Диапазон выявления метастатического поражения при феохромоцитоме (в зависимости от генетического фона и локализация опухоли) колеблется 3 % до 36 % (15,68-71). Длительность жизни зависит от локализации метастатического процесса. Тенденция к краткосрочной выживаемости (<5 лет) у пациентов с метастазами в печени и легких, долгосрочная выживаемость чаще отмечается при метастатическом поражении костей. 5-летняя выживаемость составляет 34-60 % (69,72). Плохой прогноз актуализирует необходимость выделения группы больных с уже существующими или вероятными метастазами. Прогнозирование метастатической болезни во многом зависит от развития генетики и открытий, связанных со спецификой опухоли. В настоящее время при выявленной первичной опухоли, нет ни одного надежного маркера злокачественности, кроме мутации SDHB. Определенные надежды в выявлении биомаркеров злокачественности внушает современное развитие протеомики и генетики (66,73).
Существуют несколько вариантов ведения пациентов с метастазами феохромоцитомы, однако ни один из методов не приводит к полному излечению. Уменьшение размера опухоли смягчает клинические проявления, однако влияние на выживаемость не доказано. Хирургическое уменьшение объема опухолевого поражения может облегчить последующую радиотерапию и/или химиотерапию. Дистанционная лучевая терапия и радиочастотная аблация - альтернативный метод в лечении костных метастазов. Химиотерапия с комбинацией циклофосфамид-инкристин-дакарбазин может дать регресс опухоли и клиническое улучшение у 50 % пациентов, но результат лечения, к сожалению, краткосрочный (74-77). Единственным методом, являющимся действенным дополнением к хирургическому лечению злокачественных феохромоцитом, является терапия МИБГ-I131 (78). МИБГ-I131 имеет ограниченную эффективность, отсутствует единое мнение о целевом использовании РФП – для костных или органных метастазов. Мультицентрические исследования должны выработать консенсус по следующим вопросам: что эффективнее – высокая доза МИБГ-I131 или фракционированные средние дозы; монотерапия или комбинированное лечение с другими радионуклидами и химиотерапией (МИБГ-I131 79).
|
|
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Развитие технологий радикально меняет ведение пациентов с феохромоцитомой и параганглиомой. Будучи полезными и рентабельными, новые технологии должны быть разумно объединены в лечебном и диагностическом алгоритме с ранее применявшимися методами. Новые биохимические методы, использование масс-спектрометри становятся доступными во многих лечебных центрах (80-83). Улучшение топической диагностики в будущем вероятнее всего будет связано с комбинированием ПЭТ и КТ. Новый синтетический метод увеличит точность в выявлении локализации, позволит получить доказательство того, что опухоль является феохромоцитомой или параганглиомой и будет использоваться для выявления рецидива.
В настоящее время полное излечение метастатической феохромоцитомы невозможно, отсутствуют надежные патоморфологические маркеры злокачественности и прогноза. Важной целью является исследование туморогенеза на уровне хромаффинной цитобиологии; тем не менее патоморфологическое исследование является проверенным временем и недорогим диагностическим средством. Комплексная оценка патоморфологического исследования с клиническим течением заболевания у конкретного пациента может помочь определить метастатический потенциал опухолей; возможно подключение к такому анализу результатов иммуногистохимии и уровня молекулярных маркеров. Будущая роль патоморфологии - в комбинации с генетическим исследованием (66,67). Это позволит оценить метастатический потенциал опухолей и определить лечебные задачи.
|
|
Изучение генной экспрессии и белкового профиля сможет облегчить поиск новых диагностических маркеров злокачественности. Использование определения ограниченного числа ассоциированных с болезнью генов быстро и точно диагностировать опухоль и оценить ее течение и прогноз. Невыявленные до настоящего времени морбидные гены, ответственные за образование феохромоцитомы и параганглиомы будут выявлены, таким образом вновь измениться пропорция между наследственными и спорадическими опухолями. Наконец, моделирование семейных и метастатических феохромоцитом и параганглиом на животных поможет найти важные инструментыдля проверки новых подходов к диагностике и лечению и уничтожению опухолевых предшественников.
