Мы уже говорили, что существует поразительное несоответствие между относительно небольшим количеством генов в клеточном ядре и колоссальным разнообразием клеточных элементов в нервной системе. В гистологических исследованиях мозга человека, наряду со сходством основных принципов клеточного строения (видоспецифических особенностей), наблюдается значительная межиндивидуальная вариабельность.
Можем ли мы сравнить морфологическое строение нервных клеток у близнецов? Чтобы сделать это, необходимо в коре мозга каждого из них отыскать идентичные по своему происхождению клетки и сравнить их фенотипы, то есть детали строения - форму тела, характер отростков, количество синапсов и т.д. Понятно, что такая процедура практически неосуществима для человека, но можно попытаться проделать это для клонов других живых организмов. Ж.-П. Шанже в своей книге (Changeux J.-P., 1997) приводит несколько примеров, в которых сопоставляются особенности строения нейронов-близнецов. Например, удобно проделать это для водяной блохи дафнии (Daphnia magna), которая может размножаться партеногенетически (без участия самца) и дает клоны организмов, генетически идентичных материнскому. Нервная система дафний примитивна, каждый нейрон может быть идентифицирован.
Оказалось, что у клонов этих животных не наблюдается вариабельности в количестве нервных клеток. Например, глаз составлен ровно из 176 сенсорных нейронов. Эти 176 нейронов образуют контакты со 110 клетками оптического ганглия. Здесь также нет никаких вариаций. Каждый сенсорный нейрон, взятый в отдельности, контактирует с одними и теми же нейронами оптического ганглия. Эта инвариантность, очевидно, обеспечивается генетически. Однако наряду с инвариантностью имеется и определенная вариабельность: она касается количества синапсов и формы ветвления аксонов. Например, число синапсов одних и тех же нейронов у отдельных особей может варьировать от 24 до 65. Определенная вариабельность характерна также для симметричных нейронов правой и левой стороны тела, но она значительно меньше вариабельности между особями (рис. 9.11).
Подобные наблюдения, сделанные для гигантских нейронов рыб, также способных давать изогенетические клоны, дают сходные результаты: межиндивидуальная вариабельность у генетически идентичных особей наблюдается лишь в мелких деталях строения нейронов.
Можно ли проделать подобные процедуры у млекопитающих? К сожалению, на этот вопрос придется пока дать отрицательный ответ. Во-первых, возникают затруднения с получением клонов животных в строгом смысле этого слова. Можно, конечно, воспользоваться инбредными линиями и сопоставлять животных с почти идентичными генотипами. Однако возникает второе затруднение - это идентификация одних и тех же нейронов внутри определенных категорий. Число нейронов здесь во много раз больше, чем у простых организмов, и оно не является строго фиксированным. Кроме того, нейроны в процессе развития не занимают столь регулярного и воспроизводимого в ряду поколений положения, как у примитивных дафний. Опыты с химерными мышами показывают, что деление и миграция нервных клеток у млекопитающих не являются столь жестко детерминированными, как у низших организмов, поэтому точное расположение нервной клетки не является строго фиксированным, и отыскать "идентичные" нейроны в мозге млекопитающих практически невозможно. Отсюда понятно, что вариабельность строения нервной системы млекопитающих значительно возрастает и проявляется не только в ветвлении отростков и количестве синапсов, но и в числе и местоположении нейронов. Поэтому тем более не следует ожидать жесткой воспроизводимости структуры у генетически идентичных организмов. Вероятно, возможности для фенотипической вариабельности мозга у млекопитающих, даже имеющих идентичные генотипы, чрезвычайно велики.
Каким же образом сложнейшая живая структура - мозг человека - развивается из всего одной клетки, имеющей весьма ограниченный набор детерминант? Ответить на этот вопрос невозможно, не привлекая теории эпигенеза.
Эпигенез
Развитие не является прямым следствием развертывания генетической программы. В предыдущих разделах этой главы мы пытались показать, насколько сложны и неоднозначны процессы взаимодействия различных субстанций внутри и вне клетки, насколько тесно они связаны со всеми событиями, которые происходят внутри и вне организма, - настолько, что трудно было бы представить, что в последовательности нуклеотидов могла бы быть записана вся программа развития. Эпигенез представляет развитие как системный динамический процесс, в котором гены могут играть роль своеобразных триггеров в процессах дифференцировки клеток, направляющих развитие клеток по тому или иному пути, но при этом существует множество негенетических факторов (клеточное окружение, поступление различных сигналов от других клеточных систем и из внешней среды, различные случайности развития и т.д.), которые модифицируют развитие.
Жан-Пьер Шанже (Changeux J.-P., 1997) приводит пример с известной мутацией альбинизма, генетика которой хорошо изучена. Частота встречаемости этой мутации составляет один на 17 000 человек (рис. 9.12 а, б). Болезнь передается как рецессивный признак по простым менделевским законам. Мутация приводит к потере кожного пигмента меланина и, казалось бы, не должна затрагивать нервную систему. Однако тщательные анатомические исследования показывают, что у альбиносов имеются значительные изменения в строении латерального коленчатого тела и зрительного нерва. Здесь мы имеем дело с типичным плейотропным эффектом действия гена. Мутации, затрагивающие центральную нервную систему, чаще всего плейотропны. Альбинизм - одна из них. Как же возникает этот плейотропный эффект в случае альбинизма? Мы знаем, что альбиносы имеют красные глаза. Объясняется это тем, что сетчатка не содержит пигмента меланина, так же как и прочие клетки. Слой пигментных клеток в сетчатке появляется на ранних стадиях развития эмбриона, когда нейроны сетчатки еще продолжают делиться, а зрительный нерв еще не начал формироваться. В этот период эмбриональные нейроны сетчатки и пигментные клетки тесно соприкасаются. Вполне вероятно, что между этими слоями клеток происходит обмен сигналами. При этом, если пигмент присутствует, нейроны посылают свои аксоны в правильном направлении, и происходит нормальное формирование всего зрительного пути. Если пигмента нет, нервные волокна в зрительном нерве теряют упорядоченную организацию, беспорядочно перемешиваются и не дают того характерного перекреста, который существует в зрительном пути. В результате происходит реорганизация латерального коленчатого ядра и всего зрительного пути вплоть до коры мозга. Таким образом, в данной эмбриональной системе нарушение взаимодействия между двумя элементами в сети клеточных взаимодействий вызывает целый каскад изменений, затрагивающих другие элементы системы. В этом проявляется плейотропный эффект мутаций и вообще эффект единичного гена в развивающейся системе.
Одним из важнейших этапов морфогенеза нервной системы является установление функциональных связей между клетками (как между самими нейронами, так и между нейронами и клетками тех органов и тканей, которые они иннервируют). Не нужно доказывать, что от характера нейронных сетей во многом будет зависеть и поведение индивида. Что же представляет собой эпигенез нервных связей? Какая роль здесь может быть отведена генам и какая - среде?