прогестерона в плазме крови. Прогес­терон совместно с эстрогенами действует на клетки желез слизистой обо­лочки матки, вызывая в них секрецию. В секрете желез повышается уровень гликогена, гликопротеинов, гликолипидов, которые необходимы для под­держания метаболизма оплодотворенной яйцеклетки и способствуют ее внедрению в слизистую оболочку стенки матки. Если не происходит опло­дотворения яйцеклетки и маточный цикл не завершается беременностью, менструальное желтое тело подвергается лютеолизу. Это вызывает сниже­ние секреции клетками желтого тела эстрогенов и прогестерона и, как след­ствие, уменьшение концентрации в плазме крови женщины содержания этих гормонов. Понижение концентрации эстрогенов и прогестерона в плазме крови вызывает в слизистой оболочке функционального слоя мио­метрия повышение тонуса гладкомышечных клеток спиральных артерий, их скручивание и уменьшение просвета. 0 результате ишемии эндометрия воз­никает его некроз с последующим менструальным кровотечением.

16.3.3. Женский половой акт

Женский половой акт, как и мужской, состоит из стадии возбуждения, эрекции и разрешения. По аналогии с мужчиной, у женщины способность к осуществлению полового акта зависит от психической сексуальной сти­муляции и от стимуляции эрогенных зон.

Половое возбуждение у женщины возникает при эротических пережи­ваниях, вызванных ментальными процессами или просматриванием эроти­ческих картин или фильмов. Степень сексуального возбуждения варьирует на протяжении овариального цикла; половое влечение выше накануне ову­ляции, когда в крови увеличивается концентрация эстрогенов. Половое возбуждение у женщины тесно связано с рецептивной направленностью женской сексуальности, зависящей, от ситуации общения и эротической стимуляции со стороны мужчины (словесные, а также тактильные ласки, особенно эрогенных зон). Стимуляция эрогенных зон у женщин, связан­ная с раздражением рецепторов наружных половых органов (половых губ, преддверия влагалища и, особенно, клитора), в том числе во время поло­вого акта, активирует многочисленные механорецепторы, сигналы от кото­рых по срамным нервам поступают в парасимпатические центры крестцо­вых сегментов спинного мозга. Возбуждение парасимпатических эффе­рентных сосудорасширяющих нервов, а также симпатических вазоактив­ных волокон, идущих от нейронов грудных и поясничных сегментов к со­судам наружных и внутренних половых органов женщины, вызывает их кровенаполнение.

Основными проявлениями стадии возбуждения являются эрекция кли­тора и секреция слизи. Строение клитора идентично строению ткани муж­ского полового члена. Поэтому активация иннервирующих клитор параси­мпатических волокон вызывает расслабление гладких мышц артерий при участии оксида азота, расширение просвета артерий и увеличение кровена­полнения ткани клитора. Импульсы по парасимпатическим нервам дости­гают также бартолиниевых желез, локализованных в глубине малых поло­вых губ, и вызывает секрецию слизи. Слизь, секретируемая бартолиниевы- ми железами и слизистой оболочкой влагалища, а также слизь, выделяю­щаяся из желез мужской уретры во влагалище во время полового акта, способствует увлажнению влагалища и формированию оптимального сек­суального чувства во время движений пениса во влагалище. Во время по­лового акта усиление кровенаполнения органов малого таза по мере нарас­тания нервного возбуждения изменяет размеры и положение матки, кото­рая отклоняется к задней стенке влагалища, образуя в области шейки мат­ки так называемую семяпринимающую полость. Одновременно в нижней части влагалища в результате застоя крови может формироваться оргасти­ческая манжетка.

Оргазм. У женщин ощущение оргазма формируется в результате рефлек­торных сокращений внутренних (например, ритмические сокращения ор­гастической манжетки влагалища под влиянием симпатических рефлектор­ных механизмов) либо наружных половых органов (клитор). При этом ин­тенсивность мышечных сокращений во время оргазма прямо взаимосвяза­на с увеличением концентрации в плазме крови окситоцина. Секреция ок­ситоцина из клеток нейрогипофиза во время оргазма регулируется минда­левидным комплексом и гипоталамусом. Ритмические сокращения мышц промежности у женщины во время оргазма регулируются также рефлек­торно центрами спинного мозга крестцовых сегментов. У мужчин нейроны этих же крестцовых сегментов рефлекторно регулируют эякуляцию. Во время оргазма у женщины рефлекторные сокращения гладких мышц внут­ренних половых органов, а также расслабление шейки матки способствуют продвижению спермы через матку и фаллопиевы трубы.

Интенсивное сексуальное чувство, которое возникает у женщины во время оргазма, сопряжено с активацией двигательных систем головного мозга, что сопровождается повышением тонуса скелетных мышц. Во время оргазма увеличиваются частота дыхания, системное артериальное давление и частота сердцебиений. Стадия оргазма у женщины, так же как и у муж­чин, сменяется стадией разрешения, во время которой нормализуются па­раметры систем кровообращения и дыхания. Однако у женщин отсутствует период рефрактерности после оргазма.