КЛЮЧЕВЫЕ ПУНКТЫ
■ Феохромоцитома – внутринадпочечниковая параганглиома; номенклатура WHO резервирует термин феохромоцитома для параганглиом надпочечного происхождения
■ Определение плазменных или мочевых фракционированных является самой точной процедурой выявления феохромоцитомы. Топическое исследование проводится на разумных клинических и/или биохимических основаниях
|
|
■ Несмотря на высокую чувствительность МРТ и КТ при выявлении опухолей, анатомический подход отличается неспецифичностью
■ Функциональная топическая диагностика позволяет избежать недостатков анатомического подхода – методом выбора в настоящее время является сцинтиграфия с МИБГ-I123
■ Лапароскопическая адреналэктомия является методом выбора. Дооперационная фармакологическая блокада адренергических рецепторов обязательна
■ Генетическое исследование в настоящее время рентабельно для каждого гена у каждого пациента; среди факторов, влияющих на принятие решения о спектре генетического исследования - локализация опухоли, множественные опухоли или метастазы, преимущественный тип секреции
■ В настоящее время патоморфологическое исследование первичной опухоли не может определить ее злокачественность и метастатический потенциал
ЛИТЕРАТУРА
1 Bravo EL et al. (1979) Circulating and urinarycatecholamines in pheochromocytoma. Diagnostic and pathophysiologic implications. N Engl J Med 301: 682–686
2 Rosano TG et al. (1991) Advances in catecholamine and metabolite measurements for diagnosis of pheochromocytoma. Clin Chem 37: 1854–1867
3 Young WF Jr (1997) Pheochromocytoma: issues in diagnosis & treatment. Compr Ther 23: 319–326
4 Eisenhofer G et al. (2003) Pheochromocytoma: rediscovery as a catecholamine-metabolizing tumor. Endocr Pathol 14: 193–212
5 Gardet V et al. (2001) Lessons from an unpleasant surprise: a biochemical strategy for the diagnosis of pheochromocytoma. J Hypertens 19: 1029–1035
6 Gerlo E and Sevens C (1994) Urinary and plasma catecholamines and urinary catecholamine metabolites in pheochromocytoma: diagnostic value in 19 cases. Clin Chem 40: 250–256
7 Guller U et al. (2006) Detecting pheochromocytoma: defining the most sensitive test. Ann Surg 243: 102–107
8 Lenders JW et al. (2002) Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA 287: 1427–1434
9 Raber W et al. (2000) Diagnostic efficacy of unconjugated plasma metanephrines for the detection of pheochromocytoma. Arch Intern Med 160: 2957–2963
10 Sawka AM et al. (2003) A comparison of biochemical tests for pheochromocytoma: measurement of fractionated plasma metanephrines compared with the combination of 24-hour urinary metanephrines and catecholamines. J Clin Endocrinol Metab 88: 553–558
11 Unger N et al. (2006) Diagnostic value of various biochemical parameters for the diagnosis of pheochromocytoma in patients with adrenal mass. Eur J Endocrinol 154: 409–417
12 Eisenhofer G et al. (2003) Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true- from false-positive test results. J Clin Endocrinol Metab 88: 2656–2666
13 Furuta N et al. (1999) Diagnosis of pheochromocytoma using [123I]- compared with [131I]-metaiodobenzylguanidine scintigraphy. Int J Urol 6: 119–124
14 van der Harst E et al. (2001) [(123)I]metaiodobenzylguanidine and [(111)In]octreotide uptake in benign and malignant pheochromocytomas. J Clin Endocrinol Metab 86: 685–693
15 O’Riordain DS et al. (1996) Clinical spectrum and outcome of functional extraadrenal paraganglioma. World J Surg 20: 916–921
16 Hoegerle S et al. (2002) Pheochromocytomas: detection with 18F DOPA whole body PET—initial results. Radiology 222: 507–512
17 Ilias I et al. (2002) 6-[18F]-fluorodopamine positron emission tomography versus [131I]-
metaiodobenzylguanidine scintigraphy in the evaluation of patients with pheochromocytoma. Abstract P3-511. Presented at the 84th Annual Meeting of the Endocrine Society: 2002 June 19–22; San Fransisco, CA
18 Mann GN et al. (2006) [(11)C]metahydroxyephedrine and [(18)f]fluorodeoxyglucose positron emission tomography improve clinical decision making in suspected pheochromocytoma. Ann Surg Oncol 13: 187–197
19 Pacak K et al. (2001) 6-[18F]fluorodopamine positron emission tomographic (PET) scanning for diagnostic localization of pheochromocytoma. Hypertension 38: 6–8
20 Shulkin B et al. (1992) PET scanning with hydroxyephedrine: A new approach to the localization of pheochromocytoma. J Nucl Med 33: 1125–1131
21 Trampal C et al. (2004) Pheochromocytomas: detection with 11C hydroxyephedrine PET. Radiology 230: 423–428
22 Shulkin BL et al. (1999) Pheochromocytomas: Imaging with 2-[Fluorine-18]fluoro-2-deoxy-D-glucose PET. Nucl Med 212: 35–41
23 Ilias I and Pacak K (2004) Current approaches and recommended algorithm for the diagnostic localization of pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 89: 479–491
24 Mamede M et al. (2006) Discordant localization of 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose in 6-[18F]- fluorodopamine- and [123I]-metaiodobenzylguanidinenegative metastatic pheochromocytoma sites. Nucl Med Commun 27: 31–36
25 Astuti D et al. (2001) Germline SDHD mutation in familial phaeochromocytoma. Lancet 357: 1181–1182
26 Astuti D et al. (2001) Gene mutations in the succinate dehydrogenase subunit SDHB cause susceptibility to familial pheochromocytoma and to familial paraganglioma. Am J Hum Genet 69: 49–54
27 Baysal BE et al. (2000) Mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene, in hereditary
paraganglioma. Science 287: 848–851
28 Baysal BE et al. (2002) Prevalence of SDHB, SDHC, and SDHD germline mutations in clinic patients with head and neck paragangliomas. J Med Genet 39: 178–183
29 Gimenez-Roqueplo AP et al. (2003) Mutations in the SDHB gene are associated with extra-adrenal and/or malignant phaeochromocytomas. Cancer Res 63: 5615–5621
30 Maher ER et al. (1991) Von Hippel-Lindau disease: a genetic study. J Med Genet 28: 443–447
31 Neumann HPH et al. (2002) Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. New Engl J Med 346: 1459–1466
32 Bryant J et al. (2003) Pheochromocytoma: the expanding genetic differential diagnosis. J Natl Cancer Inst 95: 1196–1204
33 Gagel RF et al. (1988) The clinical outcome of prospective screening for multiple endocrine neoplasia type 2a. An 18-year experience. N Engl J Med 318: 478–484
34 Mulligan LM et al. (1993) Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature 363: 458–460
35 Zeiger MA et al. (1995) Loss of heterozygosity on the short arm of chromosome 3 in sporadic, von Hippel-Lindau disease-associated, and familial pheochromocytoma. Genes Chromosomes Cancer 13: 151–156
36 Jimenez C et al. (2006) Should patients with apparently sporadic pheochromocytomas or paragangliomas be screened for hereditary syndromes? J Clin Endocrinol Metab 91: 2851–2858
37 Elder EE et al. (2005) Pheochromocytoma and functional paraganglioma syndrome: no longer the 10% tumor. J Surg Oncol 89: 193–201
38 Lenders JW et al. (2005) Phaeochromocytoma. Lancet 366: 665–675
39 Neumann HP et al. (2002) Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med 346: 1459–1466
40 Amar L et al. (2005) Genetic testing in pheochromocytoma or functional paraganglioma. J Clin Oncol 23: 8812–8818
41 Benn DE et al. (2005) Clinical presentation and penetrance of pheochromocytoma/paraganglioma syndromes. J Clin Endocrinol Metab 91: 790–792
42 Barontini M et al. (2006) Characteristics of pheochromocytoma in a 4- to 20-year-old population. Ann NY Acad Sci 1073: 30–37
43 Weinhausel A et al. (2003) Long-term follow up of a “sporadic” unilateral pheochromocytoma revealing multiple endocrine neoplasia MEN2A-2 in an elderly woman. Endocr Pathol 14: 375–382
44 Astuti D et al. (2003) Genetic analysis of mitochondrial complex II subunits SDHD, SDHB and SDHC in paraganglioma and phaeochromocytoma susceptibility. Clin Endocrinol (Oxf) 59: 728–733
45 Eisenhofer G et al. (1999) Plasma normetanephrine and metanephrine for detecting pheochromocytoma in von Hippel-Lindau disease and multiple endocrine neoplasia type 2. N Engl J Med 340: 1872–1879
46 Bravo EL and Tagle R (2003) Pheochromocytoma: stateof-the-art and future prospects. Endocr Rev 24: 539–553
47 Kinney MA et al. (2002) Perioperative management of pheochromocytoma. J Cardiothorac Vasc Anesth 16: 359–369
48 Pacak K et al. (2001) Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma. Ann Intern Med 134: 315–329
49 Prys-Roberts C (2000) Phaeochromocytoma—recent progress in its management. Br J Anaesth 85: 44–57
50 Proye C et al. (1989) Exclusive use of calcium channel blockers in preoperative and intraoperative control of pheochromocytomas: hemodynamics and free catecholamine assays in ten consecutive patients. Surgery 106: 1149–1154
51 Plouin PF et al. (1997) Tumor recurrence and hypertension persistence after successful pheochromocytoma operation. Hypertension 29: 1133–1139
52 Janetschek G et al. (1998) Laparoscopic surgery for pheochromocytoma: adrenalectomy, partial resection, excision of paragangliomas. J Urol 160: 330–334
53 Brunt LM et al. (2002) Adrenalectomy for familial pheochromocytoma in the laparoscopic era. Ann Surg 235: 713–720
54 Lee J et al. (1996) Cortical-sparing adrenalectomy for patients with bilateral pheochromocytoma. Surgery 120: 1064–1070
55 Nambirajan T et al. (2005) Laparoscopic adrenal surgery for recurrent tumours in patients with hereditary phaeochromocytoma. Eur Urol 47: 622–626
56 Yip L et al. (2004) Surgical management of hereditary pheochromocytoma. J Am Coll Surg 198: 525–534
57 Koch CA et al. (2002) Pheochromocytoma in von Hippel- Lindau disease: Distinct histopathologic phenotype compared to pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2. Endocr Pathol 13: 17–27
58 DeLellis RA et al. (Eds; 2004) Tumours of Endocrine Organs. Lyon: IARC Press 59 Kimura N et al. (2005) Histological grading of adrenal and extra-adrenal pheochromocytomas and relationship to prognosis: a clinicopathological analysis of 116 adrenal pheochromocytomas and 30 extra-adrenal sympathetic paragangliomas including 38 malignant tumors. Endocr Pathol 16: 23–32
60 Linnoila RI et al. (1990) Histopathology of benign versus malignant sympathoadrenal paragangliomas: clinicopathologic study of 120 cases including unusual histologic features. Hum Pathol 21: 1168–1180
61 Thompson LD (2002) Pheochromocytoma of the Adrenal gland Scaled Score (PASS) to separate benign from malignant neoplasms: a clinicopathologic and immunophenotypic study of 100 cases. Am J Surg Pathol 26: 551–566
62 Lack EE et al. (2003) Recommendations for the reporting of extra-adrenal paragangliomas. The Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology. Hum Pathol 34: 112–113
63 Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology [https://www.adasp.org] (accessed 15 September 2006)
64 Lack EE (1999) Recommendations for the reporting of tumors of the adrenal cortex and medulla. Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology. Virchows Arch 435: 87–91
65 The Royal College of Pathologists [https://www.rcpath.org] (accessed 15 September 2006)
66 Eisenhofer G et al. (2004) Malignant pheochromocytoma: current status and initiatives for
future progress. Endocr Relat Cancer 11: 423–436
67 August C et al. (2004) CGH and CD 44/MIB-1 immunohistochemistry are helpful to distinguish metastasized from nonmetastasized sporadic pheochromocytomas. Mod Pathol 17: 1119–1128
68 Goldstein RE et al. (1999) Clinical experience over 48 years with pheochromocytoma. Ann Surg 229: 755–764
69 John H et al. (1999) Pheochromocytomas: can malignant potential be predicted? Urology 53: 679–683
70 Proye CA et al. (1994) “The” pheochromocytoma: a benign, intra-adrenal, hypertensive, sporadic unilateral tumor. Does it exist? World J Surg 18: 467–472
71 Whalen RK et al. (1992) Extra-adrenal pheochromocytoma. J Urol 147: 1–10
72 Mundschenk J and Lehnert H (1998) Malignant pheochromocytoma. Exp Clin Endocrinol Diabetes 106: 373–376
73 Brouwers FM et al. (2005) Low molecular weight proteomic information distinguishes metastatic from benign pheochromocytoma. Endocr Relat Cancer 12: 263–272
74 Averbuch SD et al. (1988) Malignant pheochromocytoma: effective treatment with a combination of cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine. Ann Intern Med 109: 267–273
75 Rose B et al. (2003) High-dose 131I-metaiodobenzylguanidine therapy for 12 patients with malignant pheochromocytoma. Cancer 98: 239–248
76 Safford SD et al. (2003) Iodine-131 metaiodobenzylguanidine is an effective treatment for
malignant pheochromocytoma and paraganglioma. Surgery 134: 956–962
77 Takahashi K et al. (1999) Malignant pheochromocytoma with multiple hepatic metastases
treated by chemotherapy and transcatheter arterial embolization. Intern Med 38: 349–354
78 Loh KC et al. (1997) The treatment of malignant pheochromocytoma with iodine-131 metaiodobenzylguanidine (131I-MIBG): a comprehensive review of 116 reported patients. J Endocrinol Invest 20: 648–658
79 Mukherjee JJ et al. (2001) Treatment of metastatic carcinoid tumours, phaeochromocytoma, paraganglioma and medullary carcinoma of the thyroid with (131)I-meta-iodobenzylguanidine [(131)I-mIBG]. Clin Endocrinol (Oxf) 55: 47–60
80 Chan EC and Ho PC (2000) High-performance liquid chromatography/atmospheric pressure chemical ionization mass spectrometric method for the analysis of catecholamines and metanephrines in human urine. Rapid Commun Mass Spectrom 14: 1959–1964
81 Crockett DK et al. (2002) Rapid analysis of metanephrine and normetanephrine in urine by gas chromatography-mass spectrometry. Clin Chem 48: 332–337
82 Lagerstedt SA et al. (2004) Measurement of plasma free metanephrine and normetanephrine by liquid chromatography-tandem mass spectrometry for diagnosis of pheochromocytoma. Clin Chem 50: 603–611
83 Taylor RL and Singh RJ (2002) Validation of liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for analysis of urinary conjugated metanephrine and normetanephrine for screening of pheochromocytoma. Clin Chem 48: 533–539